MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 250 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 250 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate­mofétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........250 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Le corps est caramel et opaque avec « 250 » imprimé en noir.

La coiffe est bleue ciel et opaque avec « M » imprimé en noir.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est indiqué en association à la ciclosporineet aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez lespatients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ouhépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETILBIOGARAN doivent être effectués par des médecins spécialistes destransplantations ayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit êtreinitié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez lestransplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2admi­nistrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g parjour). MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 250 mg, gélule doit être prescrituniquement aux patients dont la surface corporelle est d'au moins 1,25 m2.Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m2, la posologiede MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 250 mg, gélule est de 750 mg deux fois parjour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieureà 1,5 m2, la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 250 mg, gélule estde 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranched'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chezl’adulte (voir rubrique 4.8), une réduction temporaire de la posologie ou uneinterruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise enœuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de laréaction.

Population pédiatrique < 2 ans

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moinsde 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander uneposologie et en conséquence l'utilisation n'est pas recommandée dans cettetranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit êtreinitié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chezles transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidiennede 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Du mycophénolate mofétil pour perfusion doit être administré pendant les4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais duMYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN par voie orale dès qu'il peut être toléré. Ladose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois parjour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantésrénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ouhépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chroniquesévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), ilconvient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de MYCOPHENOLATE­MOFETIL BIOGARAN deux fois par jour, en dehors de la période immédiatementpos­térieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'unesurveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise defonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voirrubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ouhépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénauxatteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'estdisponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladiehépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate­mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de lapharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption dutraitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement dela dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN en cas de rejet de greffe cardiaque.Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffehépatique.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet oud’un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.

Administration par voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le ratet le lapin, il ne faut pas ouvrir ni écraser les gélules de mycophénolate­mofétil afin d’éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudrecontenue dans les gélules de mycophénolate mofétil avec la peau et lesmuqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l'eau et du savon; rincer les yeux à l'eau courante.

4.3. Contre-indications

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre‑indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate­mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité au mycophénolate­mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8) ;

· chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodescontra­ceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6) ;

· en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation dutraitement chez les femmes en âge de procréer, afin d’éviter touteutilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6) ;

· pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique­appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6) ;

· chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursmédi­caments en association, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, sont exposésà un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notammentcutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et àla durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produitdonné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de lapeau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le portde vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice deprotection élevé.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont MYCOPHENOLATE MOFETILBIOGARAN, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne,fon­gique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voirrubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales commel’hépatite B ou l’hépatite C et des infections causées par lespolyomavirus (la néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalo­pathiemultifo­cale progressive (LEMP) associée au virus JC).

Des cas d’hépatites dus à une réactivation d’une hépatite B oud’une hépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traitéspar des immunosuppresseurs.

Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé etpeuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doiventconsidérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayantune altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques­.L’acide mycophélonique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B et T,ainsi cela peut entraîner une plus grande sévérité de la COVID-19. Uneréduction de la posologie ou un arrêt de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doitêtre envisagé pour les patients dans les cas de COVID-19 cliniquemen­tsignificatives.

Des cas d’hypogammaglo­bulinémie associés à des infections récurrentesont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil enassociation avec d’autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients,le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur aconduit à une normalisation des taux sériques d’IgG. Chez les patients,traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, présentant des infectionsrécu­rrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. Encas d’hypogammaglo­bulinémie cliniquement significative et prolongée, uneprise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effetscytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes Tet B.

Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et lesenfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autresimmuno­suppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement demycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à uneamélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourraitêtre associé à l’hypogammaglo­bulinémie ou à un effet direct sur lepoumon.

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dontcertains d’évolution fatale, ont également été rapportés (voirrubrique 4.8).

Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, telsque toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent êtrerapidement menées.

Chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, il convient desurveiller l’apparition d’une neutropénie qui peut être liée àMYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN lui‑même, aux médications concomitantes, àdes infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs.Chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, la numérationglo­bulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois detraitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois, puisune fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénieapparaît (taux de neutrophiles < 1,3 × 103/µl), il peut être appropriéde suspendre ou d'interrompre le traitement.

Des cas d'érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par du mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitementsim­munosuppresse­urs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induitune érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblas­topénie peut serésoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement parMYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN. Toute modification du traitement parMYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être uniquement entreprise sous étroitesurveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet dugreffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doivent êtreinformés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour touteinfection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptômed’insuf­fisance médullaire.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement parMYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, les vaccinations peuvent être moins efficaceset qu’il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). Lavaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent seréférer aux lignes directrices nationales concernant la vaccinationan­tigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil a entraîné une augmentation de lafréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares casd'ulcération gastro‑intestinale, d'hémorragie ou de perforation.MY­COPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être administré avec prudence chez lespatients ayant une affection digestive sévère évolutive.

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est un inhibiteur de l'IMPDH (inosinemonop­hosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patientsprésentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guaninephospho­ribosyl‑transfé­rase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan etle syndrome de Kelley‑Seegmiller.

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémasthérape­utiques lors de l’association à des immunosuppresseurs quiinterfèrent avec le cycle entéro‑hépatique du MPA. Par exemple si l’onpasse de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, telsque tacrolimus, sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifierl’expo­sition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec la recirculationliée au cycle entéro‑hépatique du MPA, (tels que la cholestyramine, lesantibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison d’une possiblediminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de MYCOPHENOLATE­MOFETIL BIOGARAN (voir également rubrique 4.5). Un suivi thérapeutiquep­harmacologique du MPA peut être approprié en cas de changement du traitementassocié (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou viceversa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients àrisque immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement parantibiotiques, ajout ou suppression d’un médicament entraînant uneinteraction).

Il est recommandé de ne pas administrer MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN enmême temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas étéétudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avecdu sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoirun risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels quecertaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasiontissulaire) et de possibles hémorragies gastro‑intestinales et œdèmespulmonaires (voir rubrique 4.8).

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortementsspon­tanés (taux de 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (tauxestimé de 23 % à 27 %) ont été rapportés après exposition aumycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi,MYCOP­HENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre‑indiqué pendant la grossesse saufen l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir unrejet de greffe.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties des risques etsuivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodesde contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitementavec MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN. Les médecins doivent s’assurer que lespatientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformationspour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et lanécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion degrossesse.

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risqueélevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque lemycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit êtremis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Parconséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début dutraitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt dutraitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ; à moins que l’abstinence nesoit la méthode de contraception choisie.

L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception­complémentaires est recommandée afin de réduire le risque d’échec de lacontraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir larubrique 4.6.

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtale aumycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires desécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marchéfournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant àrenforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité dumycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’unecontraception préalable au traitement et fournissant des explications sur lestests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque detératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doiventêtre données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le caséchéant, aux hommes.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et surune période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsique sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt dumycophénolate.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont étéobservées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil etd'aciclovir comparativement à l'administration de l'aciclovir seul. Lesmodifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique duMPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n'ont pas étéconsidérées comme cliniquement significatives. Etant donné que lesconcentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en casd'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil etl'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, soient encompétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne uneaugmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Une diminution de l’exposition à l'acide mycophénolique (MPA) a étéobservée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium etd'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont étéadministrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux derejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités parmycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités parmycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significativen'a été observée. Cette donnée permet d’extrapoler cette conclusion àtous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétillorsqu’il est co‑administré avec des hydroxydes de magnésium etd'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il estco‑administré avec les IPP.

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec larecirculation liée au cycle entéro-hépatique, car l’efficacité demycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil àdes sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois foispar jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA(voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors del'administration concomitante, car l'efficacité de MYCOPHENOLATE MOFETILBIOGARAN pourrait être diminuée.

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) parle mycophénolate mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d'arrêt d'untraitement concomitant par la CsA, une augmentation d'environ 30 % de l'ASC duMPA doit être attendue. La CsA interfère avec la recirculation liée au cycleentéro‑hé­patique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50 % del’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités parMYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et CsA, par rapport à ceux recevant des dosessimilaires de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et sirolimus ou belatacept (voirégalement rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l’exposition auMPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseurqui n’interfère pas avec le cycle entéro‑hépatique du MPA en remplacementde la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices deβ‑glucuronidase dans l’intestin (tels que les aminoglycosides, lescéphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe despénicillines) peuvent interférer avec la recirculation liée au cycleentéro‑hé­patique du MPA/MPAG entraînant ainsi une diminution del’exposition systémique du MPA. Les informations concernant les antibiotiques­suivants sont disponibles :

+ Ciprofloxacine ou association amoxicilline – acide clavulanique

Des diminutions d’environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ontété rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent ledébut du traitement par ciprofloxacine orale ou par l’associationa­moxicilline ‑ acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avecl’utilisation continue de l’antibiotique et à cesser dans les jourssuivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration­résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’expositionglobale au MPA. Donc, une modification de la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETILBIOGARAN ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signescliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicaleétroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peuaprès l’arrêt du traitement antibiotique.

+ Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n’a étéobservée lorsque mycophénolate mofétil était administré, soit enassociation avec la norfloxacine, soit en association avec lemétronidazole.

Cependant, l’association de norfloxacine et de métronidazole a diminuél’exposition au MPA d’environ 30 % après administration d’une doseunique de mycophénolate mofétil.

+ Triméthoprime/sul­faméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n’a étéconstatée.

L’administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidationdu MPA peut modifier l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors del’administration concomitante de ces médicaments avec mycophénolate­mofétil.

+ Isavuconazole

Une augmentation de l’ASC0-∞ de 35 % a été observée lors del’administration concomitante de l’isavuconazole.

+ Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétilentraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30 %. Letelmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPARgamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce quirésulte en une augmentation de l’expression et de l’activité del’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon oudes profils d’évènements indésirables entre les patients traités par dumycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas misen évidence de conséquences cliniques de cette interactionphar­macocinétique.

Du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d'une doseunique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et deganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance­rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voirrubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administrati­onsimultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau del'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des tauxsanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante desparamètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation desdoses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patientstraités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou sesprodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisancerénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et êtresoumis à une surveillance rigoureuse.

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pasété modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil(voir également rubrique 5.2).

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administrati­onconcomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné unediminution de l'exposition au MPA (ASC0‑12h) de 18 % à 70 %. Il est enconséquence recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA etd'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenirl'ef­ficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façonconcomitante.

Une diminution de la Cmax et de l'ASC0–12 du MPA de 30 % et 25 %respectivement a été observée lors de l'administration concomitante demycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique(c.‑à‑d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer­mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prisede sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas dedonnées concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec deschélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et dutacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif de mycophénolate­mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administrati­onconcomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % del'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de dosesréitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois parjour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez lestransplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectéepar le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayantune réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peutêtre diminuée (voir également rubrique 4.4).

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétilchez le singe entraîne une augmentation d'un facteur 3 de l'ASC du MPAGplasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans lestubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d'où unepossible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autresubstance soumise à la sécrétion tubulaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées parmycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doiventutiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3)avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les sixsemaines après l’arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ; àmoins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie.

L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception­complémentaires est préférable.

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre indiqué pendant la grossesse saufen l’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir unrejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de testde grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant lagrossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties d’uneaugmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales endébut de traitement et doivent être informées et conseillées sur laprévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, il estrecommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests degrossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d’au moins25 mUI/mL afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon aumycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneursdécédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux tests séparés de8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai dedisponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossessedevra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et undeuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard.

Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugécliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de lacontraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent êtrediscutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de lanécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente lerisque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en casd’exposition pendant la grossesse :

· des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % desfemmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un tauxrapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil ;

· sur la base des données de la littérature, des malformationsap­paraissent chez 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposéesau mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3 % desnaissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant desmalformations multiples, ont été observées après commercialisation chez desenfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avecd’autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe anormalement forméeou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ;

· malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine,microg­natie, hypertélorisme des orbites ;

· anomalies de l’œil (par exemple colobomes) ;

· cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire etinterventri­culaire ;

· malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;

· malformations trachéo‑œsopha­giennes (par exemple atrésie del’œsophage) ;

· malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

· anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

· microphtalmie ;

· kyste congénital du plexus choroïde ;

· agénésie du septum pellucidum ;

· agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru demalformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossessesissues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA estprésent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chezl’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’êtretransmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produiseun quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal quele mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les tauxd’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, detelle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur lesspermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précautionsuivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurspartenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours aprèsl’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doiventêtre informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié desrisques éventuels relatifs à la conception d’un enfant.

Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans lelait de rates allaitantes. On ignore si c'est également le cas chez l'êtrehumain. MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre‑indiqué chez la femmeallaitante du fait d’éventuelles réactions indésirables sévères chezl’enfant allaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN a une influence modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Le mycophénolate mofétilpeut provoquer de la somnolence, de la confusion, des étourdissements, destremblements ou de l’hypotension ; il est donc recommandé aux patientsd'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Un nombre total estimé de 1557 patients a reçu du mycophénolate mofétilau cours de cinq essais cliniques dans la prévention du rejet aigu d’organe.991 de ces patients ont été inclus dans les trois études de transplantati­onrénale, 277 dans une étude de transplantation hépatique et 289 dans uneétude de transplantation cardiaque. L'azathioprine a été le comparateurutilisé dans les études de transplantation hépatique et cardiaque ainsi quedans deux des études de transplantation rénale ; l'autre étude detransplantation rénale était versus placebo. Les patients de tous les groupesd'étude ont également reçu de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Lestypes d’effets indésirables rapportés après la commercialisation demycophénolate mofétil étaient similaires à ceux observés lors des étudescontrôlées de transplantation rénale, cardiaque et hépatique.

Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés àl'administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporineet des corticostéroïdes ont été : diarrhées, leucopénie, infectionsgéné­ralisées et vomissements. En outre, il apparaît également que certainesinfections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques etaprès commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe desystèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquencecorres­pondant à chaque effet indésirable est définie selon la conventionsuivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peufréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1000) et trèsrare (<1/10 000). Du fait des différences importantes observées pour lafréquence de certains effets indésirables à travers les différentesin­dications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pourles patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques.

Tableau 1 Résumé des effets indésirables affectant les patients traitéspar MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN rapportés dans les essais cliniques etaprès commercialisation

Note : lors des études de phase III, 991 patients ont été traités pourla prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g par jour demycophénolate mofétil par voie orale avec un relais par 3 g par jour demycophénolate mofétil par voie orale ; en ce qui concerne la transplantati­oncardiaque 289 patients ont reçu 3 g par jour de mycophénolate mofétil parvoie orale et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g parjour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursmédi­caments en association dont MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, sont exposésà un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notammentcutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l'incidence detumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ansobtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantéshé­patiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections

Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risqueimportant de développer des infections bactériennes, virales et fongiques(certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agentsopportunistes et à la réactivation d’une infection virale latente. Ce risqueaugmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Lesinfections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite,mé­ningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour)avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôléschez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant aumoins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été lescandidoses cutanéo‑muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus etherpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome àcytomégalovirus était de 13,5 %. Des cas de néphropathie à virus BK ainsique des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) à virusJC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppres­seurs,dont mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie etpancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil etelles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer àleur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d'agranulocytose et de neutropénieont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant dumycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4). Des casd'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont été rapportés chezdes patients traités par du mycophénolate mofétil ; certains cas ont étémortels.

Des cas d’érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalieacquise de Pelger‑Huet, ont été observés chez des patients traités parmycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à unealtération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent unretard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors desanalyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronéecomme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceuxtraités par mycophénolate mofétil.

Affections gastro-intestinales

Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations etdes hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil.Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux,souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, deméléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont étérapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affectionsgastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, desnausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentantdes diarrhées liées au mycophénolate mofétil a révélé des cas isolésd'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angiœdème et réactionanaphy­lactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientesexposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre,voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisa­tionchez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil enassociation avec d’autres immunosuppresseurs – voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrosepulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chezdes patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportéschez des enfants et des adultes.

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobu­linémie a été rapportée chez des patients traitéspar mycophénolate mofétil en association avec d’autresimmuno­suppresseurs.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdèmescrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales.Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du couet du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse denovo des purines a été décrit après commercialisation comme une réactionpro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et àl’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie,de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoire­sélevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré uneamélioration rapide après arrêt du médicament.

Populations particulières

Population pédiatrique

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ansayant reçu par voie orale 600 mg/m2de mycophénolate mofétil deux fois parjour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été engénéral équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g demycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirablessu­ivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plusfréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte etce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans :diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevéde réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patientsâgés traités par du mycophénolate mofétil comme composante d’untraitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport auxpatients plus jeunes d’apparition de certaines infections (incluant lesinfections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d’hémorragiegastro-intestinale ou d’œdème pulmonaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés aucours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieursde ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas desurdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés,les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit. Il estattendu qu’un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à uneimmunosuppres­sion excessive et augmente la sensibilité aux infections et à lamyelosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, letraitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être interrompu ou laposologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantitésclini­quement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acidesbiliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant larecirculation liée au cycle entéro‑hépatique du médicament (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC :L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2‑morpholinoét­hylique du MPA. LeMPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible del'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporéà l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donnéque la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante dela synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuventutiliser des voies métaboliques „de suppléance“, le MPA a un effetcytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et engrande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par unemétabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive deMYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, mise en évidence par la diminution du risque derejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. Labiodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration oralecorrespond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celledu mycophénolate mofétil administré par voie I.V. L'alimentation n'a eu aucuneffet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétiladministré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantésrénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présenced'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pasmesurable dans le plasma.

Du fait de la recirculation liée au cycle entéro-hépatique, on observe engénéral 6 – 12 heures après l'administration des augmentationsse­condaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même tempsque la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe uneimportante recirculation liée au cycle entéro‑hépatique.

Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % àl'albumine plasmatique.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase(i­soforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo,MPAG est reconverti en MPA libre via la recirculation liée au cycleentéro‑hé­patique. Un acyl‑glucuronide (AcMPAG) minoritaire est égalementformé. L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsablede certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sousforme de MPA (< 1 % de la dose).

Une dose de mycophénolate mofétil radio marqué administrée par voie oralea été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 %dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée estexcrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraitspar hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées deMPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées. Eninterférant avec la recirculation liée au cycle entéro‑hépatique dumédicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine­diminuent l’AUC du MPA (voir rubrique 4.9). L’élimination du MPA dépend deplusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions organiques(OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments(MRP2) sont impliqués dans l’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 etla protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteursas­sociés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 demutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter leMPA, mais sa contribution semble limitée au processus d’absorption. Dans lerein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteursrénaux des anions organiques.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 joursaprès la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques,les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la périodetardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASCmoyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénalechronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min.1,73 m2)é­tait de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez dessujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moinssévère. L’ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à despatients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plusimportante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un légertrouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avecl'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'aété réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez despatients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnéen'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiquessouffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction dugreffon rénal, l’ASC (0‑12h) moyenne du MPA était comparable à celle detransplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. Enrevanche, l’ASC (0‑12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 foisplus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction dugreffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et dela concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retardà la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaired'ajuster la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus deglucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté parl'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ceprocessus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, unehépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire,par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effetsdifférents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfantstran­splantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPAobtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez lesadultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantati­on.Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaientéquivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites n’apas été altérée chez les patients âgés (≥ 65 ans) comparativement auxpatients transplantés plus jeunes.

Patients sous contraceptifs oraux

Une étude avec du mycophénolate mofétil administré à la posologie de1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (nerecevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co‑administration avec descontraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) etdu lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou dugestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs.Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquementsig­nificative de mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulationdes contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ontpas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifsoraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée demycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuved'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les étudesd'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ouCmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantésrénaux traités par mycophénolate mofétil à la dose de 2 g/jour et 1,3 à2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traitéspar mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris ettest in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que lemycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrationschro­mosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'actionpharma­codynamique, c'est‑à‑dire l'inhibition de la synthèse desnucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro, mettant enévidence la mutation génique, n'ont pas démontré d'activitégéno­toxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de ratsmâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémiqueobservée à cette dose représente 2‑3 fois celle obtenue chez l'homme à ladose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celleenregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandéede 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de ratsfemelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations(com­prenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la premièregénération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez lesmères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ lamoitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la doserecommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez lestransplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucuneffet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femellesde la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, desrésorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à ladose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) etchez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformationscar­diovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou reinectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiqueschez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est environinférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantésrénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 foiscelle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandéede 3 g/jour (voir rubrique 4.6).

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétilchez le rat, la souris, le chien et le singe, l'hématopoïèse et les organeslymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour destaux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez lestransplantés rénaux après administration de la dose recommandée de2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chienpour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chezl'homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondantà une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose laplus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chezl'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animalcorrespond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Lesdonnées de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voirrubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gélules :

Amidon de maïs prégélatinisé, povidone K30, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Coiffe : carmin indigo (E132), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Corps : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde detitane (E171), gélatine.

Encre noire comportant : vernis, oxyde de fer noir (E172), propylène glycolet hydroxyde de potassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 100 ou 300 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 795 9 6 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 796 5 7 : 300 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptiblesde procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d'unaccord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié quecet accord de soins a été recueilli.

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