MYCOPHENOLATE MOFETIL EG 250 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL EG 250 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate­mofétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........250 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule en gélatine de taille 1, contenant une poudre de couleur blanche àblanc cassé, dont la coiffe est de couleur bleue opaque et dont le corps est decouleur rose opaque portant les mentions «APO» et « M250» impriméesen noir.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MYCOPHENOLATE MOFETIL EG est indiqué en association à la ciclosporine etaux corticostéroïdes pour la prévention des rejets aigus d'organes chez lespatients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ouhépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par mycophénolate mofétildoivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantati­onsayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale:

Adultes

Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initiédans les 72 heures suivant la greffe rénale. La dose recommandée chez lestransplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de2 g).

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans)

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2admi­nistrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g parjour). Le mycophénolate mofétil ne doit être prescrit qu'aux patients ayantune surface corporelle d’au moins 1.25 m2, Lorsque la surface corporelle estcomprise entre 1,25 et 1,5 m2, la posologie de mycophénolate mofétil est de750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surfacecorporelle est supérieure à 1,5 m2, la posologie de mycophénolate mofétilest de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranched'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez lesadultes (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la dose ou uneinterruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise enœuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de laréaction.

Population pédiatrique (âgés de moins de 2 ans)

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moinsde 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander uneposologie et par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cettetranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initiédans les 5 jours suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantéscar­diaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil par voie IV doit être administré pendant les4 premiers jours suivant la transplantation hépatique, avec un relais parmycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La doseorale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux foispar jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantésrénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ouhépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chroniquesévère (taux de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), ilconvient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois parjour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Cespatients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez lespatients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, iln'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).Aucune donnée n'estdisponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'uneinsuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénauxatteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'estdisponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladiehépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate­mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de lapharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose de mycophénolate mofétilou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argumentjus­tifiant l'ajustement de la dose de mycophénolate mofétil en cas de rejet degreffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas derejet de greffe hépatique.

Administration par voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le ratet le lapin, il ne faut pas ouvrir ni écraser les gélules de mycophénolate­mofétil afin d’éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudrecontenue dans les gélules de mycophénolate mofétil avec la peau et lesmuqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l'eau et du savon; rincer les yeux à l'eau courante.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à l’acide mycophénolique ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactionsd'hy­persensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voirrubrique 4.8).

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces(voir rubrique 4.6).

· Un traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié enl’absence de test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer,afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voirrubrique 4.6).

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossessesauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenirun rejet de greffe (voir rubrique 4.6).

· Le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes allaitantes(voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursmédi­caments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à unrisque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées(voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la duréede l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Commerecommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau,l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port devêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice deprotection élevé.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate­mofétil, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne,fon­gique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voirrubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales commel’hépatite B ou l’hépatite C et des infections causées par lespolyomavirus (la néphropathie associée au virus BK et laleuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC).Des cas d’hépatites dus à une réactivation d’une hépatite B ou d’unehépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traités par desimmunosuppres­seurs. Ces infections sont souvent liées au degréd'immuno­suppression élevé et peuvent conduire à des affections graves oufatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentieldes patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale oudes symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglo­bulinémie associés à des infections récurrentesont été rapportés chez les patients traités par mycophénolate mofétil enassociation avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, lepassage de mycophénolate mofétil à un immunosuppresseur alternatif aentraîné le retour à la normal des niveaux sériques d'IgG. Lesimmunoglobulines sériques des patients sous mycophénolate mofétil quidéveloppent des infections récurrentes doivent être mesurées. En casd’hypogamma­globulinémie soutenue et cliniquement pertinente, une actionclinique appropriée doit être envisagée en tenant compte des effetscytostatiques puissants que l'acide mycophénolique a sur les lymphocytes Tet B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfantstraités par mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage de mycophénolate­mofétil à un autre immunosuppresseur a entraîné une amélioration dessymptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié àl’hypogammaglo­bulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Il y aégalement eu des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et defibrose pulmonaire, dont certains ont été fatals (voir rubrique 4.8). Il estrecommandé que les patients qui développent des symptômes pulmonairesper­sistants, tels que toux et dyspnée, soient étudiés.

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient desurveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée aumycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, aux infectionsvirales, ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patientstraités par mycophénolate mofétil, la numération sanguine complète doitêtre contrôlée chaque semaine au cours du premier mois, deux fois par mois lesecond et le troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de lapremière année. Si une neutropénie apparaît (taux absolu des polynucléaires­neutrophiles <1,3 × 103/microlitre) il peut être approprié desuspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitementsim­munosuppresse­urs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induitune érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblas­topénie peut serésoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement parmycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par le mycophénolate­mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez lestransplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voirrubrique 4.8).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés dela nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection,toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme demyélosuppression.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement parmycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'ilfaut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccinationan­tigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer auxlignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil a entraîné une augmentation de lafréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares casd'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation. Lemycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patientsayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosinemonop­hosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patientsprésentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guaninephospho­ribosyl-transférase (HGPRT) tels que les syndromes de Lesch-Nyhan et deKelley-Seegmiller.

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémasthérape­utiques lors de l’association à des immunosuppresseurs quiinterfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l’onpasse de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, telsque le sirolimus ou le belatacept, et inversement, cela peut modifierl’expo­sition au MPA. Les médicaments des autres classes thérapeutiques quiinterfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, tels que lacholestyramine, doivent être utilisés avec prudence en raison d’une possiblediminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du mycophénolate­mofétil (voir également rubrique 4.5).

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en mêmetemps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avecdu tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir égalementrubrique 4.5).

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoirun risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels quecertaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasiontissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmespulmonaires (voir rubrique 4.8).

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortementsspon­tanés (taux de 45– 49%) et des malformations congénitales (taux estiméde 23–27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil(MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, le mycophénolate mofétil estcontre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe. Les patientesen âge de procréer doivent être avertis des risques et suivre lesrecommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes decontraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitementavec le mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que lespatientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformationspour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et lanécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion degrossesse.

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risqueélevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque lemycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit êtremis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Parconséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début dutraitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt dutraitement par mycophénolate mofétil ; à moins que l’abstinence ne soit laméthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodesde contraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risqued’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir larubrique 4.6.

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtal aumycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires desécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marchéfournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant àrenforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité dumycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’unecontraception préalable au traitement et fournissant des explications sur lestests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque detératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doiventêtre données par le prescripteur aux femmes en âge de procéer et, le caséchéant, aux hommes.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et surune période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Leshommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que surune période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont étéobservées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil etd'aciclovir comparativement à l'administration de l’aciclovir seul. Lesmodifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique duMPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n'ont pas étéconsidérées comme cliniquement significatives. Etant donné que lesconcentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en casd'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil etl'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent encompétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi uneaugmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Une diminution de l’exposition au MPA a été observée lorsque desantiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP,incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec lemycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou lestaux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétilprenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil neprenant pas d’IPP, aucune différence significative n'a été observée. Cesdonnées permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides carla réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu’il estco-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium estconsidérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avecles IPP.

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil àdes sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois foispar jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA(voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors del'administration concomitante, car l'efficacité du mycophénolate mofétilpourrait être diminuée.

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec lecycle entéro-hépatique, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourraitêtre diminuée.

Aucune modification de la pharmacocinétique de la Ciclosporine A (CsA) parle mycophénolate mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d'arrêt d'untraitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à uneaugmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %. La CsA interfère avec le cycleentéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50% del’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités parmycophénolate mofétil et CsA, par rapport à ceux recevant des dosessimilaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voirégalement rubrique 4.4).

Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont attendueslorsque les patients sont traités par un immunosuppresseur qui n’interfèrepas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de laciclosporine.

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétilentraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30%. Letelmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPARgamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce quirésulte en une augmentation de l’expression et de l’activité del’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon oudes profils d’évènements indésirables entre les patients traités parmycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas misen évidence de conséquences cliniques de cette interactionphar­macocinétique.

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en doseunique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et deganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance­rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voirrubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que la co-administration deces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination­tubulaire rénale) entraîne des augmentations des taux sanguins de MPAG et deganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinéti­quesdu MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de mycophénolate mofétiln'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément parmycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues, comme par exemple levalganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir lesdoses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillanceri­goureuse.

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pasété modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil(voir rubrique 5.2).

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administrati­onconcomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné unediminution de l'exposition au MPA (ASC0–12 h) de 18 % à 70 %. Parconséquent lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante, ilest recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter lesdoses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacitécli­nique.

Une diminution de la Cmax et de l'ASC0–12 h du MPA de 30 % et 25 %respectivement a été observée lors de l'administration concomitante demycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique(c.-à-d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer lemycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prisede sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas dedonnées concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec deschélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a étéconstatée.

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a étéobservée lorsque du mycophénolate mofétil était administré, soit enassociation avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole­.Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminuél'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique demycophénolate mofétil.

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ontété rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent ledébut du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'associationa­moxicilline – acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avecl'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivantsl’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduellen'im­plique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc,une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devraitnormalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques dedysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroitedoit être réalisée durant l'administration concomitante et peu aprèsl'arrêt du traitement antibiotique.

Chez les patients transplantés hépatiques recevant du mycophénolate­mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif dumycophénolate mofétil, n'ont pas été affectées de manière significativepar l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentationd'en­viron 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors del'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (1,5 g deuxfois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez lespatients transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas sembléaffectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

La co-administration de probénécide et de mycophénolate mofétil chez lesinge multiplie par trois l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connuespour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer encompétition avec le MPAG et entrainer une augmentation de la concentration­plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la une sécrétiontubulaire.

Les vaccins à virus vivant ne doivent pas être administrés aux patientsayant une réponse immunitaire altérée. La réponse immune aux autres vaccinspeut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées parmycophénolate mofétil. Par conséquent, les femmes en âge de procréerdoivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant lessix semaines après l’arrêt du traitement par mycophénolate mofétil ; àmoins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie.L’uti­lisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentairesest préférable.

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf enl’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejetde greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test degrossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant lagrossesse (voir rubrique 4.3).

Les patients et les patientes en âge de procréer doivent être avertisd’une augmentation du risque de fausse couche et de malformationscon­génitales en début de traitement et doivent être informés et conseilléssur la prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par mycophénolate mofétil, il estrecommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests degrossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d’au moins25 mUI/mL afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon aumycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneursdécédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux tests séparés de8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai dedisponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossessedevra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et undeuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests degrossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (parexemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats detous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Lespatientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatementleur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente lerisque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en casd’exposition pendant la grossesse ;

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49% des femmesenceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de12 et 33% chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantati­ond'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que lemycophénolate mofétil ;

· Sur la base des données de la littérature, des malformationsap­paraissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposéesau mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% desnaissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant desmalformations multiples, ont été observées après commercialisation chez desenfants de patientes exposées à Mycophénolate mofétil en association avecd’autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plusfréquemment rapportées sont les suivantes :

· Anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe/moyenne anormalementformée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreillemoyenne) ;

· Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine,microg­natie, hypertélorisme des orbites ;

· Anomalies de l’œil (par exemple colobomes) ;

· Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire etinterventri­culaire ;

· Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;

· Malformations trachéo-oesophagiennes (par exemple atrésie del’œsophage) ;

· Malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

· Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées:

· Microphtalmie ;

· Kyste congénital du plexus choroïde ;

· Agénésie du septum pellucidum ;

· Agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru demalformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossessesissues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA estprésent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chezl’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’êtretransmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produiseun quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal quele mycophenolate est génotoxique à des concentrations dépassant les tauxd’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, detelle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur lesspermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précautionsuivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurspartenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours aprèsl’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doiventêtre informés des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfantet ils doivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans lelait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans lelait humain. Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femmeallaitante en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfantallaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique et les effetsindésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables liés à l'administration dumycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et auxcorticostéroïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Ilapparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voirrubrique 4.4).

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieursmédi­caments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à unrisque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées(voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantésrénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ouhépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autresimmuno­suppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ontdéveloppé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanésnon mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients; d'autres types detumeurs malignes sont survenus chez 1,1 % des patients.

Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pasété modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez lespatients transplantés rénaux ou cardiaques. Les patients transplantéshé­patiques ont été suivis pendant plus d'1 an mais moins de 3 ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développerdes infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totaled'immuno­suppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant dumycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppres­seursdans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des patients transplantésrénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observées étaientles candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à CMV et herpès. Lepourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de13,5 %.

Population pédiatrique

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétildeux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaientgénéralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayantreçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Toutefois, les effetsindésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans lapopulation pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans parrapport à la population adulte: diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie etinfections.

Patients âgés

Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent présenter un risque plusélevé d'effets indésirables dus aux immunosuppresseurs. Les patients âgéstraités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitementimmu­nosuppresseur, peuvent présenter par rapport aux patients plus jeunes, unrisque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infectionstis­sulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragiegastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Autres effets indésirables

Les effets indésirables, probablement ou possiblement liés aumycophénolate mofétil, rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10des patients traités par mycophénolate mofétil lors des essais cliniquescontrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour),cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous:

Effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate­mofétil rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétilassocié à la ciclosporine et à la corticothérapie lors d'essais cliniqueschez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sontprésentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: trèsfréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent(≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à < 1/1,000); très rare(< 1/10,000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir desdonnées disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Note: Lors d'études de phase III, 501 patients ont été traités pour laprévention du rejet en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate­mofétil oral par jour; en ce qui concerne la transplantation cardiaque,289 pa­tients ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil oral par jour et entransplantation hépatique 277 patients ont été traités par 2 g demycophénolate mofétil IV avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate­mofétil par voie orale.

Les effets indésirables observés avec le mycophénolate mofétil depuis sacommercialisation sont comparables à ceux observés lors d'études contrôléesen greffe rénale, cardiaque ou hépatique. Les autres effets indésirablesrap­portés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec leursfréquences rapportées entre parenthèses lorsqu'elles sont connues.

Affections gastro-intestinales

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite y compris colite àcytomégalovirus, (≥1/100 à <1/10), pancréatite, (≥1/100 à <1/10)et des cas d'atrophie villositaire intestinale.

Infections

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notammentméningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas deleuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ontété rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont lemycophénolate mofétil. Des cas d'agranulocytoses (≥1/1000 à <1/100) etde neutropénies ont été rapportées, par conséquent une surveillanceré­gulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est recommandée(voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire,certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traitéspar mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas d'érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalieacquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités parmycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à unealtération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent unretard dans la maturation des neutrophiles (ou «left shift») lors des analyseshémato­logiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme unsigne d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités parmycophénolate mofétil.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angio-œdème et réactionanaphy­lactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientesexposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre,voir rubrique 4.6.

Affections congénitales:

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisa­tionchez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil enassociation avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrosepulmonaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patientstraités par mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Des rapports de bronchectasie chez les enfants et lesadultes (fréquence inconnue) ont également été rapportés.

Affections du système immunitaire:

Des cas d’hypogammaglo­bulinémie ont été rapportés chez des patientstraités par mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs (fréquence inconnue).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage au mycophénolate mofétil ont été rapportés au coursd'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de cescas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas desurdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés,ces événements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.

Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduireà une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections età la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, letraitement par le mycophénolate mofétil doit être interrompu ou la posologiediminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantitésclini­quement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acidesbiliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant larecirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURS, code ATC :L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acidemycophé­nolique (MPA). Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, noncompétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; ilinhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo de lasynthèse des nucléotides à base de guanidine. Etant donné que laprolifération des lymphocytes T et B est essentiellement dépendante de lasynthèse de novo des purines et que d'autres types de cellules peuvent utiliserdes voies métaboliques « de suppléance », le MPA a un effet cytostatiqueplus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorptionrapide et complète puis est transformé en MPA, son métabolite actif, par unemétabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive dumycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejetaigu de greffe rénale, est liée à la concentration du MPA. Labiodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil par voie orale, correspond,compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle dumycophénolate mofétil par voie intraveineuse. L'alimentation n'a aucun effetsur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétiladministré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des patientstransplan­tés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % enprésence d'aliments.

Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurabledans le plasma.

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6 à 12 heuresaprès l'administration du médicament des augmentations secondaires de laconcentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsquele mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine(4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculationliée au cycle entéro-hépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, leMPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase(i­soforme UGT1A9) en glucoronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, leMPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Unacyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG estpharmacolo­giquement actif et pourrait être responsable de certains des effetsindésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sousforme de MPA (< 1 % de la dose administrée). Une dose de mycophénolate­mofétil radio-marqué administrée par voie orale a été intégralementre­trouvée à raison de 93 % de la dose administrée dans l'urine et 6 % dansles selles. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétéedans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et MPAG ne sont pas soustraits parhémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées(> 100 microgram­mes/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateursdes acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’AUC du MPA (voirsection 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à lamultirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’éliminationdu MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers dusein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire desglucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) estégalement capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitéeau processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolitesin­teragissent fortement avec les transporteurs rénaux des anionsorganiques.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaqueset hépatiques les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaientrespec­tivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées aucours de la période tardive post-transplantation (3 à 6 mois après lagreffe).

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'ASCmoyenne du MPA plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénalechronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2) était 28 à 75 % supérieures aux ASC moyennes observées chez lessujets sains ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moinssévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une doseunique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère était3 à 6 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains ou lespatients présentant une insuffisance rénale modérée, ce qui concorde avecl'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avecdes doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrantd'in­suffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pourles patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance­rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon rénal

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffonrénal après transplantation, l'ASC(0–12 h) moyenne du MPA était comparableà celle de patients transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas étéobservé. L'ASC(0–12 h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plusimportante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction dugreffon. Il peut se produire une élévation transitoire de la fraction libre etde la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retardà la reprise de fonction du greffon. Il n'apparaît pas nécessaire d'adapterla posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique:

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus deglucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté parl'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ceprocessus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, unehépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire,par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effetsdifférents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfantstran­splantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPAobtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez lesadultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantati­on.Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaientéquivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujetâgé (65 ans ou plus) n'ont pas été totalement évalués.

Patients sous contraceptifs oraux

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors del'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir égalementrubrique 4.5). Une étude a été menée chez 18 femmes non transplantées (neprenant pas d'autres immunosuppresseurs) auxquelles étaient administréssi­multanément du mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) et descontraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) etdu lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou dugestodène (0,05 mg à 0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Lesrésultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquementsig­nificative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulationdes contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ontpas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuved'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée lors des études animalesd'onco­génèse a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantés rénauxtraités à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure àcelle observée chez les patients transplantés cardiaques à la dose cliniquerecommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris ettest in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que lemycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrationschro­mosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'actionpharma­codynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotidesdes cellules sensibles. D'autres tests in vitro mettant en évidence la mutationgénique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de ratsmâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémiqueà cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la doserecommandée de 2 g/jour chez les patients transplantés rénaux et 1,3 à2 fois celle à la dose recommandée de 3 g /jour chez les patientstransplan­tés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproductionde rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué desmalformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez lapremière génération sans que des symptômes toxiques aient été constatéschez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représenteenviron la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités àla dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle chez les patientstransplan­tés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucuneffet sur la fertilité ou la reproduction n'a été constaté chez les femellesde première génération ni à la génération suivante.

Lors d'études de tératogénèse chez le rat et le lapin, des résorptionset des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez lelapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaireset rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernieombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère.L'exposition systémique à ces doses était environ inférieure ou égale à lamoitié de celle obtenue chez les patients transplantés rénaux à la doseclinique recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez lespatients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.Se reporter à la rubrique 4.6.

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient lesprincipaux organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec lemycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effetsse sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ouinférieurs à ceux observés chez les transplantés rénaux traités à la doserecommandée de 2 g/jour. Des effets gastro-intestinaux ont été observéschez le chien à des niveaux d'exposition systémique équivalents ouinférieurs à l'exposition clinique aux doses recommandées. Des effetsdigestifs et rénaux correspondant à une déshydratation ont également étéobservés chez le singe à la dose la plus élevée (niveaux d'expositionsys­témique équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Le profilde toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal semble correspondre auxeffets indésirables observés lors des essais cliniques humains. Les donnéesde tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voirrubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, laurylsulfate de sodium, indigotine (E132), dioxyde de titane(E171), oxyde de fer rouge (E172).

Encre d'impression noire

Gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde depotassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 3 ans.

Flacon : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50, 100 ou 300 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

100 gélules en flacons (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Etant donné qu'il a été démontré que le mycophénolate mofétil a deseffets tératogènes sur les rats et les lapins, les gélules de mycophénolate­mofétil ne devront pas être ouvertes ou écrasées. Eviter d'inhaler la poudrecontenue dans les gélules de mycophénolate mofétil ainsi que tout contactdirect de cette poudre avec la peau ou les muqueuses. En cas de contactaccidentel, laver abondamment la zone affectée à l'eau et au savon; rincer lesyeux à l'eau claire.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 659 9 6: 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 494 660 7 8: 300 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 494 661 3 9: 100 gélules en flacons (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptiblesde procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueild’un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoirvérifié que cet accord de soins a été recueilli.

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