MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de mycophénolate mofétil.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 0,083 mmol (1,90 mg de sodium).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, biconvexe, lisse, de couleur lavande.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ est indiqué en association à la ciclosporineet aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez lespatients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ouhépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZdoivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantati­onsayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit êtreinitié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez lestransplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2admi­nistrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g parjour). MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ne doit être prescrit qu'aux patients dontla surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, la posologie est de 1 g deuxfois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, lafréquence des effets indésirables est plus élevée que chez l’adulte (voirrubrique 4.8), une réduction temporaire de la posologie ou une interruption detraitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenantcompte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique < 2 ans

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moinsde 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander uneposologie et par conséquent l'utilisation n'est pas recommandée dans cettetranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit êtreinitié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chezles transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidiennede 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administrépendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec unrelais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut êtretoléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 gdeux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantésrénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ouhépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chroniquesévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2), ilconvient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g demycophénolate mofétil deux fois par jour, en dehors de la périodeimmédi­atement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre fairel'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard àla reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter ladose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ouhépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénauxatteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'estdisponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladiehépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate­mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de lapharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption dutraitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement dela dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ en cas de rejet de greffe cardiaque.Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffehépatique.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet oud’un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.

Administration par voie orale

Des précautions doivent être prises avant de manipuler ou d’administrerle médicament.

Les comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ne doivent pas être écraséscar le mycophénolate mofétil a montré un effet tératogène chez les rats etles lapins.

4.3. Contre-indications

· le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux patientsprésentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l’acidemycophé­nolique ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1. Desréactions d’hypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées(voir rubrique 4.8),

· le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces(voir rubrique 4.6),

· le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chezles femmes en âge de procréer, en l’absence de test de grossesse négatif àl’initiation du traitement afin d’éviter toute utilisation involontairependant la grossesse (voir rubrique 4.6),

· le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossessesauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenirun rejet de greffe (voir rubrique 4.6),

· le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes quiallaitent (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursmédi­caments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à unrisque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées(voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la duréede l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Commerecommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau,l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port devêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice deprotection élevé.

Les patients traités par immunosuppresseurs, dont le mycophénolate­mofétil, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne,fon­gique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voirrubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales latentes,comme par exemple une réactivation d'hépatite B ou C et des infectionscausées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK,leucoencép­halopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC).Des cas d’hépatites dues à une réactivation d’hépatite B ou C ont étérapportés chez des patients porteurs traités par immunosuppresseurs. Cesinfections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé etpeuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doiventconsidérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayantune altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques­.L’acide mycophélonique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B et T,ainsi cela peut entraîner une plus grande sévérité de la COVID-19. Uneréduction de la posologie ou un arrêt de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doitêtre envisagé pour les patients dans les cas de COVID-19 cliniquemen­tsignificatives.

Des cas d’hypogammaglo­bulinémie associés à des infections récurrentesont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétilen association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients,le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur aconduit à une normalisation des taux sériques d’IgG. Chez les patientstraités par le mycophénolate mofétil présentant des infections récurrentes,un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En casd’hypogamma­globulinémie cliniquement significative et prolongée, une priseen charge appropriée doit être considérée en tenant compte des effetscytostatiques puissants de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes Tet B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfantstraités par mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement dumycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à uneamélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peutêtre associé à une hypogammaglobu­linémie ou à un effet direct sur lepoumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire,dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés (voirrubrique 4.8). Chez les patients présentant des symptômes pulmonairesper­sistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires­doivent être rapidement menées.

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient desurveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée aumycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, à desinfections virales, ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chezles patients traités par mycophénolate mofétil, la numération globulairedoit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement,deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois puis une fois parmois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît(taux de neutrophiles <1,3 × 103/µL), il peut être approprié desuspendre ou d'interrompre le traitement. Des cas d'érythroblas­topénie ontété rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil enassociation avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme parlequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pasconnu. L'érythroblas­topénie peut se résoudre après diminution de laposologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toutemodification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquemententre­prise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter lerisque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par le mycophénolate mofétil doivent être informésde la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour touteinfection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptômed’insuf­fisance médullaire.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement parmycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'ilfaut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccinationan­tigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer auxlignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentationde la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares casd'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, lemycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patientsayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosinemonop­hosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patientsprésentant des déficits héréditaires rares de l’hypoxanthine-guaninephospho­ribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et lesyndrome de Kelley-Seegmiller.

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémasthérape­utiques lors de l’association à des immunosuppresseurs quiinterfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l’onpasse de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, telsque le tacrolimus, le sirolimus ou le belatacept, et inversement, cela peutmodifier l’exposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec le cycleentéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques)do­ivent être utilisés avec prudence en raison d’une possible diminution desconcentrations plasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voirégalement rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peutêtre approprié en cas de changement du traitement associé (par exempleremplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurerune immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologiqueélevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajout ousuppression d’un médicament entraînant une interaction).

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en mêmetemps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l’association du mycophénolate mofétilavec du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoirun risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels quecertaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasiontissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmespulmonaires (voir rubrique 4.8).

Le mycophénolate est un tératogène puissant. Des avortements spontanés(taux de 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (taux estimés de23 % à 27 %) ont été rapportés après une exposition au mycophénolate­mofétil pendant la grossesse. Par conséquent le mycophénolate mofétil estcontre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique appropriée afin de prévenir le rejet de greffe. Les patientesen âge de procréer doivent être averties des risques et suivre lesrecommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple, les méthodes decontraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitementpar le mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que lespatientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformationspour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et lanécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion degrossesse.

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risqueélevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque lemycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit êtremis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Parconséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant de commencer letraitement par le mycophénolate mofétil, durant le traitement et 6 semainesaprès l’arrêt du traitement, à moins que l’abstinence ne soit la méthodede contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes decontraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risqued’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir larubrique 4.6.

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtale aumycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires desécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marchéfournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant àrenforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité dumycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’unecontraception préalable au traitement et fournissant des explications sur lestests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque detératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doiventêtre données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le caséchéant, aux hommes.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et surune période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Leshommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que surune période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par doseadministrée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont étéobservées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil etd'aciclovir comparativement à l'administration de l'aciclovir seul. Lesmodifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique duMPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n‘ont pas étéconsidérées comme cliniquement significatives. Etant donné que lesconcentrations plasmatiques de MPAG et d’aciclovir sont augmentées en casd'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil etl'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, soient encompétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne uneaugmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

· Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique (MPA) a étéobservée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium etd'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont étéadministrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux derejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités parmycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités parmycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significativen'a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette conclusion àtous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétillorsqu’il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminiumest considérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avecles IPP.

· Médicaments interférant avec la recirculation liée au cycleentéro-hépatique (par exemple la cholestyramine, la ciclosporine A, lesantibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec larecirculation liée au cycle entéro-hépatique car l'efficacité dumycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

· Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil àdes sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois foispar jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA(voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors del'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétilpourrait être diminuée.

· Ciclosporine A

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par lemycophénolate mofétil n’a été observée. Par contre en cas d’arrêtd’un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d’environ30 % de l’ASC du MPA doit être attendue. La ciclosporine A interfère avecle cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à50 % de l’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traitéspar le mycophénolate mofétil et la ciclosporine A, par rapport à ceuxrecevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et de sirolimus ou debelatacept (voir également la rubrique 4.4). Inversement, des modifications del’exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par unimmunosupresseur qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPAen remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices deβ-glucuronidase dans l’intestin (tels que les aminoglycosides, lescéphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe despénicillines) peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA/MPAGentraînant ainsi une diminution de l’exposition systémique du MPA. Lesinformations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

· Ciprofloxacine ou association amoxicilline – acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ontété rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent ledébut du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'associationa­moxicilline – acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avecl'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivantl’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduellen'im­plique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc,une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devraitnormalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques dedysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroitedoit être réalisée durant l'administration concomitante et peu aprèsl'arrêt du traitement antibiotique.

· Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a étéobservée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit enassociation avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole­.Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminuél'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique demycophénolate mofétil.

· Triméthoprime/sul­faméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a étéconstatée.

Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l’isavuconazole, letelmisartan)

L’administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidationdu MPA peut modifier l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors del’administration concomitante de ces médicaments avec le mycophénolate­mofétil.

· Isavuconazole

Une augmentation de l’ASC0-∞ de 35 % a été observée lors del’administration concomitante de l’isavuconazole.

· Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétilentraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30 %. Letelmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPARgamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes) ce quirésulte en une augmentation de l’expression et de l’activité del’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon oudes profils d'évènements indésirables entre les patients traités par lemycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas misen évidence de conséquences cliniques de cette interactionphar­macocinétique.

· Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d'une doseunique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et deganciclovir par voie I.V. et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance­rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voirrubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administrati­onsimultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau del'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des tauxsanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante desparamètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation desdoses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patientstraités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou sesprodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisancerénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et êtresoumis à une surveillance rigoureuse.

· Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pasété modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil(voir également rubrique 5.2).

· Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administrati­onconcomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné unediminution de l'exposition au MPA (ASC0–12 h) de 18 % à 70 %. Il estrecommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les dosesde mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacitécli­nique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

· Sévélamer

Une diminution de la Cmax et de l'ASC0–12h du MPA de 30 % et 25 %respectivement, a été observée lors de l'administration concomitante demycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique(c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer lemycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prisede sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas dedonnées concernant l’utilisation du mycophénolate mofétil avec deschélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

· Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et dutacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif du mycophénolate­mofétil, n'ont pas été significativement affectées par l'administrati­onconcomitante de tacrolimus. Par contre une augmentation d'environ 20 % de l'ASCdu tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitéréesde mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez cespatients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, laconcentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate­mofétil (voir également rubrique 4.4).

· Vaccins vivants

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayantune réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peutêtre diminuée (voir également rubrique 4.4).

· Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

· Interaction potentielle

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétilchez le singe entraîne une augmentation d’un facteur 3 de l'ASC du MPAGplasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans lestubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d’où unepossible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autresubstance soumise à la sécrétion tubulaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées parmycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doiventutiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3)avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les sixsemaines après l’arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ; àmoins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie.L’uti­lisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentairesest préférable.

Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse sauf enl’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejetde greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test degrossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant lagrossesse (voir rubrique 4.3).

Les patientes en âge de procréer doivent être averties de l’augmentationdes risques de fausses couches et de malformations congénitales en début detraitement et doivent être conseillées sur la prévention et la planificationd’une grossesse.

Avant de débuter le traitement par mycophénolate mofétil, il estrecommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests degrossesse sanguins ou urinaires négatifs avec une sensibilité d’au moins25 mUI/mL afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon aumycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneursdécédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux tests séparés de8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai dedisponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossessedevra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et undeuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests degrossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (parexemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats detous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Lespatientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatementleur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme qui augmente lerisque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en casd’exposition pendant la grossesse ;

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % desfemmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé au tauxrapporté entre 12 et 33 % chez les patientes transplantées traitées par unimmunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil .

· Sur la base des données de la littérature, des malformationsap­paraissent chez 23 % à 27 % des naissances vivantes chez les femmesexposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 % à3 % des naissances vivantes dans la population générale et environ 4 % à5 % des naissances vivantes chez les patientes transplantées traitées par unimmunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant desmalformations multiples, ont été observées après commercialisation chez desenfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avecd’autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement forméeou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne),

· malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine,microg­nathie et hypertélorisme des orbites,

· anomalies de l'œil (par exemple colobomes),

· cardiopathies congénitales telle que communications inter auriculaire etinterventri­culaire,

· malformations des doigts (par exemple, polydactylie, syndactylie),

· malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie del'œsophage),

· malformations du système nerveux telles que spina bifida,

· anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

· microphtalmie,

· kyste congénital du plexus choroïde,

· agénésie du septum pellucidum,

· agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

Il a montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait derates allaitantes. On ignore si c’est également le cas chez l’être humain.MYCOPHE­NOLATE MOFETIL SANDOZ est contre-indiqué chez la femme allaitante dufait d'éventuelles réactions indésirables sévères chez l‘enfant allaité(voir rubrique 4.3).

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru demalformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossessesissues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA estprésent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chezl’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’êtretransmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produiseun quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal quele mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les tauxd’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, detelle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur lesspermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précautionsuivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurspartenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours aprèsl’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doiventêtre informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié desrisques éventuels relatifs à la conception d’un enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le mycophénolate mofétil a une influence modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Le mycophénolate mofétilpeut provoquer de la somnolence, de la confusion, des étourdissements, destremblements ou de l’hypotension ; il est donc recommandé aux patientsd’être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Un nombre total estimé de 1557 patients a reçu du mycophénolate mofétilau cours de cinq essais cliniques dans la prévention du rejet aigu d’organe.991 de ces patients ont été inclus dans les trois études de transplantati­onrénale, 277 dans une étude de transplantation hépatique et 289 dans uneétude de transplantation cardiaque. L’azathioprine a été le comparateurutilisé dans les études de transplantation hépatique et cardiaque ainsi quedans deux études de transplantation rénale ; l’autre étude detransplantation rénale était versus placebo. Les patients de tous les groupesd’étude ont également reçu de la ciclosporine et des corticostéroïdes­.Les types d’effets indésirables rapportés après la commercialisation dumycophénolate mofétil étaient similaires à ceux observés lors des étudescontrôlées de transplantation rénale, cardiaque et hépatique.

Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés àl'administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporineet des corticostéroïdes ont été : diarrhée, leucopénie, infectionsgéné­ralisées et vomissements. En outre, il apparaît également que certainesinfections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques etaprès commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe desystèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquencecorres­pondant à chaque effet indésirable est définie selon la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ettrès rare (< 1/10 000). Du fait des différences importantes observéespour la fréquence de certains effets indésirables à travers les différentesin­dications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pourles patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques.

Note: lors des études de phase III, 991 patients ont été traités pour laprévention des rejets en transplantation rénale par 2 g par jour demycophénolate mofétil par voie orale avec un relais par 3 g par jour demycophénolate mofétil par voie orale ; en ce qui concerne la transplantati­oncardiaque 289 patients ont reçu 3 g par jour de mycophénolate mofétil parvoie orale et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g parjour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursmédi­caments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à unrisque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées(voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l’incidence de tumeurmaligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ansobtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantéshé­patiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections

Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risqueimportant de développer des infections bactériennes, virales et fongiques(certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agentsopportunistes et à la réactivation d’une infection virale latente. Ce risqueaugmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Lesinfections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite,mé­ningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour)avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôléschez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant aumoins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été lescandidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus etherpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome àcytomégalovirus était de 13,5 %.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont étérapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont lemycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie etpancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil etelles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer àleur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d’agranulocytose et de neutropénieont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant dumycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4).

Des cas d'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont étérapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil ; certains casont été mortels.

Des cas d'érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalieacquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités parmycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à unealtération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent unretard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors desanalyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronéecomme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceuxtraités par mycophénolate mofétil.

Affections gastro-intestinales

Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations etdes hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil.Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux,souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, deméléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont étérapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affectionsgastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, desnausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentantdes diarrhées liées au mycophénolate mofétil a révélé des cas isolésd'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angiœdème et réactionanaphy­lactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientesexposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre,voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisa­tionchez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil enassociation avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrosepulmonaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patientstraités par mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été rapportéschez des enfants et des adultes.

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobu­linémie a été rapportée chez des patients traitéspar mycophénolate mofétil en association avec d’autresimmuno­suppresseurs.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdèmescrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales.Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du couet du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse denovo des purines a été décrit après commercialisation comme une réactionpro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et àl’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie,de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoire­sélevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré uneamélioration rapide après arrêt du médicament.

Populations particulières

Population pédiatrique

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ansayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois parjour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été engénéral équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g demycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirablessu­ivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plusfréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte, etce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans :diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevéde réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patientsâgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitementimmu­nosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patientsplus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infectionstis­sulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragiegastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés aucours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieursde ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas desurdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés,les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduireà une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections età la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, letraitement par le mycophénolate mofétil doit être immédiatement interrompuou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantitésclini­quement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acidesbiliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant larecirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents immunosuppresseurs. Code ATC :L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPAest un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible del'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporéà l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donnéque la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante dela synthèse de novo des purines et que d'autres types de cellules peuventutiliser des voies métaboliques de „suppléance“, le MPA a un effetcytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et engrande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par unemétabolisation pré-systémique complète. L’activité immunosuppressive dumycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejetaigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA.

La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administrationorale correspond, compte-tenu de l’aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 %de celle du mycophénolate mofétil administré par voie I.V. L'alimentation n'aeu aucun effet sur l’importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate­mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à destransplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % enprésence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'estpas mesurable dans le plasma.

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général entre environ6 à 12 heures après l'administration des augmentations secondaires de laconcentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environlorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que lacholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe uneimportante recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Aux concentration­scliniquement efficaces, l’acide mycophénolique est lié à 97 % àl'albumine plasmatique.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl-transférase(i­soforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, leMPAG est reconverti en MPA sous forme libre via le cycle entéro-hépatique. Unacyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG estpharmacolo­giquement actif et est suspecté d’être responsable de certainseffets indésirables du mycophénolate mofétil (diarrhée, leucopénie).

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sousforme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétilradiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée àraison de 93 % dans l’urine et 6 % dans les fèces. La majorité (87 %environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous formede MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraitspar hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques de MPAGélevées (> 100 µg/mL), de petites quantités de MPAG sont éliminées. Eninterférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique dumédicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine­diminuent l’ASC du MPA (voir rubrique 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à lamultirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’éliminationdu MPA ; les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance du cancer dusein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire desglucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments(MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution sembleêtre limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et sesmétabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anionsorganiques.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 joursaprès la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques,les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la périodetardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASCmoyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénalechronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,7­3 m2)était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez dessujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moinssévère. L'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à despatients souffrant d’insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 foisplus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un légertrouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avecl'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'aété réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez despatients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnéen'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiquessouffrant d’insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction dugreffon rénal, l'ASC(0–12h) moyenne du MPA était comparable à celle detransplantés chez lesquels un tel retard n’avait pas été observé. Enrevanche l'ASC(0–12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plusimportante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction dugreffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et dela concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retardà la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaired'ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus deglucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté parl'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ceprocessus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, unehépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire,par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effetsdifférents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfantstran­splantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPAobtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez lesadultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantati­on.Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaientéquivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites n’apas été altérée chez les patients âgés (≥ 65 ans) comparativement auxpatients transplantés plus jeunes.

Patients sous contraceptifs oraux

Une étude avec du mycophénolate mofétil administré à la posologie de1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (nerecevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec descontraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) etdu lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou dugestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant 3 cycles menstruels consécutifs. Lesrésultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquementsig­nificative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulationdes contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ontpas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifsoraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée demycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux le mycophénolate mofétil n'a fait preuved'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les étudesd’oncogenèse chez l’animal a conduit à une exposition systémique (ASC ouCmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantésrénaux traités par mycophénolate mofétil à la dose de 2 g/jour et 1,3 à2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traitéspar mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris ettest in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que lemycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrationschro­mosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'actionpharma­codynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotidesdes cellules sensibles. D'autres tests in vitro, mettant en évidence lamutation génique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de ratsmâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémiqueobservée à cette dose représente 2 – 3 fois celle obtenue chez l'homme àla dose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celleenregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandéede 3 g /jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de ratsfemelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations(com­prenant anophtalmie, agnathie, et hydrocéphalie) chez la premièregénération sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez lesmères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ lamoitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la doserecommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez lestransplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucuneffet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femellesde la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, desrésorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à ladose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) etchez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformationscar­diovasculaires et rénales, telles que cordon ombilical ectopique ou reinsectopiques, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiqueschez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est environinférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantésrénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celleobtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de3 g/jour (voir la rubrique 4.6).

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétilchez le rat, la souris, le chien et le singe, l’hématopoïèse et les organeslymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour destaux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez lestransplantés rénaux après administration de 2 g/jour. Des effets sur le tubedigestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques oumême inférieurs à ceux obtenus chez l’homme à la dose recommandée. Deseffets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi étéobservés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ousupérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité dumycophénolate mofétil chez l'animal correspond aux effets secondairesobservés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chezl’homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, povidone, talc, stéarate de magnésium,cros­carmellose sodique

Pelliculage du comprimé :

Opadry violet 20B50135 : Hypromellose, hydroxypropyl­cellulose, dioxyde detitane (E171), macrogol 400, oxyde de fer noir (E172), oxyde de ferrouge (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50, 100, 120, 150, 180 ou 250 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

50 ou 150 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène chez lerat et le lapin, les comprimés ne doivent pas être écrasés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 445 1 5 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 492 446 8 3 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 492 447 4 4 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 492 448 0 5 : 150 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 492 449 7 3 : 180 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 492 450 5 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD/PP).

· 34009 492 451 1 6 : 150 comprimés en flacon (PEHD/PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptiblesde procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueild’un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoirvérifié que cet accord de soins a été recueilli.

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