MYFORTIC 360 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYFORTIC 360 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidemycophéno­lique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..360,00 mg

(sous forme mycophénolate sodique)

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipient(s) à effet notoire :

Lactose : 90 mg par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé ovale, de couleur rouge-orange pâle, avec les lettres„CT“ gravées sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Myfortic est indiqué, en association avec la ciclosporine et lescorticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organe chez les patientsadultes ayant bénéficié d'une allogreffe rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par Myfortic doivent êtreeffectués par des médecins habilités à prendre en charge des patientstransplan­tés.

La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de1440 mg). Cette dose de mycophénolate sodique correspond, en équivalentd’acide mycophénolique (MPA), à la dose de 1 g deux fois par jour (dosequotidienne de 2 g) de mycophénolate mofétil.

Pour toute information complémentaire concernant la correspondance des dosesthérapeutiques du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofétil, voirrubriques 4.4 et 5.2.

Chez les patients de novo, le traitement par Myfortic doit être débutédans les 72 heures suivant la transplantation.

Population pédiatrique

Les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour établir latolérance et l'efficacité de Myfortic chez les enfants et les adolescents. Desdonnées de pharmacocinétique limitées sont disponibles chez les enfantstransplantés rénaux (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

La dose recommandée chez les patients âgés est de 720 mg deux foispar jour.

Insuffisants rénaux

Chez les patients présentant un retard de reprise de fonction du greffonrénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'estnécessaire (voir rubrique 5.2).

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtrationglo­mérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) doivent faire l'objet d'unesurveillance attentive et la dose journalière de Myfortic ne doit pas dépasser1440 mg.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patientstransplan­tés rénaux présentant une insuffisance hépatique sévère.

Traitement au cours des épisodes de rejet

Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de lapharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA); la modification de la doseou l'interruption du traitement par Myfortic n'est pas nécessaire.

Myfortic peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patientspeuvent choisir l’une ou l’autre option, mais une fois ce choix effectué,les patients doivent s’y conformer (voir rubrique 5.2).

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, lescomprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés.

Dans les situations où il serait nécessaire d’écraser les comprimés deMyfortic, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudreavec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avecde l'eau et du savon ; rincer les yeux à l'eau courante. Ceci est lié auxeffets tératogènes du mycophénolate.

4.3. Contre-indications

Myfortic est contre-indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate­sodique, à l'acide mycophénolique ou au mycophénolate mofétil, ou encore àl'un des excipients (voir rubrique 6.1),

· chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodescontra­ceptives hautement efficaces,

· en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation dutraitement chez les femmes en âge de procréer, afin d’éviter touteutilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6),

· pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique­appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6),

· chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursproduits en association, y compris Myfortic, sont exposés à un risque accru delymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8).Le risque semble davantage lié à l'intensité et à la durée del'immunosup­pression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre desrecommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau,l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port devêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice deprotection élevé.

Les patients recevant Myfortic doivent être informés de la nécessité decontacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymoseinex­pliquée, tout saignement ou toute autre manifestation demyélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic, présententun risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale etprotozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Lanéphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalo­pathie multifocalepro­gressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infectionsoppor­tunistes. Ces infections sont souvent liées au degréd’immuno­suppression élevé et peuvent conduire à des affections graves oufatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnosticdif­férentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de lafonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglo­bulinémie associés à des infections récurrentesont été rapportés chez des patients recevant Myfortic en association avecd’autres immunosuppresseurs. Parmi ces cas, le relais d’un dérivé du MPApar un autre immunosuppresseur a permis d’obtenir une normalisation des tauxd’IgG sériques. Un dosage du taux d’immunoglobulines sériques doit êtreeffectué chez les patients présentant des infections récurrentes sousMyfortic. En cas d’hypogammaglo­bulinémie cliniquement significative etpersistante, une prise en charge appropriée doit être envisagée, en tenantcompte des effets cytostatiques potentiels de l’acide mycophénolique sur leslymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez des patients traités parMyfortic en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de cescas, le relais d’un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permisd’améliorer les symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peutêtre lié à l’hypogammaglo­bulinémie ou à un effet direct sur le poumon.Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont également été rapportés(voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’examiner les patients présentantdes symptômes pulmonaires persistants, tels qu’une toux et une dyspnée, afinde rechercher des signes de pneumopathie interstitielle sous-jacente.

Des cas de réactivation d’hépatite B (VHB) ou d’hépatite C (VHC) ontété rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont lesdérivés de l’acide mycophénolique (MPA) Myfortic et le mycophénolate­mofetil (MMF). Chez les patients infectés, une surveillance des signescliniques et biologiques d’une réactivation du VHB ou VHC estrecommandée.

Des cas d’érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par des dérivés du MPA (dont le mycophénolate mofétil et lemycophénolate sodique) en association avec d’autres traitementsim­munosuppresse­urs. Le mécanisme par lequel les dérivés du MPA induisent uneérythroblas­topénie n’est pas connu. L’érythroblas­topénie peut serésoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Toutemodification du traitement par Myfortic doit être uniquement entreprise sousétroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejetdu greffon (voir rubrique 4.8).

L'apparition d’affections hématologiques doit être surveillée chez lespatients traités par Myfortic (comme par exemple une neutropénie ou uneanémie ; voir rubrique 4.8), qui peut être liée au traitement par le MPAlui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à unequelconque association de ces facteurs.

Les patients traités par Myfortic doivent bénéficier d'une numération dela formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois, deux fois par moisau cours des deuxième et troisième mois de traitement et une fois par moispendant le reste de la première année.

En cas de survenue d’affections hématologiques (comme par exemple uneneutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 × 103/µl ou uneanémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement parMyfortic.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA,les vaccinations peuvent être moins efficaces et que l'utilisation de vaccinsvivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.5). La vaccinationan­tigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer auxdirectives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.

Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrued'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares casd'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, Myfortic doit êtreadministré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologiedigestive active sévère.

Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic en même temps quel'azathioprine, car une telle association n’a pas été étudiée.

En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, l’acidemycophé­nolique (sous forme de sel de sodium) et le mycophénolate mofétil nedoivent pas être interchangés ou substitués indistinctement. Myfortic a étéadministré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes.

L’expérience de l’utilisation de Myfortic en association avec destraitements d’induction tels que les globulines anti-lymphocytes T ou lebasiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Myfortic enassociation avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus)n'ont pas été étudiées.

L’administration concomitante de Myfortic et des médicaments quiinterfèrent avec le cycle entérohépatique, comme par exemple lacholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPAet un risque de diminution de l’efficacité.

Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate­déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présententun déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase(HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'untest de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utiliséeavant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, ainsi qu’aucours des 6 semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.6).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortementsspon­tanés (taux de 45 à 49%) et des malformations congénitales (taux estiméde 23 à 27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil(MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, Myfortic est contre-indiquépendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique­appropriée afin de prévenir un rejet de greffe.

Les patientes en âge de procréer doivent être avertis des risques etsuivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodesde contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitementavec Myfortic. Les médecins doivent s’assurer que les patientes prenant dumycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant ànaître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité deconsulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risqueélevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque lemycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit êtremis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Parconséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début dutraitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt dutraitement par Myfortic ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode decontraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes decontraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risqued’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir larubrique 4.6.

Matériel éducationnel

Afin d’aider les patients à éviter une exposition foetale aumycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires desécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marchéfournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant àrenforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité dumycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’unecontraception préalable au traitement et fournissant des explications sur lestests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque detératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doiventêtre données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le caséchéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et surune période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsique sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt dumycophénolate.

Myfortic contient du sodium. Chaque comprimé de Myfortic 360 mg contient26 mg de sodium, ce qui équivaut à 1,3 % de l’apport alimentaire quotidienmaximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Excipient(s) à effet notoire :

Myfortic contient du lactose. Les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes entre l’acide mycophénolique et d’autresmédicaments ont été rapportées :

Aciclovir et ganciclovir

Les effets potentiels de l’administration concomitante de Myfortic etd’aciclovir ou de ganciclovir sur la moelle osseuse n’ont pas étéétudiés. Cependant, une augmentation des concentrations plasmatiques duglucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d’aciclovir/gan­ciclovir,résul­tant vraisemblablement d’une compétition au niveau de la sécrétiontubulaire rénale, est possible lors de l’administration concomitante deMyfortic et d’aciclovir/gan­ciclovir.

Chez les patients présentant une fonction rénale normale, les modificationsde la pharmacocinétique du MPAG ne devraient pas avoir de conséquencescli­niquement significatives. Par contre, en cas d’insuffisance rénale uneaugmentation significative des concentrations de MPAG etd’aciclovir/gan­ciclovir est possible; les recommandations posologiques pourl’aciclovir et le ganciclovir doivent être respectées et les patientsdoivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

Antiacides

Antiacides avec hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium :

Lors de l’administration simultanée de Myfortic et d’une dose uniqued’antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyded'a­luminium, une diminution de 37% de l’ASC et une diminution de 25% de laCmax du MPA ont été observées. Les antiacides à base d’hydroxyde demagnésium et d’hydroxyde d’aluminium peuvent être administrés de façonintermittente pour le traitement de dyspepsies occasionnelles. En revanche, uneutilisation journalière chronique est à éviter en raison du risque dediminution de l’exposition à l’acide mycophénolique et du risque deréduction de l’efficacité de Myfortic.

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n’a été observéechez le volontaire sain après l’administration de pantoprazole à une dose de40 mg deux fois par jour au cours des quatre jours précédentsl’ad­ministration de Myfortic. Aucune donnée n’est disponible pour des dosesélevées d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Contraceptifs oraux

Les études réalisées avec le mycophénolate mofétil et les contraceptifsoraux n’ont pas montré d’interaction. Compte tenu du profil métabolique duMPA, aucune interaction n’est à attendre entre Myfortic et lescontraceptif­s oraux.

Cholestyramine et médicaments fixant les acides biliaires

Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de Myforticet de médicaments pouvant fixer les acides biliaires, comme par exemple leschélateurs des acides biliaires ou le charbon activé, car l’exposition auMPA et l'efficacité de Myfortic pourraient être diminuées.

Ciclosporine

Chez des transplantés rénaux stables, Myfortic à l’état d’équilibrene modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine. Lors de sonadministration concomitante avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine estconnue pour diminuer l’exposition au MPA. Lors de sa co-administration avecMyfortic, la ciclosporine peut également diminuer les concentrations de MPA(d’environ 20%, par extrapolation à partir de données obtenues avec lemycophénolate mofétil), sans que l’on sache dans quelle proportion exacte,aucune étude d’interaction n’ayant été conduite. Cependant, les étudesd’efficacité ayant été réalisées en utilisant Myfortic en association àla ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée deMyfortic. En cas de suspension ou d’arrêt de ciclosporine, la dose deMyfortic devra être réévaluée en fonction de la nature de la combinaisonim­munosuppressi­ve.

Tacrolimus

La pharmacocinétique de Myfortic à l’état d’équilibre a étéétudiée au cours d’un essai croisé, réalisé chez des patientstransplan­tés rénaux stables traités par Néoral et par tacrolimus. Uneaugmentation de 19% (IC 90% : – 3, + 47) de l’ASC moyenne du MPA, ainsiqu’une diminution d’environ 30% (IC 90% : 16, 42) de l’ASC moyenne du MPAGont été observées lorsque Myfortic était administré en association avectacrolimus comparativement à l’association avec Néoral. Parallèlement, lavariabilité intra-patient des valeurs d’ASC du MPA a été doublée lors dupassage de Néoral à tacrolimus. Les praticiens doivent prendre en compte cetteaugmentation à la fois de l’ASC du MPA et de la variabilité, et lesajustements de posologie de Myfortic devront être déterminés sur la base deséléments cliniques. Les patients devront faire l’objet d’une surveillanceat­tentive lors de la conversion d’un anti-calcineurine à l’autre.

Vaccins vivants atténués

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patientsimmuno­déprimés. La réponse anticorps aux autres vaccins peut êtrediminuée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées parmycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doiventutiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3)avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les sixsemaines après l’arrêt du traitement par Myfortic ; à moins quel’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation­simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires estpréférable.

L’utilisation de Myfortic est contre-indiquée pendant la grossesse sauf enl’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejetde greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test degrossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant lagrossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être avertis d’une augmentationdu risque de fausse couche et de malformations congénitales en début detraitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et laplanification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par Myfortic, il est recommandé que lesfemmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ouurinaire négatifs avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL afind’éviter une exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Il estrecommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premiertest. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s’il n’est paspossible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant ledébut du traitement (du fait du délai de disponibilité de l’organe pour lagreffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatementavant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela estjugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de lacontraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent êtrediscutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de lanécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente lerisque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en casd’exposition pendant la grossesse :

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % desfemmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un tauxrapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil.

· Sur la base des données de la littérature, des malformationsap­paraissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposéesau mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% desnaissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas de malformations multiples,ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientsexposés à Myfortic en association avec d’autres immunosuppresseurs durant lagrossesse. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont lessuivantes :

· Anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe anormalement forméeou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne).

· Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine,microg­natie et hypertélorisme des orbites.

· Anomalies de l’œil (par exemple colobomes).

· Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire etinterventri­culaire.

· Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie).

· Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie del’œsophage).

· Malformations du système nerveux telles que spina bifida.

· Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été rapportées de manièreisolée :

· Microphtalmie.

· Kyste congénital du plexus choroïde.

· Agénésie du septum pellucidum.

· Agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru demalformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossessesissues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA estprésent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chezl’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’êtretransmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produiseun quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal quele mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les tauxd’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, detelle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur lesspermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précautionsuivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurspartenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours aprèsl’arrêt du mycophénolate. Les patients en âge de procréer doivent êtreinformés des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfant et ilsdoivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

Le MPA est excrété dans le lait des rates en lactation. Chez l’êtrehumain, l’excrétion du MPA dans le lait maternel n’est pas connue. Comptetenu du risque d’effets indésirables graves dus au MPA chez l’enfantallaité, Myfortic est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voirrubrique 4.3).

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez l’être humain avecMyfortic pour évaluer ses effets sur la fertilité. Lors d’une étude sur lafertilité du mâle et de la femelle menée chez les rats, aucun effet n’aété observé jusqu’à une dose respectivement de 40 mg/kg et 20 mg/kg(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines. Au vu du mécanisme d'action et des propriétésphar­macodynamiques ainsi que des effets indésirables rapportés, un effet esttoutefois peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés lors des essaiscliniques.

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursproduits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru delymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4).Chez les patients transplantés rénaux traités par Myfortic jusqu'à 1 an,des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d’entretien(1,3 %). Des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez0,9 % des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitementd’en­tretien ayant reçu jusqu’à un an de traitement par Myfortic ;d’autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5% des patients denovo et chez 0,6% des patients en traitement d’entretien.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer desinfections opportunistes; ce risque augmente avec la charge immunosuppres­sivetotale (voir rubrique 4.4). Les infections opportunistes les plus fréquemmentob­servées chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic enassociation avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniquescontrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an ont été lesinfections à cytomégalovirus (CMV), les candidoses et les infections àherpès simplex virus. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie oumaladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6 % des transplantés rénauxde novo et chez 1,9 % des transplantés rénaux en traitement d'entretien.

Sujets âgés

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accrud'effets indésirables liés à l'immunosuppres­sion.

Autres évènements indésirables

Le tableau 1 ci-dessous répertorie les évènements indésirables, dont larelation de causalité avec Myfortic est possible ou probable, et qui ont étérapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patientstransplan­tés rénaux au cours desquels Myfortic a été administré à une dosede 1440 mg pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous formede microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe desystèmes d’organes conformément à la base de données MedDRA.

Les évènements indésirables sont répertoriés selon les catégoriessui­vantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 et <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

Rare (<1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Tableau 1

: effet rapporté uniquement chez 1 patient sur 372

Note : les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg de Myforticpar jour jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a étéobservé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitementd'en­tretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance àêtre plus faible chez les patients en traitement d'entretien.

Des éruptions cutanées et des agranulocytoses ont été identifiées commeeffet indésirable après la mise sur le marché.

D’autres évènements indésirables sont imputables aux dérivés du MPA etconstituent un effet de classe :

Infections et infestations :

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, y comprisméningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections à mycobactériesa­typiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC,ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dontMyfortic (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Neutropénie, pancytopénie.

Des cas d’érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par des dérivés du MPA (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire :

Des cas d’hypogammaglo­bulinémie ont été rapportés chez des patientsrecevant Myfortic en association à d’autres immunosuppresseurs.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont été rapportés chez despatients traités par Myfortic en association avec d’autresimmuno­suppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été rapportéslors d’association avec d’autres immunosuppresseurs.

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalieacquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par desdérivés du MPA. Ces changements ne sont pas associés à une altération de lafonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans lamaturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyseshémato­logiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme unsigne d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traitéspar Myfortic.

Troubles digestifs :

Colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcère gastrique etduodénal.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales :

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientesexposées au mycophénolate, surtout au cours du premier trimestre (voirrubrique 4.6).

Affections congénitales :

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisa­tionchez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avecd’autres immunosuppresseurs (voir rubrique 4.6).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse denovo des purines avec une fréquence de survenue peu fréquente a été décritaprès commercialisation comme une réaction pro-inflammatoire paradoxaleassociée au mycophénolate mofétil et à l’acide mycophénoliqu­e,caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie, de l’arthrite, desdouleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports decas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêtdu médicament.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage intentionnels ou accidentels ont été rapportés avecMyfortic bien que tous les patients n’aient pas eu d’effets indésirablesliés à ce surdosage.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirablesont été rapportés, les événements reflétaient le profil de toléranceconnu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, dessepticémies…) (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métaboliteinactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantitésclini­quement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grandepartie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %.En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, leschélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduirel'exposition au MPA.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : immunosuppresseur, code ATC : L04AA06

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversiblede l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans êtreincorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine.Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellemen­tdépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types decellules peuvent utiliser des voies métaboliques «de suppléance», le MPA aun effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autrescellules.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’absorption du mycophénolate sodique estquasiment complète. En accord avec sa forme pharmaceutique gastro-résistante,le temps d'obtention de la concentration maximale Tmax de MPA est d'environ1,5–2 heures. Environ 10% des profils pharmacocinétiques réalisés le matinsuivant la prise du soir ont montré un allongement de Tmax pouvant allerjusqu’à plusieurs heures, sans répercussion attendue sur l’expositionglobale journalière (24 h) au MPA.

Chez des transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur àbase de ciclosporine, l'absorption digestive du MPA est de 93 % et sabiodisponibilité absolue de 72 %. La pharmacocinétique de Myfortic estproportionnelle à la dose et linéaire sur l'intervalle de doses étudié de180 à 2160 mg.

Par rapport à une administration à jeun, l'administration d’une doseunique de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g degraisses, 1000 calories) n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au MPA(ASC), qui représente le paramètre pharmacocinétique le plus pertinent pourla relation avec l'efficacité du produit. La concentration maximale de MPA(Cmax) a toutefois été réduite de 33 %. De plus, le Tlag et le Tmax ontété retardés en moyenne de 3 à 5 heures, avec plusieurs patients ayant unTmax > 15 heures. La prise de nourriture peut conduire à un chevauchementde la phase d’absorption d’une prise à l’autre, sans que cet effetn’ait montré de conséquence cliniquement significative.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 litres.L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tousdeux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de97 % et de 82 %. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas dediminution des sites de fixation protéique (urémie, insuffisance hépatique,hypo­albuminémie, utilisation concomitante de médicaments à forte fixationprotéique). Cette situation peut faire courir aux patients concernés un risqueaccru d'effets indésirables liés au MPA.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase englucuronide phénolique du MPA, le glucuronide de l'acide mycophénoliqu­e(MPAG). Le MPAG est le principal métabolite du MPA et il est dénuéd'activité biologique. Chez les transplantés rénaux stables sous traitementimmu­nosuppresseur à base de ciclosporine, environ 28 % de la dose orale deMyfortic sont transformés en MPAG par métabolisme présystémique. La demi-viedu MPAG est plus longue que celle du MPA, environ 16 heures, et sa clairanceest de 0,45 l/h.

La demi-vie du MPA est d’environ 12 heures et sa clairance de 8,6 l/h.Bien que des quantités négligeables de MPA (< 1 %) soient retrouvées dansles urines, la majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous formede MPAG. Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué par la floreintestinale. Le MPA qui résulte de cette déconjugaison peut ensuite êtreréabsorbé. Environ 6 à 8 heures après l'administration de Myfortic, unsecond pic de concentration du MPA peut être observé, ce qui est en accordavec une réabsorption du MPA déconjugué. Il existe une variabilitéim­portante des concentrations résiduelles de MPA liée aux formulations de MPA.On a observé chez 2 % des patients traités par Myfortic des concentration­srésiduelles élevées mesurées le matin (C0 > 10 µg/ml). Cependant, lesASC0–12h à l’état d’équilibre qui reflètent l’exposition totale ontmontré une variabilité inter-études plus faible que celle des concentration­srésiduelles.

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens du MPAaprès l'administration de Myfortic. Au cours de la période précoce aprèstransplan­tation, les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du MPA ont étéd’environ 50% inférieures à celles mesurées six mois après latransplantation.

Tableau 2 Paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA aprèsadministration orale de Myfortic à des transplantés rénaux sous traitementimmu­nosuppresseur à base de ciclosporine

* valeurs médianes

La pharmacocinétique du MPA est apparue inchangée sur l'intervalle defonction rénale allant d'une fonction normale à une fonction nulle. Enrevanche, l'exposition au MPAG a augmenté avec la diminution de la fonctionrénale; l'exposition au MPAG a été environ 8 fois plus élevée en casd'anurie. La clairance du MPA comme celle du MPAG n'ont pas été modifiées parhémodialyse. Les concentrations de MPA libre peuvent également augmenter demanière importante en cas d'insuffisance rénale. Cela pourrait s'expliquer parla diminution de la liaison du MPA aux protéines plasmatiques en présence detaux d'urémie élevés.

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus deglucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté parl'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ceprocessus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, unehépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire,par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Les données disponibles sur l'utilisation de Myfortic chez l'enfant etl’adolescent sont limitées. Dans le tableau 2 ci-dessus, les paramètresphar­macocinétiques moyens (DS) du MPA sont présentés pour des enfantstransplantés rénaux stables (5 à 16 ans) sous traitement immunosuppresseurà base de ciclosporine. Pour une dose de 450 mg/m2,l'ASC moyenne du MPA aété comparable à celle mesurée chez les adultes traités par 720 mg deMyfortic. La clairance apparente moyenne du MPA a été d'environ6,7 l/h/m­2.

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique deMyfortic n'a été observée selon le sexe.

La pharmacocinétique de Myfortic n'a pas été spécifiquement étudiéechez le sujet âgé. L'exposition au MPA ne semble pas être modifiée demanière cliniquement significative par l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes ont été lesprincipaux organes affectés dans les études de toxicologie en administration­répétée conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris.L’anémie aplastique régénérative a été identifiée comme étant latoxicité dose-limitante chez les rongeurs exposés au MPA. L’analyse desmyélogrammes a montré une diminution marquée du nombre de cellulesérythroïdes (érythroblastes polychromatiques et normoblastes) et unélargissement de la rate et une augmentation de l’hématopoïèseextra-médullaire dose-dépendants. Ces effets se sont produits à des niveauxd'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition cliniqueobservée à la dose recommandée de 1,44 g/jour de Myfortic chez lestransplantés rénaux.

Des effets gastro-intestinaux ont été mis en évidence chez le chien pourdes niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs aux niveauxd'exposition thérapeutique observés aux doses recommandées.

Le profil de toxicité non clinique de l’acide mycophénolique (sous formede sel de sodium) semble correspondre aux effets indésirables observés lorsdes essais cliniques réalisés chez l’homme, ce qui conforte dès lors lesdonnées de tolérance obtenues chez les patients (voir rubrique 4.8).

Trois tests de génotoxicité (test in vitro sur lymphome de souris, test dumicronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et test du micronoyau in vivo surmoelle osseuse de souris) ont mis en évidence le potentiel de l’acidemycophé­nolique à provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets peuventêtre reliés au mécanisme d’action pharmacodynamique du MPA, c’est à direl’inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles.D’autres tests de mutation génique in vitro n’ont démontré aucunpotentiel génotoxique.

L’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) s'est révélédénué de potentiel tumorigène chez le rat et la souris. La dose la plus forteétudiée au cours des études animales de carcinogénicité a conduit à uneexposition systémique environ 0,6 à 5 fois celle observée (ASC ou Cmax)chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de1,44 g/jour.

L’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) n'a eu aucun effetsur la fertilité de rats mâles ou femelles pour des doses auxquelles unetoxicité générale et une embryotoxicité étaient observées.

Dans une étude de tératogénèse utilisant le l’acide mycophénolique(sous forme de sel de sodium) chez les rats, des malformations ont étéobservées dans la descendance dès la dose de 1 mg/kg, notamment uneanophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale. L'expositionsys­témique à cette dose représente 0,05 fois l'exposition clinique à ladose de 1,44 g/jour de Myfortic (voir rubrique 4.6).

Au cours d’une étude de développement pré et post-natale chez le rat,l’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) a provoqué des retardsde développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles, retard de laséparation préputiale chez les mâles) à la dose testée la plus élevée de3 mg/kg qui a également entraîné des malformations.

L’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) a montré unpotentiel phototoxique au cours du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs

Povidone

Crospovidone

Lactose

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium.

Pelliculage

Phtalate d'hypromellose,

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans son emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés se présentent en boites de 50, 100, 120, ou 250 compriméssous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC/alu­minium) de 10 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, lescomprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés (voir rubrique 4.2).

Des effets tératogènes de l’acide mycophénolique ont été mis enévidence (voir rubrique 4.6). Dans les situations où il serait nécessaired’écraser les comprimés de Myfortic, éviter l’inhalation de la poudre oule contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 363 089 4 7 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/alumi­nium)

· 34009 363 090 2 9 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/alumi­nium)

· 34009 363 091 9 7 : 120 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/alumi­nium)

· 34009 363 092 5 8 : 250 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/alumi­nium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptiblesde procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d'unaccord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié quecet accord de soins a été recueilli.

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