MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Busulfan.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....2 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, gravé « GXEF3 » sur une faceet « M » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MYLERAN est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chroniqueen cas de résistance ou de contre-indication aux autres traitements et pour lapréparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Leucémie myéloïde chronique

Chez l'adulte

Traitement d'induction

La posologie est de 0,06 mg/kg/jour avec une dose initiale maximale de4 mg/jour, qui peut être administrée en une seule prise.

La réponse au traitement par MYLERAN varie d'un sujet à l'autre. Danscertains cas, l'effet myélotoxique peut être sévère.

La numération-formule sanguine doit être étroitement surveillée : aumoins une fois par semaine pendant la phase d'induction.

Une augmentation de la posologie peut être envisagée, seulement si laréponse obtenue après 3 semaines de traitement reste insuffisante.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le taux de leucocytestotaux soit compris entre 15 et 25.109/l (généralement après 12 à20 semaines de traitement).

Le traitement peut alors être interrompu, le taux de leucocytes totauxpouvant continuer à chuter encore pendant les 2 semaines suivantes.

Si le traitement est poursuivi après la chute du taux de leucocytes totauxou si l'on continue à traiter des patients dont le taux de plaquettes estinférieur à 100.109/l, il existe un risque réel d'aplasie médullaireprolongée voire irréversible.

Traitement d'entretien

La rémission de la leucémie peut se maintenir pendant de longues périodessans que la reprise du traitement soit nécessaire. Des cures de MYLERAN sontréinstaurées lorsque le nombre de leucocytes atteint 50.109/l ou lorsque lessymptômes réapparaissent.

Un traitement d'entretien peut être donné en continu, surtout quand ladurée des périodes de rémission, en l'absence de traitement, est courte. Laposologie usuelle pendant la phase d'entretien est de 0,5 à 2 mg par jourmais dans certains cas, cette posologie peut encore être réduite.

L'objectif est de maintenir le taux de leucocytes entre 10 et 15.109/l. Lecontrôle de la numération formule sanguine est à effectuer au moins toutesles 4 semaines.

La posologie d'entretien peut aussi être administrée de façonséquentielle (quelques jours par semaine).

De plus faibles doses de MYLERAN doivent être utilisées en casd'associations à d'autres agents cytotoxiques.

Population pédiatrique

La leucémie myéloïde chronique est rare à cet âge.

MYLERAN peut être utilisé pour traiter les formes avec chromosomePhi­ladelphie positif. Les formes avec chromosome Philadelphie négatifrépondent peu au traitement.

Préparation à la transplantation des cellules soucheshémato­poïétiques

Chez l'adulte

La posologie usuelle est de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours(soit une dose totale de 16 mg/kg).

Population pédiatrique

La posologie usuelle est de 480 mg/m2 en 16 prises de 30 mg/m2.

Il est possible d'augmenter la posologie jusqu'à 600 mg/m2 (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué :

· en cas de résistance antérieure de la maladie au busulfan,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· en association avec:

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avecl'itraconazole et les vaccins vivants atténués.

A fortes doses, il est déconseillé en association avec le métronidazole(voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

MYLERAN est un cytotoxique particulièrement actif, qui nécessite unestricte surveillance médicale.

Le traitement par MYLERAN doit être interrompu en cas d'apparition d'unetoxicité pulmonaire.

La prise de MYLERAN ne doit pas être associée à une radiothérapie, ni luisuccéder de façon trop rapprochée.

Si une anesthésie est nécessaire chez des patients présentant un risque detoxicité pulmonaire, la concentration en oxygène inspiré doit être aussifaible que possible et une attention particulière aux soins respiratoires doitêtre portée en postopératoire.

Chez les patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique, il existesouvent une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie. Ces troubles doivent êtrecorrigés avant de débuter le traitement par MYLERAN. Au cours du traitementpar le MYLERAN, l'hyperuricémie et le risque de néphropathie uratique doiventêtre prévenus par une prophylaxie adéquate comprenant une hydratationsuf­fisante et un traitement par l'allopurinol.

Les patients qui sont simultanément traités avec la dose conventionnelle debusulfan et de l’itraconazole ou du métronidazole doivent faire l’objetd’un suivi rigoureux qui s’attachera à déceler des signes de toxicité dueau busulfan. En cas d’usage concomitant de ces agents avec du busulfan, il estrecommandé de procéder une fois par semaine à une numération des cellulessanguines (voir rubrique 4.5)

Il est impératif de surveiller attentivement la formule sanguine lors dutraitement afin d'éviter la survenue d'une myélosuppression trop importante etle risque d'aplasie médullaire irréversible.

Chez les patients traités par de fortes doses de Myleran, la prévention desconvulsions par benzodiazépines doit être systématique.

En cas de traitement concomitant par l'itraconazole par voie systémique, ilest conseillé d'interrompre l'itraconazole pendant 4 jours (voirrubrique 4.5).

L'administration concomitante de fortes doses de busulfan et demétronidazole est déconseillée. Si elle ne peut être évitée, il conviendrade surveiller les signes de toxicité, notamment muqueux ou hépatique, liés aubusulfan (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué encas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certainsantican­céreux).

Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perted'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation dumétabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

+ Vaccin contre la fièvre jaune :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perted'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation dumétabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux.

De plus pour le busulfan (proconvulsivant), associer momentanément unebenzodiazépine anticonvulsivante.

Des augmentations de l’exposition au busulfan ont été observées lors del’administration concomitante de busulfan et de déférasirox. Le mécanismeà l’origine de l’interaction n’est pas entièrement élucidé. Il estrecommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques debusulfan et, si nécessaire, d’ajuster la dose de busulfan chez les patientsrecevant ou ayant récemment reçu un traitement par déférasirox.

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Interactions spécifiques au busulfan

+ Itraconazole

Réduction de la clairance du busulfan de 20 %.

Interrompre le traitement par itraconazole pendant 4 jours.

+ Métronidazole

En combinaison avec le métronidazole (1200 mg, administré trois fois parjour à raison de 400 mg), les taux de busulfan ont augmenté d’environ 80%(voir rubrique 4.4).

Par conséquent, la co-administration du busulfan à fortes doses avecl'itraconazole ou le métronidazole est associée à un risque accru detoxicité du busulfan (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Comme lors de tout traitement par un cytotoxique, des précautions adéquatesde contraception devront être prises si l'un des partenaires est traité parMYLERAN.

L'utilisation de MYLERAN est déconseillée pendant la grossesse,par­ticulièrement pendant le premier trimestre. A chaque fois, il faudraévaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport auxrisques encourus par le fœtus.

MYLERAN est tératogène chez l'animal (voir rubrique 5.3) et potentiellemen­ttératogène chez l'homme. Quelques rares cas d'anomalies congénitales nonnécessairement attribuables au MYLERAN ont été observés. Une expositionpendant le 3ème trimestre peut être associée à un retard de croissanceintra-utérin.

Le passage éventuel de MYLERAN ou de ses métabolites dans le lait maternelest inconnu. L'allaitement est déconseillé chez les mères traitées parMYLERAN.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et parfréquence. Les fréquences sont définies en: très fréquent (≥ 1/1 000 et< 1/100), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et< 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) et inconnue (fréquence impossible à estimer à partir des donnéesdisponi­bles).

· Tumeurs bégnines, malignes et non précisées

Fréquent :

Leucémie aiguë secondaire (voir rubrique 5.3).

· Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Le principal effet indésirable lors du traitement par MYLERAN estl'insuffisance médullaire dose dépendante qui se manifeste notamment par unethrombopénie, leucopénie, anémie, et aux plus fortes doses par uneagranulocytose.

Rare :

Des aplasies médullaires (parfois irréversibles) ont été rarementrapportées, elles surviennent souvent après un traitement à long terme auxdoses conventionnelles mais aussi après des doses élevées.

· Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée etulcérations buccales à fortes doses.

Rare :

Des effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhéesont été rarement signalés lors de l'administration de doses conventionnelles­.Ces troubles peuvent être atténués en répartissant le traitement enplusieurs prises.

Inconnue

Hypoplasie dentaire

· Affections des organes de reproduction et du sein (voir rubrique 5.3)

Très fréquent :

· Chez la femme adulte, pour des doses élevées, une insuffisance ovarienneavec aménorrhée et symptômes ménopausiques peut survenir.

· Chez les jeunes filles et les pré-adolescentes : pour des dosesélevées, une insuffisance ovarienne sévère et persistante peut se produirepouvant empêcher l'apparition de la puberté.

· Chez l'homme, des observations de stérilité, d'azoospermie et d'atrophietes­ticulaire ont été signalées.

Peu fréquent :

Chez la femme adulte, à doses conventionnelles, une insuffisance ovarienneavec aménorrhée et symptômes ménopausiques peut survenir. Dans de rares cas,la fonction ovarienne est redevenue normale malgré la poursuite dutraitement.

Très rare :

Gynécomastie.

Des expériences chez l'animal ont montré que le busulfan a une toxicitésur la reproduction.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

La toxicité pulmonaire lors de traitement à hautes doses ou à dosesconventi­onnelles se manifeste par une toux non productive et non spécifique,une dyspnée et une hypoxie avec anomalies physiologiques pulmonaires. Latoxicité pulmonaire du MYLERAN peut être aggravée par une radiothérapie­ultérieure et/ou par d'autres agents cytotoxiques. La toxicité pulmonaire estde mauvais pronostic en dépit de l'arrêt de MYLERAN.

Fréquent :

Un syndrome de pneumonie idiopathique peut s'observer après utilisation àhautes doses. Il s'agit d'un tableau de pneumonie diffuse non infectieuse quisurvient généralement dans les 3 mois après utilisation du busulfan àhautes doses dans la préparation à la transplantation de cellules soucheshémato­poïétiques allogénique ou autologue.

Une hémorragie alvéolaire diffuse peut être découverte dans certains casaprès lavage bronchoalvéolaire.

La radiographie ou le scanner thoracique montre des infiltrats diffus oufocaux non spécifiques. La biopsie montre une pneumonie interstitielle, uneatteinte alvéolaire diffuse et parfois une fibrose.

Une pneumopathie interstitielle peur survenir à doses conventionnelles etaprès un traitement prolongé de plusieurs années, et se compliquer d'unefibrose pulmonaire. La survenue de cette toxicité pulmonaire est en généralinsidieuse mais elle peut être parfois aiguë.

Les caractéristiques histologiques comportent des modifications atypiques del'épithélium alvéolaire et bronchiolaire, et la présence de cellulesgéantes avec des noyaux de grande taille, riches en chromatine. L'atteintepul­monaire peut se compliquer de surinfections.

Des cas d'ossification et de calcification dystrophique du tissu pulmonaireont également été rapportés.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent:

Alopécie à fortes doses. Hyperpigmentation.

Rare :

Urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, alopécie, porphyriecutanée tardive, éruption cutanée, sécheresse et fragilité excessive de lapeau, sécheresse buccale et chéilite. Un syndrome de Sjogren's a étésignalé.

La prise d'une forte dose de MYLERAN juste avant une radiothérapie peutaugmenter l'intensité de la radiodermite.

L'hyperpigmentation est l'effet cutané le plus fréquent : elle survientchez 5 à 10 % des patients, en particulier chez les sujets ayant la peaubrune. Elle est souvent plus marquée au niveau du cou, du thorax, des mamelons,des plis abdominaux et palmaires. Cette hyperpigmentation peut faire partie d'untableau clinique pouvant évoquer une insuffisance surrénalienne (cf. Troublesgénéraux et anomalies au site d'administration).

· Affections hépatobiliaires

Très fréquent :

Après administration de fortes doses de MYLERAN, en particulier lors degreffe de cellules souches hématopoïétiques, ont été observéshyper­bilirubinémie, ictère, syndrome veino-occlusif hépatique et fibrosesinusoïdale centrolobulaire avec atrophie et nécrose hépatocellulaires (voirrubrique 4.4 et 4.5).

Rare:

Aux doses conventionnelles, MYLERAN paraît dénué de toxicité hépatiquesigni­ficative ; quelques cas d'ictère cholestatique et d'anomalies du bilanhépatique ont été toutefois signalés. Une analyse rétrospective de rapportsd'autopsie de patients traités par de faibles doses de MYLERAN pendant au moins2 ans pour une leucémie myéloïde chronique, a mis en évidence une fibrosesinusoïdale centrolobulaire.

· Affections oculaires

Rare :

Des altérations du cristallin et des cataractes parfois bilatérales ontété observées. Un amincissement de la cornée a été observé chez unpatient qui avait reçu une forte dose de MYLERAN avant une transplantation demoëlle osseuse.

· Affections du système nerveux

Rare :

Convulsions chez des patients traités par de fortes doses de MYLERAN, (voirrubrique 4.4).

· Affections cardiaques

Des cas de tamponnade cardiaque ont été observés chez des patientsthalas­sémiques ayant reçu du busulfan et du cyclophosphamide dans le cadred'une préparation à la transplantation médullaire.

· Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent:

Cystite hémorragique à fortes doses, en association aucyclophosphamide.

· Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Dysplasie épithéliale étendue.

Diverses altérations histologiques et cytologiques dont des dysplasies ducol utérin, des dysplasies bronchiques et de divers épithéliums. La plupartde ces anomalies sont survenues après un traitement prolongé; toutefois desaltérations transitoires ont été signalées après un traitement court maisà forte dose.

Très rare:

Après traitement prolongé, tableau clinique pouvant évoquer uneinsuffisance surrénalienne (maladie d'Addison). Le patient présente uneasthénie, une anorexie, une perte de poids, des nausées et vomissements et unehyperpigmen­tation de la peau, mais il ne présente pas de signes biologiquesd'in­suffisance surrénalienne, ni d'hyperpigmentation des muqueuses, ni pertedes cheveux. Ces symptômes disparaissent parfois à l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes:

La toxicité aiguë de MYLERAN chez l'homme se manifeste par sa toxicitémédullaire dose-limitante (voir rubrique 4.8).

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire etla pancytopénie.

Si de fortes doses de MYLERAN sont utilisées lors d'une greffe de moelleosseuse, la toxicité gastro-intestinale devient alors dose-limitante avecstomatite, nausées, vomissements, diarrhées et anorexie.

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire etla pancytopénie.

Traitement :

Il n'y a pas d'antidote connu. Un cas de surdosage ayant été traité avecsuccès par dialyse, il convient d'envisager son utilisation en cas desurdosage. Le traitement sera symptomatique avec transfusion sanguine sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents alkylants – alkylsulfonates,

code ATC : L01AB01.

Le busulfan est un agent alkylant. Il semble que sa fixation à l'ADN joue unrôle dans son mode d'action. Des dérivés di-guanyl ont été isolés. Mais laformation de pontages entre les brins n'a pas été clairement démontrée.

La raison de l'effet sélectif du busulfan sur la granulocytopoïèse n'estpas complètement connue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilitéintra-individuelle comprise entre 47 et 103 % (68 % en moyenne) chezl'adulte.

L'aire sous la courbe (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax)du busulfan sont linéairement dose-dépendantes. Après administration d'unedose unique de 2 mg de busulfan par voie orale, l'AUC et la Cmax du busulfanétaient respectivement de 125±17 ng.h/ml et 28±5 ng/ml.

Un Tlag jusqu'à 2 heures entre l'administration du busulfan et sadétection dans le plasma a été rapporté.

Le busulfan était dosé soit par couplage chromatographi­egazeuse/chro­matographie liquide avec détection par capture d'électrons, soitpar chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Après administration orale d'une forte dose de busulfan (1 mg/kg toutes les6 heures pendant 4 jours), les AUC et Cmax sont très variables chez lesadultes. Elles étaient respectivement de 8 260 ng.h/ml (intervalle de2 484 à 21 090) et 1 047 ng/ml (intervalle de 295 à 2 558) par HPLC etde 6 135 ng.h/ml (intervalle de 3 978 à 12 304) et 1 980 ng/ml(in­tervalle de 894 à 3 800) par chromatographie gazeuse.

Le busulfan a un volume de distribution de 0,64±0,12 l/kg chezl'adulte.

Administré à fortes doses, le busulfan passe dans le liquidecéphalo­rachidien, le rapport moyen liquide céphalorachidi­en/plasma, étantde 1,3. Le rapport salive/plasma est de 1,1.

La quantité de busulfan liée de façon réversible aux protéinesplas­matiques a tantôt été trouvée non significative, tantôt de l'ordre de55 %. Les pourcentages de liaison irréversible aux cellules sanguines et auxprotéines plasmatiques sont respectivement de 47 % et 32 %.

Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion,médiée par la glutathion-S-transférase au niveau du foie.

Chez les patients traités avec de fortes doses de busulfan, les métabolitesuri­naires retrouvés sont les suivants : 3-hydroxysulpho­lane,tétrahydrot­hiophène 1-oxyde et sulpholane.

Le busulfan a une demi-vie d'élimination moyenne comprise entre 2,3 et2,8 heures. Le busulfan présente une clairance comprise entre 2,4 à2,6 ml/min/kg chez des sujets adultes. Il a été rapporté que la demi-vied'élimination du busulfan diminue en doses répétées, suggérant que lebusulfan induit potentiellement son propre métabolisme.

Une très faible quantité de busulfan (1 à 2 %) est éliminée sous formeinchangée dans les urines.

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilitéintra-individuelle comprise entre 22 et 120 % (80 % en moyenne) chezl'enfant.

A la posologie de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, laclairance plasmatique est 2 à 4 fois plus élevée chez l'enfant que chezl'adulte. L'administration en fonction de la surface corporelle chez l'enfant aété évaluée et donne des valeurs d'AUC et Cmax semblables à cellesobservées chez l'adulte. L'aire sous la courbe chez les enfants de moins de15 ans et chez les enfants de moins de 3 ans représente respectivement lamoitié et le quart de celle des adultes.

Le volume de distribution du busulfan a été évalué à 1,15±0,52 l/kgchez les enfants.

Lorsque le busulfan est administré à la dose de 1 mg/kg toutes les6 heures pendant 4 jours, le rapport liquide céphalorachidi­en/plasma est de1,02. Cependant, lorsqu'une dose de 37,5 mg/m2 toutes les 6 heures pendant4 jours a été administrée, ce rapport était de 1,39.

Patients obèses

Il a été démontré que la clairance du busulfan est augmentée en casd'’obésité. L'’administration basée sur la surface corporelle ou ajustéeau poids corporel idéal devrait être prise en considération chez les patientsobèses.

5.3. Données de sécurité préclinique

Potentiel mutagène

In vitro, MYLERAN est mutagène sur différents tests: bactéries (testAmes), champignons, drosophiles et cultures cellulaires extraites de lymphomesde souris.

In vivo, des études cytogénétiques chez les rongeurs ont mis en évidenceune augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques après traitementpar MYLERAN, à la fois sur les cellules germinales et les cellulessomatiques.

Diverses aberrations chromosomiques ont été observées chez des sujetstraités par MYLERAN.

Potentiel cancérogène

Sur la base d'études à court terme, MYLERAN a été classé commepotentie­llement cancérogène. L'Organisation Mondiale de la Santé a montréqu'il existe un lien entre l'exposition au busulfan et le cancer.

Des dysplasies épithéliales accompagnées d'altérations ressemblant à deslésions précancéreuses ont été observées chez des patients traités aulong cours par MYLERAN. Un certain nombre de tumeurs malignes a été observéchez des patients traités par MYLERAN.

On pense que MYLERAN, comme d'autres agents alkylants, provoque desleucémies. Lors d'une étude contrôlée prospective, MYLERAN a étéadministré pendant 2 ans en tant qu'adjuvant de la chirurgie du cancerpulmonaire. Un suivi à long terme a montré une augmentation de l'incidence desleucémies aiguës par rapport au groupe traité par le placebo. L'incidence destumeurs solides n'a pas été augmentée.

Tératogénicité

MYLERAN est tératogène chez le rongeur.

Fertilité

Des expériences chez l'animal ont montré que MYLERAN interfère avec laspermatogenèse chez le mâle et avec la fertilité chez les femelles, via unediminution prononcée et irreversible du nombre d'ovocytes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, amidon de maïs, stéarate de magnésium, Opadry blancOY-S-7322 (hypromellose, dioxyde de titane, triacétine).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 comprimés en flacon (verre brun) fermé par un bouchon enpolyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas broyer les comprimés.

Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effritement descomprimés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

369 231–7 : 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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