MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Primidone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........250 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l'adulte:

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique:

o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques,tonico-cloniques.

o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire.

Chez l'enfant:

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique:

o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques,tonico-cloniques.

o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par la primidone doit être instauré à la dose la plus faiblepossible, administrée le soir, afin de minimiser les effets indésirablesne­urologiques et digestifs susceptibles de survenir au cours des premièressemaines de traitement.

Si la première dose est bien tolérée, la dose journalière doit êtrerépartie en 2 prises égales, une le matin et l'autre le soir.

La concentration sérique en primidone est ainsi maintenue au-dessus du seuilthérapeutique pendant toute la journée.

Le traitement doit systématiquement être personnalisé. Chez de nombreuxpatients, la primidone peut être administrée en monothérapie. Mais, danscertains cas, la primidone doit être associée à d'autres antiépileptiques ouà autre traitement symptomatique.

Chez certains patients, il peut être recommandé d'administrer une dose plusimportante lorsque les crises sont plus fréquentes. Par exemple :

1) si les crises sont nocturnes, la totalité ou la plus grande partie de ladose journalière peut être administrée le soir ;

2) si les crises sont associées à un événement particulier tels que lasurvenue des règles, une légère augmentation de la dose appropriée estsouvent bénéfique.

Dose initiale : elle est généralement de 125 mg en une prise unique lesoir. Puis tous les 3 jours, la dose journalière est augmentée par paliers de125 mg jusqu'à ce que le patient reçoive 500 mg par jour. Puis, tous les3 jours, la dose journalière est augmentée de 250 mg, jusqu'au contrôle descrises ou jusqu'à la dose maximale tolérée qui peut atteindre 1,5 gpar jour.

Dose d'entretien :

Population pédiatrique

Dose initiale : elle est généralement de 125 mg en une prise unique lesoir. Puis tous les 3 jours, la dose journalière est augmentée par paliers de125 mg jusqu'à ce que le patient reçoive 500 mg par jour. Puis, tous les3 jours, la dose journalière est augmentée de 125 mg jusqu'au contrôle descrises ou jusqu'à la dose maximale tolérée chez l'enfant.

Dose d'entretien :

Populations particulières :

Patients insuffisants rénaux

L'élimination rénale de la primidone étant réduite chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée enfonction de la réponse clinique et de la surveillance des paramètresbio­logiques.

Patients insuffisants hépatiques

Le métabolisme hépatique de la primidone étant réduit chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit êtreadaptée en fonction de la réponse clinique et de la surveillance desparamètres biologiques.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau.

Chez l'enfant de moins de 6 ans, les comprimés doivent être écrasésavant administration.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes:

· Hypersensibilité à la substance active primidone, au phénobarbital ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyrie aiguë intermittente.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· En association avec l'acide cholique.

· En association avec le millepertuis.

· En association avec le voriconazole.

· En association avec le cobicistat.

· En association avec le daclatasvir.

· En association avec le dasabuvir.

· En association avec le délamanide.

· En association avec le grazoprévir + elbasvir.

· En association avec l'isavuconazole.

· En association avec le lédipasvir.

· En association avec la lurasidone.

· En association avec l’oxybate de sodium.

· En association avec l'ombitasvir + paritaprévir.

· En association avec la rilpivirine.

· En association avec le télaprévir.

· En association avec le velpatasvir.

· En association avec le sofosbuvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La primidone n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniquesqui peuvent parfois être aggravées.

En raison de son effet sédatif, il est recommandé d'instaurer le traitementpar la primidone à la dose la plus faible, administrée le soir, en augmentantpro­gressivement la dose (voir rubrique 4.2).

Ce médicament doit être administré avec prudence et la posologie pourraêtre réduite chez les enfants, le sujet âgé, les patients en mauvais étatgénéral ou présentant une insuffisance rénale, hépatique ourespiratoire.

Crises aggravées

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, dans de rares cas,être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau typede crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la primidone, les causes deces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis àvis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification dutraitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinéti­queavec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autreexplication qu'une réaction paradoxale.

Arrêt brutal du traitement

L'arrêt brutal d'un traitement à dose antiépileptique efficace peutentraîner des crises convulsives et un état de mal, surtout en casd'alcoolisme surajouté.

La primidone exerce un puissant effet dépresseur du SNC. Elle estpartiellement métabolisée en phénobarbital. Après une administration­prolongée, il existe un risque de tolérance, de dépendance et de syndrome desevrage suite à un arrêt brutal du traitement (voir rubrique 4.8).

Préventions des carences vitaminiques

La primidone peut également perturber le métabolisme de la vitamine D etprédisposer le patient au développement d'une pathologie osseuse. Unesupplémentation en vitamine D peut être nécessaire lors d'un traitementprolongé par la primidone (voir rubrique 4.8).

Une anémie mégaloblastique peut se développer et nécessiter l'arrêt dutraitement par la primidone. Cette affection peut répondre à l'administrati­ond'acide folique et/ou de vitamine B12 (voir rubrique 4.8).

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour la primidone.

Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pourtout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement appropriédoit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue d'idées et decomportements suicidaires.

Réactions cutanées graves

Des cas de réactions cutanées pouvant mettre en jeu le pronostic vital telsque le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique(NET) ou syndrome de Lyell et des syndromes d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont étérapportées sous primidone.

Les patients doivent être avertis des signes et symptômes de ces affectionset être étroitement surveillés en cas de survenue de réactionscutanées.

Le risque de SJS, de NET ou DRESS est le plus important au cours despremières semaines de traitement.

Si des signes et symptômes de SJS, de NET ou DRESS (par exemple : éruptioncutanée évolutive, souvent avec des bulles ou des lésions des muqueuses) sontprésents, le traitement par la primidone doit être interrompu.

Un diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tout médicament suspectconduit à de meilleurs résultats dans la prise en charge du SJS, de la NET etDRESS. Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si un patient développe un SJS, une NET ou un DRESS sous primidone (ouphénobarbital), la primidone ne doit jamais être réinstaurée chez ce patient(voir rubrique 4.8).

La primidone, comme le phénobarbital, est inducteur enzymatique et est ainsisusceptible de réduire l'efficacité de certains médicaments paraccélération progressive du métabolisme (voir rubrique 4.5).

La prise concomitante de ce médicament avec des boissons alcoolisées ou desmédicaments contenant de l'alcool, avec les estroprogestatifs et progestatifscon­traceptifs, avec les inhibiteurs de tyrosine kinase métabolisés, avecl’abiratérone, l’apixaban, l’aprépitant, , la bédaquiline, lebocéprévir, le bosentan, la cyprotérone (dans son utilisation commecontraceptif hormonal), le dabigatran, le dolutégravir (en cas de résistanceà la classe des inhibiteurs d'intégrase), la dronédarone, l’eribuline, lesestroproges­tratifs contraceptifs, le fentanyl, l’idélalisib, l’ifosfamide,les inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés, l’irinotécan,l’i­traconazole, l’ivacaftor, le macitentan, la miansérine, la nimodipine,l’o­laparib, l’osimertinib, l’oxycodone, le praziquantel, les progestatifscon­traceptifs, la quétiapine, la ranolazine, le régorafénib, le rivaroxaban,la sertraline, le siméprévir, le tacrolimus, la télithromycine, le ténofoviralafé­namide, le ticagrelor, l’ulipristal, le vémurafénib ou le vismodégibest déconseillée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inducteurs enzymatiques

Certains médicaments ont la propriété d’activer considérablemen­tcertaines voies métaboliques hépatiques par induction enzymatique. Associésà des médicaments fortement métabolisés au niveau du foie, ils sont, de cefait, en mesure d’en modifier les concentrations plasmatiques. Il peuts’ensuivre, dans la majorité des cas, une moindre activité des médicamentsassociés à l’inducteur, voire la formation de métabolites toxiques.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des barbituriques,des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (parexemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs(amitrip­tyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), desantihistami­niques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène etdu thalidomide.

· Acide cholique

Effet antagoniste du barbiturique.

· Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur.

· Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation deson métabolisme hépatique par l’inducteur.

· Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir parl’inducteur.

· Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par l’inducteur.

· Grazoprevir + Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir parl’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.

· Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

· Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant inducteurenzy­matique.

· Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

· Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvul­sivant.

· Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

· Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

· Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

· Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par l’inducteur.

· Télaprévir

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.

· Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par l’inducteur,avec possible retentissement sur l’efficacité

· Voriconazole

Risque de baisse de l'efficacité du voriconazole par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur.

· Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la primidone. L'altération dela vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisationde machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

· Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avecrisque de moindre efficacité.

· Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban parl’anticonvul­sivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution del’effet thérapeutique.

· Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution deson métabolisme par l’inducteur.

· Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations d’aprépitant.

· Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

· Bocéprévir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bocéprévir.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique etbiologique régulière, notamment en début d'association.

· Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

· Cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Utiliser depréférence une autre méthode de contraception en particulier de typemécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

· Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

· Dolutégravir, en cas de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

· Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

· Eribuline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques d’éribuline parl’inducteur.

· Estro progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

· Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant.

Préférer un autre morphinique.

· Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentationde son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique

· Ifosfamide

Risque de majoration de la neurotoxicité de l’ifosfamide par augmentationdu métabolisme hépatique par la primidone.

· Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme parl'inducteur.

· Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

· Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque deperte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

· Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque deperte d’efficacité.

· Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par l’inducteur.

· Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

· Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

· Olaparib

Diminution, éventuellement très importante selon l’inducteur, desconcentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolismehé­patique par l’inducteur.

· Osimertinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l'osimertinib par augmentationde son métabolisme par l'inducteur, avec possible retentissement surl’efficacité.

· Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone.

· Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolismehé­patique par l'inducteur.

· Progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

· Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risqued’ineffi­cacité.

· Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

· Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

· Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

· Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

· Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de simeprévir par augmentation deson métabolisme hépatique par l’inducteur.

· Tacrolimus

Hyperkaliémie essentiellement létale, surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants.

Eviter cette association sauf s'il existe une hypokaliémie préalable.

· Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risqued'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolismehé­patique par l'inducteur.

· Ténofovir Alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide pardiminution de son absorption par l’inducteur.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

· Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteurenzy­matique, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

· Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’inducteur.

Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

· Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindreefficacité.

· Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

· Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

· Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’afatinib par augmentationde son métabolisme par la primidone.

Surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines aprèsleur arrêt.

· Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par l’inducteur, avec risque de baisse de sonefficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuellede la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteuren­zymatique et après son arrêt.

· Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar l’inducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

· Antagonistes des canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation due son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antagoniste du calcium pendant le traitement par l'anticonvulsivant etaprès son arrêt.

· Antiarythmiques de classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del’antiarythmique par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques; sibesoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

· Antivitamines K

Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet del’antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique parl'anticonvul­sivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par la primidone et 8 jours aprèsson arrêt.

· Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêtde l’inducteur.

· Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène parl’inducteur.

Surveillance clinique, et notamment signes éventuels évocateurs d’uneperte d’efficacité (saignements).

· Cyprotérone (dans ses indications comme anti-androgène)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lacyprotérone pendant l'association et après son arrêt.

· Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l’inducteuren­zymatique. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

· Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide parl’inducteur.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie dudisopyramide pendant l’associaiton et 1 à 2 semaines après l’arrêt del’inducteur

· Dolutégravir, en l’absence de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jourpendant l’association et une semaine après son arrêt.

· Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladoxycycline.

· Estrogènes non contraceptifs

Diminution de l'efficacité de l'estrogène.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

· Felbamate

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du felbamateet augmentation des concentrations plasmatiques de la primidone, avec risque desurdosage.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénobarbital avec adaptation de la posologie si besoin.

· Folates

Diminution des concentrations plasmatiques de la primidone, par augmentationde son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques etadaptation, s'il y a lieu, de la posologie de la primidone pendant lasupplémentation folique et après son arrêt.

· Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) et minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

· Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

· Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation deson métabolisme); les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone estadministrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie del'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteuren­zymatique.

· Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité del'immunodépres­seur par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

Augmentation de la posologie de l'immunodépresseur sous contrôle desconcentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt del'inducteur.

· Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillancecli­nique et biologique régulière, notamment en début d'association.

· Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l’ivabradine, par augmentation deson métabolisme par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendantl’asso­ciation et après l’arrêt de l’inducteur.

· Levonorgestrel, utilisé dans l’indication contraception d’urgence

Diminution des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risqued’ineffi­cacité.

En cas de prise d’un médicament inducteur dans les 4 dernières semaines,l’uti­lisation d’une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre)devrait s’envisager.

Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel estune autre option.

· Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour danscette situation.

· Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour aulieu d'une fois par jour).

· Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

· Montelukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

· Posaconazole

Diminution des concentrations et de l'efficacité du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole etadaptation éventuelle de sa posologie.

· Progestatifs non contraceptifs associés ou non à un estrogène

Diminution de l'efficacité du progestatif par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l’administration de l'inducteur et après son arrêt.

· Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

· Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant letraitement par l’inducteur et après son arrêt.

· Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’anticonvulsivant, avecrisque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par lestiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, del'anticonvul­sivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de saposologie.

· Théophylline et par extrapolation, aminophylline

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de lathéophylline par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

· Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire encas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

· Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu’en l’absenced'in­ducteur.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation sinécessaire.

· Vortioxétine

Diminution des concentrations plasmatiques de la vortioxétine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lavortioxétine pendant l'association et 1 à 2 semaines après l’arrêt del’inducteur.

· Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

· Bêta-bloquants (métoprolol, propranolol)

Diminution des concentrations plasmatiques de ces bêtabloquants avecréduction de leurs effets cliniques (accélération de leur métabolismehé­patique).

· Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

· Bortezomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

· Carbazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

· Carbamazépine

Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine etde son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacitéan­ticomitiale.

Prudence quant à l'interprétation des concentrations plasmatiques.

· Docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

· Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et d'augmentation desconcentrations plasmatique en métabolites, en raison d'une augmentation dumétabolisme induite par la primidone.

Surveillance clinique et biologique et adaptation de la posologie pendantl'asso­ciation et après l'arrêt de la primidone.

· Métoprolol

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction deses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

· Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam parl'anticonvul­sivant.

· Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

· Oxcarbazépine

1) Risque de diminution des concentrations plasmatiques de primidone (paraugmentation du métabolisme induite par l'oxcarbazépine).

2) Risque de diminution des concentrations plasmatiques d'oxcarbazépine (paraugmentation du métabolisme induite par la primidone).

Surveillance clinique et biologique et adaptation de la posologie del'oxcarbazé­pine/la primidone.

· Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations depérampanel.

· Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

1. En cas de traitement antérieur par la primidone et adjonction dephénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de la primidonepouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme parcompétition).

2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de laprimidone, variations imprévisibles:

a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souventdiminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affectedéfavo­rablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt de primidone,pos­sibilité d'effets toxiques de la phénytoïne;

b) il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées(in­hibition du métabolisme par compétition).

· Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash)par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l’inducteur.

· Propranolol

Diminution des concentrations plasmatiques du propranolol avec réduction deses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

· Zonisamide

Risque de diminution des concentrations plasmatiques en raison d'uneaugmentation du métabolisme induite par la primidone.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant l'association etaprès l'arrêt de la primidone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Le phénobarbitalne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, sauf si lebénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluationattentive des autres options thérapeutiques appropriées.

Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant decommencer le traitement par MYSOLINE chez les femmes en âge de procréer.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive­hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernièreprise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner unéchec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant desœstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge deprocréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées et comprendre lerisque d'effet nocif potentiel pour le fœtus associé à l'utilisation dephénobarbital (principal métabolite de la primidone) pendant la grossesse etl'importance de la planification d'une grossesse.

Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse deconsulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier d'un avismédical spécialisé et de discuter d'autres options thérapeutique­sappropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception.

Le traitement antiépileptique doit être régulièrement réévalué,surtout lorsqu'une femme prévoit une grossesse.

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacterimmé­diatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossessependant le traitement par primidone.

Risques liés aux médicaments antiépileptiques en général

Un avis médical spécialisé sur les risques potentiels pour le fœtus,liés aux crises convulsives ainsi qu'au traitement antiépileptique, doit êtredonné à toutes les femmes en âge de procréer qui prennent un traitementanti­épileptique, et particulièrement aux femmes qui planifient une grossesseet à celles qui sont enceintes.

Il faut éviter d'arrêter brusquement un traitement antiépileptique carcela peut entraîner des crises convulsives avec des conséquences graves pourla femme et l'enfant à naître.

Dans la mesure du possible, une monothérapie est préférable pour traiterl'épilepsie pendant la grossesse, car un traitement par plusieursanti­épileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé demalformations congénitales qu'une monothérapie, en fonction de l'association­d'antiépilepti­ques.

Risques liés à la primidone et au phénobarbital, son principalmétabolite

Le phénobarbital (principal métabolite de la primidone) traverse leplacenta. Des études animales (données bibliographiques) ont montré unetoxicité pour la reproduction chez les rongeurs (voir rubrique 5.3).

Les données issues de méta-analyses et d'études observationnelles ontmontré un risque de malformations majeures environ 2 à 3 fois plus élevéque le risque de base de malformations majeures dans la population générale(qui est de 2 à 3 %). Le risque est dose-dépendant ; cependant, aucune dosene s'est avérée dépourvue de risque. La monothérapie par phénobarbital) estassociée à une augmentation du risque de malformations congénitales majeures,notamment de fentes labiales et palatines, et de malformationscar­diovasculaires. D'autres malformations impliquant divers systèmes corporelsont également été signalées : notamment des cas d'hypospadias, dedysmorphies faciales, d'effets sur le tube neural, de dysmorphiescranio-faciales (microcéphalie) et d'anomalies digitales.

Les données d'une étude de registre suggèrent une augmentation du risquede nouveau-nés petits pour l'âge gestationnel ou avec une diminution de lataille corporelle, par rapport à une monothérapie par lamotrigine.

Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez desenfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse. Les études relativesau risque de troubles du développement neurologique chez les enfants exposésau phénobarbital pendant la grossesse sont contradictoires, et un risque nepeut être exclu. Des études précliniques ont également rapporté des effetsindésirables sur le développement neurologique (voir rubrique 5.3).

La primidone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si lebénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation desautres options thérapeutiques appropriées.

Après réévaluation du traitement par primidone, si aucune autre optionthérapeutique ne convient, il convient d'utiliser la dose efficace la plusfaible de primidone. La femme doit être complètement informée des risquesliés à l'utilisation de la primidone pendant la grossesse et comprendre cesrisques.

En cas d'utilisation au cours du troisième trimestre de la grossesse, dessymptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né, notamment unesédation, une hypotonie et un trouble de la succion.

Les patientes traitées par primidone doivent recevoir un supplémentadéquat en acide folique avant la conception et pendant la grossesse.

Avant l’accouchement / Chez le nouveau-né :

Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chezle nouveau-né de mère traitée :

· un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l’accouchement oudans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1per os chez lamère dans le mois précédant l'accouchement et l’administration de vitamineK1 par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né,semblent efficaces. Un bilan d’hémostase normal chez la mère ne permet pasd’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né.

· des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisatio­nosseuse, qu’une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3èmetrimestre semble pouvoir prévenir.

· des symptômes liés à l'imprégnation du nouveau-né par ce médicament,no­tamment une sédation, une hypotonie et une mauvaise succion.

· rarement : un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succioninefficace).

Suivi post-natal / Chez l’enfant :

En cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché dudéveloppement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer et une priseen charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas denécessité.

Déconseillé, car possibilité de sédation pouvant entraîner desdifficultés de succion à l'origine d'une mauvaise courbe pondérale dans lapériode immédiatement néonatale.

Chez la souris, la primidone a entraîné une augmentation du nombre despermatozoïdes anormaux et de la durée des cycles œstraux (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison du risque de somnolence, de troubles de la vision et d'allongementdu temps de réaction, la primidone a une influence importante sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

En début de traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont lasomnolence, vertiges et ataxie ; ils peuvent disparaître avec le maintien dutraitement et/ou une réduction de la posologie.

Une réaction idiosyncrasique peut parfois survenir et entraîner destroubles de la vision, nausées, céphalées, vertiges, vomissements, unnystagmus et une ataxie ; ces symptômes sont généralement transitoires, mêmelorsqu'ils sont sévères. En cas de forme aigüe et grave, le traitement doitêtre arrêté.

La classification des effets indésirables observés en fonction de leurfréquence est la suivante: très rare (<1/ 10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* La primidone peut entraîner une anémie mégaloblastique requérantl'arrêt du traitement. Ces symptômes peuvent répondre à un traitement parl'acide folique et/ou la vitamine B12 (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en vitamine D peut être nécessaire en cas detraitement prolongé par la primidone, car le catabolisme de la vitamine D peutêtre accru. Le mécanisme par lequel la primidone perturbe le métabolismeosseux n'a pas été identifié (voir rubrique 4.4).

L’élévation des enzymes hépatiques, liée au caractère inducteurenzy­matique de la primidone, est en règle générale sans signification­clinique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital. Son surdosageentraîne des degrés variables de dépression du SNC qui en fonction de la doseingérée, peuvent inclure ataxie, troubles de la conscience, dépressionres­piratoire et coma.

Une cristallurie peut survenir en cas de surdosage et peut être une aide audiagnostic lorsqu'un surdosage à la primidone est suspecté.

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Selon la sévérité de l'intoxication, le traitement inclura entre autres,un lavage gastrique, l'administration de charbon actif, l'administration deliquides intraveineux, une diurèse alcaline forcée (pour obtenir une urine àpH 8.0) et un traitement symptomatique.

Lors de cas très graves, une hémoperfusion (si le patient est enhypotension) ou une hémodialyse sont efficaces.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIEPILEPTIQUES (barbituriques etdérivés). Code ATC: N03AA03.

L'activité de ce médicament s'explique par les propriétésanti­épileptiques de trois substances actives, la primidone elle-même et sesdeux principaux métabolites (phénobarbital etphényl-éthyl-malondiamide).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La primidone est rapidement absorbée par le tube digestif, le pic deconcentration plasmatique étant atteint environ 3 heures après l'ingestion.Après administration par voie orale, la biodisponibilité de la primidone estsupérieure à 75%.

La primidone est bien distribuée dans tous les organes et tissus : elletraverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire, et est excrétéedans le lait maternel (voir rubrique 4.6). La primidone ne se lie quepartiellement aux protéines plasmatiques (à environ 35 %) en raison de sespropriétés physico-chimiques.

La primidone est partiellement métabolisée dans le foie en deuxmétabolites, le phénobarbital et le phényl-éthyl-malondiamide (PEMA), dotésd'une action antiépiléptique.

La demi-vie d'élimination de la primidone est d'environ 10 heures, maiselle est très variable avec un intervalle de 4–22 heures, en raison de lacapacité de son métabolite principal, le phénobarbital, à induire lesenzymes hépatiques. Cette demi-vie est bien plus courte que celle duphénobarbital (50 à 160 heures) et de la PEMA (17 à 36 heures).

L'élimination de la primidone se fait par voie urinaire, principalement sousforme inchangée (environ 40%) et sous forme de PEMA (28%).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité après administration répétée

Chez la souris mâle et femelle à partir de 800 mg/kg per os pendant14 jours, il est noté une posture anormale, une ataxie et une léthargie. Cesmêmes effets sont observés chez le rat à partir de 500 mg/kg, ou lorsd’adminis­tration plus longue chez la souris.

Dans des études de 14 semaines conduites à des doses allant jusqu'à1100 mg/kg chez la souris et 400 mg/kg chez le rat per os, une hypertrophiedes hépatocytes centrolobulaires est observées. Des ataxies et léthargiessont observées chez la souris à la plus forte dose. Chez le rat mâle, unenéphropathie chronique est également observée à partir de 100 mg/kg.

Lors d'études conduites chez des chiens ayant reçu pendant 6 mois desdoses allant jusqu'à 165 mg/kg, une hypertrophie hépatocellulaire a étéobservée.

Génotoxicité

Le produit est mutagène dans le test d’Ames pour une seule souche (TA1535)en absence d’activation métabolite. Le test sur les chromosomes de cellulesde mammifères s'est révélé négatif.

Carcinogénicité

Une étude de cancérogenèse menée chez la souris sur une période de2 ans a permis d'identifier une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaireset d'adénomes thyroïdiens.

Les résultats observés chez le rat pour une durée d’administrati­onsimilaire (adénomes/car­cinomes thyroidiens et rénaux) sont équivoques.

Toxicité sur la reproduction

Des études publiées ont rapporté des effets tératogènes (anomaliesmor­phologiques) chez des rongeurs exposés au phénobarbital (principalméta­bolite de la primidone). La fente palatine est systématiquement signaléedans toutes les études précliniques, mais d'autres malformations sontégalement signalées (notamment hernie ombilicale, spina bifida, exencéphalie,e­xomphale avec des côtes fusionnées) dans des études ou des espècesuniques.

En outre, bien que les données des études publiées soient contradictoires,le phénobarbital administré à des rats ou des souris pendant la gestation oula période postnatale précoce a été associé à des effets indésirables surle développement neurologique, notamment des altérations de l'activitéloco­motrice, de la cognition et des modes d'apprentissage.

Chez la souris, une augmentation de l’incidence des anomalies de la têtedes spermatozoïdes et un allongement de la durée du cycle œstral ont étérapportés après respectivement 5 jours et 14 semaines de traitement. Desétudes conduites par administration orale de primidone au cours de la gestationont mis en évidence un effet embryo-foetolétal chez la souris et le rat à desdoses supérieures ou égales à 90 mg/kg/jour, et un effet tératogène chezla souris (notamment fentes palatines) à des doses supérieures ou égales à25 mg/kg/jour. Chez le rat, des effets délétères sur le développementne­urocomportemen­tal (apprentissage, mémorisation) sont rapportés dans lalittérature après exposition in utero à des doses supérieures ou égales à40 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, gélatine, carmellose calcique, stéarate de magnésium, acidestéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C, à l'abri de lalumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ou 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SERB

40, avenue George V

75008 Paris

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 306 982 5 9: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 34009 306 981 9 8: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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