NALADOR 500 microgrammes, lyophilisat pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NALADOR 500 microgrammes, lyophilisat pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulprostone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,500 mg

Chlorhydrate de trométamol, povidone

Pour une ampoule/un flacon de lyophilisat

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat pour usage parentéral.

Boîte de 1 ampoule ou boîte de 1 flacon.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Interruption de grossesse pour motif médical au cours du deuxièmetrimestre. Expulsion du contenu utérin en cas d’avortement incomplet, môlehydatiforme ou mort fœtale in utero.

· Hémorragie du post-partum par atonie utérine résistant à un traitementde première intention par l’ocytocine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration sous surveillance médicale constante dans un servicespécialisé en gynéco-obstétrique muni d’un équipement de réanimation etde monitorage permettant de traiter sans délai un éventuel accident.

NE PAS INJECTER EN BOLUS. La perfusion nécessite une étroitesurvei­llance.

· Hémorragie du post-partum par atonie utérine :

Le traitement devra être débuté le plus tôt possible après éliminationdes autres causes d’hémorragie du post-partum et après constatation del’inefficacité de l’ocytocine.

o Seringue électrique

En cas d’utilisation par seringue électrique (ou pompe à perfusion), lecontenu d’une ampoule/d’un flacon de 500 µg de NALADOR doit être dissousdans 50 ml de solution isotonique de chlorure de sodium et perfusée par voieintraveineuse.

a) Débuter le traitement avec une vitesse de perfusion initiale de10 ml/h.

b) Si l’effet thérapeutique est insuffisant, la dose pourra êtreaugmentée jusqu’à un maximum de 50 ml/h.

c) Lorsque l’effet thérapeutique est atteint, la vitesse de perfusion doitêtre ramenée à un niveau dit d’entretien de 10 ml/h.

o Perfusion intraveineuse

En cas d’utilisation par perfusion intraveineuse, le contenu d’uneampoule/d’un flacon de 500 µg de NALADOR doit être dissous dans 500 ml desolution isotonique de chlorure de sodium.

a) Débuter le traitement avec une vitesse de perfusion initiale de1,7 ml/min.

b) Si l’hémorragie ne cesse pas ou ne diminue pas rapidement, la vitessede perfusion pourra être augmentée jusqu’à un maximum de 8,3 ml/min.

c) Lorsque l’effet thérapeutique est atteint, la vitesse de perfusion doitêtre ramenée à un niveau dit d’entretien de 1,7 ml/min.

Ne pas injecter en bolus.

Dose totale maximale : 1 500 µg de NALADOR par 24 h (3 ampoules ou3 flacons).

Si après 30 minutes de perfusion, aucune amélioration n’est constatéeou si la situation s’est aggravée, recourir à d’autres moyensthérape­utiques (embolisation, chirurgie).

· Interruption de grossesse pour motif médical au cours du deuxièmetrimestre de la grossesse, expulsion du contenu utérin :

o Seringue électrique

En cas d’utilisation par seringue électrique (ou pompe à perfusion), lecontenu d’une ampoule/d’un flacon de 500 µg de NALADOR doit être dissousdans 50 ml de solution isotonique de chlorure de sodium et perfusée par voieintraveineuse.

a) Débuter le traitement avec une vitesse de perfusion initiale de10 ml/h.

b) Si l’effet thérapeutique est insuffisant, la dose pourra êtreaugmentée jusqu’à un maximum de 50 ml/h. Cette dose ne doit en aucun casêtre dépassée sous peine d’augmenter l’apparition d’effetsindési­rables.

o Perfusion intraveineuse

En cas d’utilisation par perfusion intraveineuse, le contenu d’uneampoule/d’un flacon de 500 µg de NALADOR doit être dissous dans 500 ml desolution isotonique de chlorure de sodium.

a) Débuter le traitement avec une vitesse de perfusion initiale de1,7 ml/min.

b) Si l’effet thérapeutique est insuffisant, la dose pourra êtreaugmentée jusqu’à un maximum de 8,3 ml/min. Cette dose ne doit en aucun casêtre dépassée sous peine d’augmenter l’apparition d’effetsindési­rables.

NALADOR ne doit pas être administré plus de 10 heures.

Ne pas injecter en bolus.

Dose totale maximale : 1 500 µg de NALADOR par 24 heures (3 ampoules ou3 flacons).

Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint, le schéma posologiquepourra être répété 12 à 24 heures après la fin del’administration.

4.3. Contre-indications

· utérus cicatriciel,

· antécédents et affections cardio-vasculaires (particulièrement desvaisseaux coronariens) : angine de poitrine, syndrome ou maladie de Raynaud,troubles du rythme, insuffisance cardiaque, hypertension artériellesévère,

· antécédents thrombo-emboliques (embolie pulmonaire, phlébite),

· lésions cardiaques préexistantes (même en l’absence de signes dedécompensation),

· bronchite asthmatiforme aiguë ou antécédents d’asthme sévère,bronchite spastique,

· troubles graves de la fonction hépatique ou rénale,

· diabète décompensé,

· antécédents comitiaux,

· glaucome,

· thyréotoxicose,

· infections gynécologiques aiguës,

· colite ulcéreuse, ulcère gastrique aigu,

· thalassémie, drépanocytose,

· autres pathologies graves,

· femme en fin de grossesse, si l’enfant est viable, en raison du risquede souffrance fœtale (voir rubrique 4.6),

· en association avec la méthylergométrine,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Dans l’indication hémorragie du post-partum par atonie utérine :

Dans le cas où le risque vital maternel peut être mis en jeu, lescontre-indications habituelles deviennent relatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

NALADOR doit être utilisé en perfusion IV exclusivement.

Ne pas injecter en bolus (l’élévation rapide de la concentration­plasmatique peut provoquer une augmentation critique de la pression de lacirculation pulmonaire).

L’augmentation des doses n’augmente pas l’efficacité thérapeutique,mais conduit à plus d’effets indésirables.

La voie IV permet un meilleur contrôle posologique et présente l’avantaged’une voie veineuse immédiatement accessible.

Eviter une pénétration intra-artérielle (risque d’artérite localepouvant entrainer une nécrose).

NALADOR ne doit pas être administré par injection locale au niveau du colutérin ou du myomètre. En effet, en fonction de la localisation, une injectionau niveau du col utérin ou du myomètre peut entrainer une augmentation rapideet non souhaitée de la concentration plasmatique de sulprostone ou former undépôt, pouvant potentiellement prolonger l’effet du médicament et induiredes effets indésirables, en particulier si une perfusion IV de NALADOR estassociée.

Accidents cardio-vasculaires :

· Accidents : quelques cas d’accidents cardio-vasculaires graves parfoismortels (infarctus du myocarde, arythmie cardiaque mettant en jeu le pronosticvital, choc et arrêt cardiaque) ont été rapportés. Ils sont liés à lasurvenue de spasmes des coronaires.

· Conditions de survenue : ces accidents ont le plus souvent étérapportés chez des femmes de plus de trente ans et/ou fumant plus de10 cigarettes par jour, après administration de sulprostone à partir de dosesde 250 µg.

Ces spasmes sont favorisés par le tabagisme chronique et la consommationrécente de tabac.

· Conduite à tenir : en cas de suspicion de spasme coronarien (douleurthoracique, troubles du rythme, hypotension artérielle importante, collapsuscardio-vasculaire, perte de connaissance), un ECG doit être effectuéimmédi­atement. En cas de confirmation électrocardio­graphique du diagnosticde spasme coronarien, il convient d’utiliser, dans les meilleurs délais, desdérivés nitrés ou antagonistes du calcium injectables, ce type d’accidentsne relevant pas d’un traitement antithrombotique.

· Prévention : pour réduire la survenue d’accidents cardio-vasculaires,il convient de respecter scrupuleusement les contre-indications (voirrubrique 4.3).

Demander impérativement aux patientes de s’abstenir de fumer pendant lesjours précédents l’administration de sulprostone.

Outre le tabagisme et l’âge des patientes : prendre en compte les autresfacteurs de risques cardio-vasculaires (hyperlipidémie, diabète aveccomplication vasculaire, hérédité).

Depuis la commercialisation, des cas d’hypertension, occasionnelle­mentassociés à des effets cardiovasculaires graves, ont été rapportés avec lesulprostone, en particulier lorsque la vitesse de perfusion initiale n’a pasété respectée (plus de 100 μg/h) ou lorsque la vitesse de perfusion n’apas été augmentée de manière progressive en cas de réponse insuffisante autraitement.

S’il est nécessaire d’augmenter la vitesse de perfusion en raison del’effet insuffisant du traitement, l’augmentation doit être réalisée demanière progressive afin d’éviter des complications cardiovasculaires. Larésolution de l’hypertension survient généralement dans les 30 minutes quisuivent la réduction de la dose ou l’interruption du traitement par lesulprostone.

Des bronchoconstric­tions peuvent survenir chez des patientesprédis­posées. Comme avec les prostaglandines naturelles, des augmentations dela pression de la circulation pulmonaire (pouvant aller jusqu’à un œdèmepulmonaire) peuvent survenir.

Un dérèglement transitoire de l’équilibre hydro-électrolytiqu­erésultant d’un effet réversible sur la fonction rénale (excrétion desélectrolytes) peut survenir.

La sensibilité du myomètre aux prostaglandines augmente pendant lagrossesse ; des ruptures utérines ont été rapportées.

Administration sous surveillance médicale constante dans un servicespécialisé en gynéco-obstétrique muni d’un équipement de réanimation etde monitorage permettant de traiter sans délai un éventuel accident.

Une bradycardie et/ou des variations de la pression artérielle pouvantsurvenir, des contrôles adéquats et fréquents des paramètrescar­diorespiratoi­res et circulatoires sont indiqués.

Toujours procéder à une vérification de la vacuité utérine même sil’avortement semble complet.

Dans la mesure où une hémorragie du post-partum par atonie utérine peutreprésenter une menace du pronostic vital il y a lieu d’évaluersoig­neusement, au cas par cas, le rapport bénéfice/risque del’administration de sulprostone.

Si l’hémorragie utérine ne peut être maîtrisée par ce traitement,d’autres mesures thérapeutiques doivent être prises et le diagnosticéven­tuellement reconsidéré.

Tout traitement entrepris par NALADOR doit s’achever par une interruptionde grossesse, en raison d’effets secondaires possibles sur le fœtus (voirrubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ne pas utiliser en association avec la méthylergométrine : risque devasoconstriction coronarienne pouvant être fatale.

Ne pas utiliser simultanément des antalgiques du groupe desanti-inflammatoires non stéroïdiens qui pourraient diminuer l’efficacité dusulprostone et augmenter les effets indésirables.

Tout comme l’ocytocine, le sulprostone provoque des contractionsu­térines.

L’ocytocine ne doit pas être administrée simultanément à NALADOR carcela peut entrainer une surstimulation en l’absence de vacuité utérine. Dansl’indication « hémorragie du post-partum par atonie utérine »,l’ocytocine puis NALADOR peuvent être utilisés successivement.

L’utilisation de prostaglandines par voie locale, avant ou pendant letraitement par NALADOR n’a pas été étudiée en clinique. L’administrati­onpréalable ou concomitante d’une autre prostaglandine avec NALADOR n’est pasrecommandée. En effet, il existe un possible effet additif des deuxmédicaments (de magnitude inconnue), avec comme conséquence le risque desurvenue d’effets indésirables graves.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans les études animales portant sur le potentiel embryotoxique, des effetsembryolétaux et tératogènes ont été observés après administration dedoses materno-toxiques.

Par conséquent, une fois le traitement par NALADOR entrepris pourl’induction d’un avortement, l'interruption de grossesse doit êtrevérifiée, en raison d’effets secondaires possibles sur le fœtus.

Toujours procéder à une vérification de la vacuité utérine même sil’avortement semble complet.

NALADOR ne doit pas être utilisé pour induire un accouchement normal, letaux de mortalité néonatale augmentant après administration de cemédicament.

Il n’y a pas de donnée de passage dans le lait. Compte tenu de la demi-vied’élimination de la sulprostone, l’allaitement est possible 2 à 3 heuresaprès la fin de la perfusion.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les réactions indésirables selon lesclasses de systèmes d’organes définies par la base de données MedDRA. Lesfréquences indiquées sont basées sur les informations de pharmacovigilance etl’expérience accumulée sur NALADOR (les publications, notamment).

Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et sessynonymes ainsi que les affections liées est utilisé.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes :

· bronchoconstriction

· bradycardie

· variation de la pression artérielle

· ischémie du myocarde

· cyanose ou dyspnée (signes possible d’un début d’un œdèmepulmonaire)

· hypertonie de l’utérus

Conduite à tenir :

Si nécessaire, prise en charge en soins intensifs médicaux lors de lasurvenue de bronchoconstric­tion, bradycardie, variation de la pressionartérielle, ou signes d’un début d’œdème pulmonaire.

Bien que les béta-adrénergiques sympathomimétiques soient généralementle traitement approprié lors de bronchoconstric­tion, bradycardie ethypertonie de l’utérus, leur utilisation est contrebalancée par le risquepotentiel d’œdème pulmonaire chez la femme enceinte. Une évaluation durapport bénéfice/risque doit donc être effectuée au cas par cas.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PROSTAGLANDINES, code ATC : G02AD05

(système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Le sulprostone dérivé synthétique de la prostaglandine E2, agitsélectivement sur l’utérus gravide, tant au niveau du col utérin que dumyomètre. Il provoque des contractions utérines qui entraînent l’expulsiondu contenu utérin. Au niveau du col, il entraîne une dilatation lente rendantsuperflue ou facilitant la dilatation mécanique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après perfusion d’une dose de 100 µg/h pendant 10h, la concentration­plasmatique maximale obtenue est d’environ 0,3 nmol / l (= 140 ng / l).

Deux heures après arrêt de la perfusion, les concentrations plasmatiquessont généralement inférieures à la limite de détection.

Aux concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques,se­ulement 20–30% du sulprostone administré se lie à l’albumine.

Le sulprostone est éliminé exclusivement sous forme de métabolites –pour environ 85% de la dose par voie rénale, le reste par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration unique ou à doses répétéesn’ont pas montré d’effet autre que ceux liés à la pharmacologie duproduit, quand NALADOR est administré conformément aux instructions.

Dans les études animales portant sur le potentiel embryotoxique, des effetsembryolétaux et tératogènes ont été observés après administration dedoses materno-toxiques (voir également rubrique 4.6 Grossesse etallaitement).

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont pas indiqué depotentiel mutagène.

Le potentiel cancérogène du produit n’a pas été évalué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polyvidone, trométamol (chlorhydrate de).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Après dilution, la stabilité chimique et physique de la solution prête àl’emploi a été démontrée pour 12h entre 2°C et 8°C.

L’administration de la solution prête à l’emploi doit commencerimmé­diatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule (verre) 2ml.

Flacon (verre) 2 ml. Flacon de 2 ml en verre ambré de type I, fermé parun bouchon gris siliconé en chlorobutyle, une capsule en aluminium sertie et uncapuchon en polypropylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions pour la reconstitution : voir rubrique 4.2.

Ampoule/flacon : après reconstitution dans une solution isotonique dechlorure de sodium (voir rubrique 4.2), la solution prête à l’emploi doitêtre claire et limpide.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 555 252 0 2 : boîte de 1 ampoule (2 ml)

· 34009 550 796 1 3 : boîte de 1 flacon (2 ml)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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