NARATRIPTAN ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NARATRIPTAN ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Naratriptan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,50 mg

Sous forme de chlorhydrate denaratriptan­.............­.............­.............­.............­.............­...........2,78 mg

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 81,00 mgde lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé oblong de couleur verte.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique de la crise de migraine avec ousans aura.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de naratriptan doivent être pris aussi précocement quepossible après le début d'une crise de céphalée migraineuse mais ils sontefficaces lorsqu'ils sont pris à un stade ultérieur.

Les comprimés de naratriptan ne doivent pas être utilisés enprophylaxie.

Adulte (de 18 à 65 ans)

La dose recommandée de naratriptan est de un comprimé à 2,5 mg.

Si les symptômes de la migraine réapparaissent après une améliorationi­nitiale, un deuxième comprimé peut être pris, à condition de respecter unintervalle d'au-moins 4 heures entre les deux doses.

La dose totale ne doit pas dépasser 2 comprimés à 2,5 mg par24 heures.

Si un patient n'est pas soulagé après la première dose de naratriptan, uneseconde dose ne doit pas être prise lors de la même crise car aucun avantagen'a été démontré. Le naratriptan pourra être utilisé pour les crises demigraine suivantes.

Adolescent (de 12 à 17 ans)

Dans un essai clinique réalisé chez l'adolescent, une réponse trèsimportante au placebo a été observée.

L'efficacité du naratriptan dans cette population n'a pas été démontréeet son utilisation ne peut pas être recommandée.

Enfant (de moins de 12 ans)

L'utilisation de NARATRIPTAN chez les enfants de moins de 12 ans n'est pasrecommandée en l'absence de données sur l'efficacité et la sécuritéd'emploi.

Patient âgé (de plus de 65 ans)

La sécurité et l'efficacité du naratriptan chez les personnes de plus de65 ans n'ont pas été évaluées. Par conséquent, son utilisation chez cettecatégorie de patients ne peut pas être recommandée.

Insuffisant rénal

La dose maximale journalière chez les patients ayant une insuffisancerénale légère ou modérée est de un comprimé à 2,5 mg. L'utilisation dunaratriptan est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisant hépatique

La dose maximale journalière chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère ou modérée est de un comprimé à 2,5 mg. L'utilisationdu naratriptan est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Les comprimés de NARATRIPTAN ZENTIVA doivent être avalés entier avecde l’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés en rubrique 6.1.

· Antécédents d'infarctus du myocarde, pathologie cardiaque ischémique,va­sospasme coronarien, Angor de Prinzmetal, pathologie vasculairepérip­hérique, patients présentant des symptômes de pathologie cardiaqueischémique ou des signes compatibles avec une pathologie cardiaqueisché­mique.

· Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accidentisché­mique transitoire (AIT).

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, hypertension légère noncontrôlée.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) ou insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C).

· Administration concomitante au naratriptan, d'ergotamine, de dérivés del'ergotamine (y compris le méthysergide), de tout autre triptan/agoniste desrécepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5HT1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le naratriptan ne doit être utilisé qu'après avoir établi un diagnosticcertain de migraine.

Le naratriptan n'est pas indiqué dans le traitement des migraineshémi­plégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.

Comme avec les autres traitements de la crise de migraine, avant de traiterles céphalées des patients sans diagnostic antérieur de migraine et despatients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaired'exclure d'autres pathologies neurologiques potentiellement graves. Il fautnoter que les migraineux peuvent présenter un risque accru de survenue decertains événements vasculaires cérébraux (par exemple: AVC ou AIT).

La sécurité et l'efficacité du naratriptan administré au cours de laphase d'aura, avant le début de la céphalée migraineuse, reste encore àétablir.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5HT1, le naratriptan ne doitpas être administré aux patients ayant des facteurs de risque de maladiecardiaque ischémique, y compris les gros fumeurs ou les patients utilisant desthérapies de substitution à base de nicotine, sans un bilan cardiovascula­irepréalable (voir rubrique 4.3). Une attention particulière doit être portéeaux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans présentant cesfacteurs de risque. Cependant, ce bilan peut ne pas identifier tous les patientsqui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, desévénements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladiecardio­vasculaire sous -jacente lors de la prise d'agonistes 5HT1.

Après administration, la prise de naratriptan peut être associée à dessymptômes transitoires comprenant des douleurs thoraciques ou une sensationd'op­pression pouvant être intense et pouvant s'étendre au niveau de la gorge(voir rubrique 4.8). Si la symptomatologie évoque une ischémie cardiaque, ilne faut pas prendre de doses supplémentaires de naratriptan et des explorationsap­propriées devront être réalisées.

Le naratriptan contient un composant sulfamide, aussi il existe un risquethéorique de réaction d'hypersensibilité chez les patients ayant unehypersensibilité connue aux sulfamides.

La dose recommandée de naratriptan ne doit pas être dépassée.

Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors del'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs) ou des inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNs). Si un traitementassociant le naratriptan et les ISRS/IRSN s'avère cliniquement nécessaire, unesurveillance étroite du patient est conseillée, particulièrement lors del'instauration du traitement, lors de l'augmentation de doses ou lors de l'ajoutd'un autre médicament sérotoninergique (voir rubrique 4.5).

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée parl'association de triptans à des préparations contenant du millepertuis(Hy­perium perforatum).

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ce cas, qu'ilsoit avéré ou suspecté, un avis médical est nécessaire et le traitementdoit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM)doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentesou quotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière d'untraitement antimigraineux.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmeshéré­ditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études cliniques n'ont pas montré d'interaction avec l'alcool ou lanourriture.

Le naratriptan n'a pas inhibé les enzymes de la monoamine oxydase in vitro.De ce fait, in vivo, des études d'interaction avec les inhibiteurs de lamonoamine oxydase n'ont pas été réalisées.

Des études in vitro ont permis de conclure qu'une large variétéd'isoenzymes du cytochrome P450 est impliquée dans le métabolisme limité dunaratriptan. C'est pourquoi, des interactions médicamenteuses métaboliquessig­nificatives, impliquant les enzymes spécifiques du cytochrome P450 sont peuprobables (voir rubrique 5.2).

Au cours des études cliniques, il n'a pas été mis en évidenced'inte­ractions avec les bêta-bloquants, les antidépresseurs tricycliques oules inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.

Les contraceptifs oraux diminuent la clairance totale du naratriptan de 30 %et la consommation de tabac augmente la clairance totale de 30 %. Un ajustementdes doses n'est pas nécessaire.

Comme 60 % du naratriptan est éliminé au niveau du rein par sécrétionrénale active représentant environ 30 % de la clairance totale, desinteractions peuvent être possibles avec d'autres médicaments qui sont aussisécrétés par le rein. Toutefois, compte tenu du profil de tolérance dunaratriptan, l'inhibition de la sécrétion du naratriptan est probablement defaible importance, inversement la possibilité pour le naratriptan d'inhiber lasécrétion rénale active d'autres médicaments doit être prise en compte.

Il y a des données limitées sur les interactions avec l'ergotamine, lespréparations contenant de l'ergotamine, la dihydroergotamine (DHE) ou lesumatriptan. Le risque accru de vasospasme coronarien est une possibilitéthé­orique lors de la co-administration de ces produits et des agonistes desrécepteurs 5HT1 (voir rubrique 4.3).

Un délai d'au-moins 24 heures doit être respecté après administration denaratriptan, avant de donner un produit à base d'ergotamine ou tout autretriptan/a­goniste des récepteurs 5-HT1. Inversement, un délai d'au-moins24 heures doit être respecté après administration d'un produit à based'ergotamine, avant de donner du naratriptan.

Des cas des patients présentant des symptômes compatibles avec un syndromeséroto­ninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSNs) et des triptans ont été décrits(voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études expérimentales animales n'indiquent pas d'effets tératogènesdirects. Cependant, des retards d'ossification du fœtus et des effets possiblessur la viabilité de l'embryon ont été observés chez le lapin.

Des données post-commercialisation provenant de registres prospectifs degrossesse ont documenté les issues de grossesse chez moins de 60 femmesexposées au naratriptan. En raison de la petite taille de l’échantillon,au­cune conclusion définitive ne peut être établie en ce qui concerne lerisque de malformations congénitales après exposition au naratriptan.

L'administration du naratriptan ne doit être envisagée que si le bénéficeattendu pour la mère est supérieur aux risques possibles pour le fœtus.

Chez la rate allaitante, le naratriptan et/ou ses métabolites apparentéssont excrétés dans le lait. Des effets transitoires sur le développement préet post-natal de rats nouveau-nés ont été observés uniquement à des niveauxd'exposition maternelle suffisamment supérieurs à l'exposition maximale chezl'homme.

Aucune étude n'a été conduite pour déterminer le taux de passage dunaratriptan dans le lait de la femme allaitante. Il est recommandé afin deminimiser l'exposition du nouveau-né d'éviter l'allaitement maternel dans les24 heures après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Un endormissement peut survenir à la suite d’une migraine ou de sontraitement par naratriptan.

La prudence est recommandée lorsque des tâches nécessitant une certainehabileté doivent être réalisées (par exemple, conduite de véhicule ouutilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Certains symptômes rapportés comme événements indésirables peuvent fairepartie de la crise de migraine.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, en utilisant laclassification suivante: fréquents (> 1/100 – < 1/10), peu fréquents(> 1/1 000 – < 1/100), rares (> 1/10 000 – < 1/1 000),très rares (< 1/10 000).

Rares: réactions anaphylactiques.

Fréquents: sensation de fourmillement, vertiges, endormissement.

Rare : somnolence.

Peu fréquents: troubles visuels.

Peu fréquents: bradycardie, tachycardie, palpitations.

Très rares: vasospasme des artères coronaires, angine de poitrine,infarctus du myocarde.

Très rare: ischémie vasculaire périphérique.

Fréquents: nausées, vomissements.

Rare: colite ischémique.

Rare: rash, urticaire, prurit, œdème facial.

Fréquents: sensation de chaleur, de malaise/fatigue.

Peu fréquents: douleur, sensations de lourdeur, de pression ou oppression(ha­bituellement transitoires, mais peuvent être intenses et intéressern'importe quelle partie du corps, y compris la poitrine et la gorge).

Peu fréquents: augmentation de la pression artérielle systolique d'environ5 mmHg et diastolique d'environ 3 mmHg sur une période allant jusqu'à12 heures après l'administration.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'administration d'une forte dose de 25 mg de naratriptan chez un sujet enbonne santé de sexe masculin a augmenté sa pression artérielle de 71 mmHg eta abouti à des effets indésirables incluant des étourdissements, tension dansle cou, fatigue et perte de coordination. La pression artérielle est revenue àson niveau initial 8 heures après l'administration sans autre interventionphar­macologique.

On ne connaît pas les effets de l'hémodialyse ou de la dialysepéritonéale sur les concentrations plasmatiques du naratriptan.

En cas de surdosage avec le naratriptan, le patient doit être mis soussurveillance pendant au-moins 24 heures et un traitement symptomatique standarddoit être administré comme nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AGONISTES SELECTIFS DES RECEPTEURS 5HT1,code ATC : N02CC02.

Le naratriptan est un agoniste sélectif des récepteurs de la5-hydroxytryptamine-1 (5HT1) qui sont impliqués dans la vasoconstriction. Lenaratriptan a une grande affinité pour les récepteurs humains clonés 5HT1B et5HT1D, on pense que le récepteur 5HT1B chez l'homme correspond au récepteurvasculaire 5HT1 impliqué dans la contraction des vaisseaux sanguinsintra­crâniens. Le naratriptan a peu ou pas d'effet sur les autres sous-types derécepteurs 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4, et 5HT7).

Chez l'animal, le naratriptan est responsable d'une vasoconstriction de lacirculation artérielle carotidienne. De plus, des études expérimentales chezl'animal suggèrent que le naratriptan inhibe l'activité du nerf trijumeau. Cesdeux actions pourraient contribuer à l'action anti-migraineuse du naratriptanchez l'homme.

Dans les études cliniques, l'efficacité débute 1 heure aprèsl'adminis­tration et l'efficacité maximale est atteinte en 4 heures.L'ef­ficacité initiale du naratriptan 2,5 mg a été légèrement inférieureà celle du sumatriptan 100 mg. Cependant, l'efficacité sur 24 heures a étésimilaire pour les 2 produits et la fréquence des événements indésirablesdans les études cliniques a été légèrement inférieure avec le naratriptan2,5 mg par rapport au sumatriptan 100 mg. Aucune étude comparant lenaratriptan 2,5 mg au sumatriptan 50 mg n'a été réalisée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le naratriptan est absorbé avec desconcentrations plasmatiques maximales observées à 2–3 heures. Aprèsadministration d'un comprimé à 2,5 mg de naratriptan, la Cmax estapproximati­vement de 8,3 ng/ml (IC à 95 %: 6,5 à 10,5 ng/ml) chez la femmeet de 5,4 ng/ml (IC à 95 %: 4,7 à 6,1 ng/ml) chez l'homme.

La biodisponibilité orale est de 74 % chez la femme et de 63 % chezl'homme sans différences d'efficacité ni de tolérance lors de l'utilisation­clinique. Par conséquent, un ajustement de la dose selon le sexe n'est pasnécessaire.

Le volume de distribution du naratriptan est de 170 l. La liaison auxprotéines plasmatiques est faible (29 %).

La clairance moyenne après administration intraveineuse est de 470 ml/minchez l'homme et de 380 ml/min chez la femme. La clairance rénale est identiquechez l'homme et la femme (220 ml/min) et est supérieure au taux de filtrationglo­mérulaire suggérant que le naratriptan est sécrété de façon active auniveau des tubules rénaux. Le naratriptan est principalement excrété dansl'urine avec 50 % de la dose retrouvée sous forme inchangée et 30 %retrouvée sous forme de métabolites inactifs. In vitro, le naratriptan estmétabolisé par une large variété d'isoenzymes du cytochrome P450. Parconséquent, des interactions médicamenteuses métaboliques significatives avecle naratriptan ne sont pas attendues (voir rubrique 4.5).

Le naratriptan n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. L'existence ounon d'un effet inducteur potentiel sur les isoenzymes humains du naratriptann'est pas connue, toutefois il n'a pas été montré qu'il produisait desmodifications significatives de l'expression des isoformes hépatiques ducytochrome P450 chez le rat.

La demi-vie d'élimination moyenne (t½) est de 6 heures.

Patient âgé

Chez le sujet âgé en bonne santé (n = 12), la clairance est diminuée de26 % et l'aire sous la courbe (ASC) augmentée de 30 %, comparativement à dessujets jeunes en bonne santé (n = 12) dans la même étude clinique (voirrubrique 4.2).

Sexe

L'ASC et la Cmax du naratriptan sont approximativement plus faibles (de35 %) chez les sujets de sexe masculin que chez les sujets de sexe féminin,proba­blement du fait de l'utilisation concomitante de contraceptifs oraux,toutefois sans différence d'efficacité ni de tolérance lors de l'utilisation­clinique. Par conséquent, un ajustement de la dose en fonction du sexe n'estpas nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisant rénal

L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination du naratriptan.Par conséquent, l'exposition au naratriptan peut être augmentée chez lespatients ayant une pathologie rénale. Lors d'une étude réalisée chez despatients de sexe masculin et féminin insuffisants rénaux (clairance de lacréatinine: 18 à 115 ml/min; n = 15) appariés avec des sujets sains (n = 8)de même sexe, âge et poids, les patients insuffisants rénaux ont présentéune augmentation d'environ 80 % du t1/2 et une réduction d'environ 50 % de laclairance (voir rubrique 4.2).

Insuffisant hépatique

Le foie joue un rôle moindre dans la clairance du naratriptan administrépar voie orale. Lors d'une étude réalisée chez des patients de sexe masculinet féminin insuffisants hépatiques (Child-Pugh grade A ou B, n = 8) appariésavec des sujets sains de même sexe, âge et poids, qui ont reçu du naratriptanpar voie orale, les patients insuffisants hépatiques ont présenté uneaugmentation d'environ 40 % de la t1/2 et une réduction d'environ 30 % de laclairance (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études de toxicité en administration unique et réitérée,des effets précliniques ont été observés uniquement à des taux d'expositionsuf­fisamment élevés par rapport à l'exposition maximale chez l'homme.

Une batterie standard de tests de génotoxicité n'a pas montré de potentielgéno­toxique du naratriptan.

Aucune tumeur dont la découverte serait pertinente pour l'utilisation enclinique n'a été trouvée lors des études de carcinogénicité chez la souriset le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY II vert 85F21891 (Laque aluminique d'indigotine (E132),oxyde de fer jaune (E172), polyéthylène glycol / macrogol, dioxyde de titane(E171), alcool polyvinylique, tal­c).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 3, 4, 6, 12 ou 18 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aclar/A­luminium) ou sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 140 2 6 : 2 comprimés sous plaquette (Aclar/Aluminium).

· 34009 218 141 9 4 : 3 comprimés sous plaquette (Aclar/Aluminium).

· 34009 218 142 5 5 : 4 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 218 143 1 6 : 6 comprimés sous plaquettes (Aclar/Aluminium).

· 34009 218 144 8 4 : 12 comprimés sous plaquettes(Aclar/A­luminium).

· 34009 218 145 4 5 : 18 comprimés sous plaquettes(Aclar/A­luminium).

· 34009 218 146 0 6 : 2 comprimés sous plaquette formée à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 218 147 7 4 : 3 comprimés sous plaquette formée à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 218 148 3 5 : 4 comprimés sous plaquettes formée à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 218 150 8 5 : 6 comprimés sous plaquettes formée à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 218 151 4 6 : 12 comprimés sous plaquettes formée à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 218 152 0 7 : 18 comprimés sous plaquettes formée à froid(Alumini­um/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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