NARAVELA 250 microgrammes/35 microgrammes, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NARAVELA 250 microgrammes/35 microgrammes, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 250 microgrammes de norgestimate et35 microgrammes d’éthinylestradiol.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 75,74 mg delactose monohydraté (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés bleus, cylindriques, biconvexes, d’un diamètre d’environ6 mm (5,9 mm à 6,1 mm) et une épaisseur de 2,5 mm (1.5 mm à3,5 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire NARAVELA doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à NARAVELAen comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voirrubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : voie orale.

Comment prendre NARAVELA

Les comprimés doivent être pris chaque jour à peu près à la même heure,si nécessaire avec un peu de liquide, dans l’ordre indiqué sur la plaquette.Un comprimé est à prendre par jour pendant 21 jours d’affilée. Chaquenouvelle plaquette est commencée après 7 jours d’un intervalle sanscomprimés, au cours duquel une hémorragie de privation survienthabitu­ellement. Celle-ci débute habituellement les jours 2–3 après ledernier comprimé et peut ne pas être terminé avant que la plaquette suivantesoit commencée.

Comment débuter NARAVELA

· Pas de prise antérieure d’une contraception hormonale (au cours du moisprécédent) :

La prise des comprimés doit commencer le jour 1 du cycle naturel de lafemme (c'est-à-dire le premier jour de ses règles).

On peut commencer entre les jours 2–5, mais dans ce cas une méthodebarrière supplémentaire est recommandée pendant les 7 premiers jours dupremier cycle.

· En relais d’une contraception hormonale combinée (contraceptif hormonalcombiné (CHC), anneau vaginal ou dispositif transdermique) :

La femme doit commencer NARAVELA de préférence le jour après le derniercomprimé actif (le dernier comprimé contenant les substances actives) de sonCHC précédent, mais au plus tard le jour suivant l’intervalle sanscomprimés habituel ou l’intervalle des comprimés placebo de son CHCprécédent.

Dans le cas où un anneau vaginal ou un dispositif transdermique a étéutilisé, la femme devra commencer à prendre NARAVELA de préférence le jourdu retrait, mais au plus tard le jour où la pose suivante est prévue.

· En relais d’une contraception par un progestatif seul (contraceptiforal, forme injectable ou implant contenant un progestatif seul) ou d’unsystème intra-utérin (SIU) contenant un progestatif :

La femme peut changer n’importe quel jour de la pilule progestative seule(d'un implant ou d’un SIU le jour de son retrait, d'un produit injectablequand l'injection suivante est prévue), mais doit dans tous ces cas êtreconseillée d’utiliser une méthode barrière supplémentaire pendant les7 premiers jours de prise de comprimés.

· Après un avortement au cours du premier trimestre :

La femme peut commencer immédiatement. Ce faisant, elle n’a pas besoin deprendre de mesures contraceptives supplémentaires.

· Après un accouchement ou un avortement au cours du deuxièmetrimestre :

Les femmes doivent être informées de commencer au jour 21 à 28 aprèsl'accou­chement ou l'avortement du deuxième trimestre. En commençant plus tard,la femme devra être informée d'utiliser une méthode barrière supplémentaire­pendant les 7 premiers jours. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eulieu, une grossesse devra être exclue avant de commencer le CHC ou la femmedoit attendre ses premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite en cas d'oubli de comprimés

Si l’utilisatrice a moins de 12 heures de retard dans la prise d’uncomprimé, la protection contraceptive n’est pas réduite. La femme doitprendre le comprimé dès qu'elle s’en souvient et prendre les compriméssuivants à l’heure habituelle.

Si elle a plus de 12 heures de retard dans la prise d’un comprimé, laprotection contraceptive peut être réduite.

La conduite à tenir pour les comprimés oubliés peut être guidée par lesdeux règles de base suivantes :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. 7 jours de prise ininterrompue de comprimés sont requis pour atteindreune inhibition adéquate de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants peuvent être donnés dans la pratiquequoti­dienne :

· Semaine 1 (Jour 1 à 7)

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s’ensouvient, même si cela signifie de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinue ensuite à prendre les comprimés à son heure habituelle. En plus, uneméthode barrière comme un préservatif doit être utilisée pendant les7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu pendant les 7 joursprécédents, la possibilité d’une grossesse doit être considérée. Plus ily a de comprimés oubliés et plus ils sont proches de la phase del’intervalle sans comprimés, plus le risque de grossesse est élevé.

· Semaine 2 (Jour 8 à 14)

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s’ensouvient, même si cela signifie de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinue ensuite à prendre les comprimés à son heure habituelle. Pour autantque la femme a pris ses comprimés correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, il n'est pas nécessaire d’utiliserde précautions contraceptives supplémentaires. Toutefois, si elle a oubliéplus d’un comprimé, il sera conseillé à la femme d’utiliser desprécautions supplémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3 (Jour 15 à 21)

Le risque de diminution de la fiabilité est imminent en raison de laproximité des 7 jours d’intervalle sans comprimés. Toutefois, en ajustantle schéma de prise des comprimés, une diminution de la protectioncon­traceptive peut encore être prévenue. En suivant l’une des deux optionssuivantes, il n’est ainsi pas nécessaire de prendre des précautionscon­traceptives supplémentaires, à condition que pendant les 7 joursprécédant le premier comprimé oublié la femme a pris tous les compriméscorrec­tement. Si ce n’est pas le cas, elle doit suivre la première de cesdeux options et prendre aussi des précautions supplémentaires pendant les7 jours suivants.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s’ensouvient, même si cela signifie de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinue ensuite à prendre les comprimés à son heure habituelle. La plaquettesuivante doit être commencée dès que la plaquette en cours est terminée,c’est-à-dire aucun intervalle ne doit être laissé entre les plaquettes. Ilest peu probable que la femme ait une hémorragie de privation jusqu’à la findes comprimés actifs de la seconde plaquette, mais elle peut présenter desspottings ou hémorragies de rupture pendant les jours de prise descomprimés.

2. La femme devra être informée d'arrêter la prise des comprimés de laplaquette en cours. Elle devra alors avoir un intervalle sans comprimés de7 jours, incluant les jours où elle a oublié les comprimés, et ensuitecontinuer avec la plaquette suivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n’a donc pas d’hémorragie deprivation lors du premier intervalle sans comprimés, la possibilité d’unegrossesse doit être considérée.

Pour retarder une hémorragie de privation, la femme doit continuer avec uneautre plaquette de NARAVELA sans intervalle sans comprimés. La prolongationpeut être poursuivie aussi longtemps que souhaité jusqu’à la fin de laseconde plaquette. Durant cette prolongation la femme peut avoir une hémorragiede rupture ou des spottings. La prise habituelle de NARAVELA est ensuiteréinstaurée après l’habituel intervalle sans comprimés de 7 jours.

Si la femme veut changer le jour de début de son hémorragie de privationà un autre jour de la semaine, on peut lui conseiller de réduire le prochainintervalle sans comprimés d’autant de jours qu'elle le souhaite. Plusl'intervalle est court, plus le risque est élevé qu’elle n’ait pasd'hémorragie de privation mais une hémorragie de rupture ou des spottingspendant la plaquette suivante (tout comme pour retarder l’hémorragie deprivation).

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de vomissements ou diarrhée sévère, l’absorption des substancesactives peut ne pas être complète et des mesures contraceptives­supplémentaires sont à prendre.

Si des vomissements ou diarrhée sévère surviennent dans les 3–4 heuresaprès la prise d’un comprimé actif, un nouveau comprimé (de remplacement)doit être pris dès que possible. Le nouveau comprimé doit être pris dans les12 heures suivant le moment de prise habituelle si possible. Si plus de12 heures se sont écoulées, le conseil concernant l’oubli de compriméscomme donné en rubrique 4.2 « Conduite en cas d'oubli de comprimés » estapplicable. Si la femme ne souhaite pas modifier son calendrier habituel deprise de comprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s)d’u­ne autre plaquette.

Personnes âgées

L’utilisation de ce produit n’est pas indiquée chez les femmespost-ménopausées.

Population pédiatrique

NARAVELA est contre-indiqué chez les filles qui n’ont pas atteint l’âgede la puberté – avant la ménarche.

4.3. Contre-indications

· Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)

o Thromboembolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboemboli­eveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thromboembolie veineuse dû à la présence de multiplesfacteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)

o Thromboembolie artérielle – présence ou antécédents dethromboembolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC), ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT)]

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboemboli­eartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique)

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thromboembolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère, tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· Présence ou antécédents d’affection hépatique sévère tant que lesvaleurs de la fonction hépatique ne sont pas revenues à la normale

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes)

· Présence ou suspicion d’affections malignes dépendant de stéroïdessexuels (par exemple des organes génitaux ou des seins)

· Hyperplasie endométrial

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée

· Jaunisse cholestatique de la grossesse ou jaunisse liée à uneutilisation antérieure de la pilule

· Cardiopathie valvulaire avec complications

· Présence ou antécédents de pancréatite associée à une sévèrehypertri­glycéridémie

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

NARAVELA est contre-indiqué lors de l’utilisation concomitante demédicaments contenant de l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir ,etdasabuvir ou glecaprevir/pi­brentasvir (voir rubrique 4.4 etrubrique 4.5).

Si la patiente présente pour la première fois l’une de ces situations aucours de l’utilisation de NARAVELA, les comprimés doivent être arrêtésimmédi­atement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par NARAVELA doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de NARAVELA doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

Augmentation des ALAT

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, lasurvenue d’élévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chezles femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol telsque les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs) De plus, chez les patientestraitées avec du glecaprevir/pi­brentasvir, des élévations du taux d’ALATont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs)(voir rubrique 4.3 et 4.5).

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par NARAVELA, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4).

Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informationsre­latives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associéà NARAVELA comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEVet de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas desuspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis.

La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la basedes recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Troubles circulatoires

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate (incluant NARAVELA) ou de lanoréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. La décisiond’utiliser NARAVELA doit être prise uniquement après concertation avec lapatiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé àNARAVELA, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et lefait que le risque de TEV est maximal pendant la première annéed’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation durisque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semainesou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 6 développeront une TEV sur une périoded’un an.

Les données disponibles à ce jour suggèrent que le risque de TEV associéà l’utilisation de CHC contenant du norgestimate est similaire à celuiassocié à l’utilisation de CHC contenant du lévonorgestrel.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

NARAVELA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thromboembolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied, ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’évènements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires­p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l'occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sousla forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de lavision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thromboemboli­eartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). NARAVELA est contre-indiqué chez lesfemmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque,il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident vasculaire cérébral peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps,

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination,

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre,

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou desdeux yeux,

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue,

· perte de conscience ou évanouissement, avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes,

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Adénomes hépatiques

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez lesutilisatrices de CHC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous CHC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l’abdomen,d’au­gmentation du volume du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominaledoit faire évoquer une tumeur hépatique.

Cancer du sein

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 années qui suivent l’arrêt du CHC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices de CHC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, qu'ellesprennent ou non des CHC. Bien que ce risque de fond augmente avec l'âge, lenombre excessif de diagnostics de cancer du sein chez les utilisatricesac­tuelles et récentes de CHC est faible par rapport au risque global de cancerdu sein (voir le diagramme à barres).

Le facteur de risque le plus important du cancer du sein chez lesutilisatrices de CHC est l'âge auquel les femmes arrêtent le CHC; plus l'âged'arrêt est élevé, plus le nombre de cancers du sein diagnostiqués estélevé. La durée d'utilisation est moins importante et l'excès de risquedisparaît progressivement au cours des 10 années suivant l'arrêt del'utilisation des CHC, de sorte qu'à 10 ans, il ne semble plus y avoird'excès.

L’augmentation possible du risque de cancer du sein doit être discutéeavec l’utilisatrice et comparée aux avantages des CHC, en tenant compte despreuves qu’ils offrent une protection substantielle contre le risque dedévelopper certains autres cancers (par exemple les cancers de l’ovaire et del’endomètre).

Cancer du col de l’utérus

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les CHC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus chez lesutilisatrices de CHC à long terme (> 5 ans). Il n’est cependant pasétabli si ces pathologies sont dues à d’autres facteurs comme lecomportement sexuel et le papillomavirus humain (HPV).

Autres tumeurs

L’utilisation de CHC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les CHC plus faiblement dosés.

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous CHC en particulier au cours des premiers mois. Ces saignementsirré­guliers seront considérés comme significatifs s’ils persistent aprèsenviron 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afind’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporterun curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l’intervalle libre. Si le CHC a été pris tel que décrit dans larubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si leCHC n’a pas été pris correctement avant l’absence de la premièrehémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne seproduisent pas, il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant depoursuivre le CHC.

Autres affections

Chez les femmes atteintes d’hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d’hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d’un CHC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous CHC mais elle était rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate du CHC n’est justifiée que dansces rares cas. La persistance de chiffres tensionnels élevés ou lenon-contrôle des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chezune femme hypertendue prenant un CHC doit faire interrompre celui-ci. Le CHCpourra éventuellement être repris après normalisation des chiffrestensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que laresponsabilité des CHC n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômesd’an­gioœdème héréditaire ou acquis.

La survenue d’anomalie hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl’arrêt du CHC jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit lié à unecholestase survenue au cours d’une grossesse précédente ou de la priseantérieure d’hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le CHC.

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl’insuline et la tolérance au glucose ; il n’est cependant pas obligatoirede modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblementdosé (contenant moins de 0,05 mg d’éthinylestra­diol). Les femmesdiabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulierlors de l’instauration d’un CHC.

Des cas d’aggravation­d’épilepsie, de maladie de Crohn et derectocolite hémorragique ont été observés sous CHC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous CHC doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Réduction potentielle de l’effet contraceptif associé à laco-administration d’autres médicaments

Remarque : Les informations sur la prescription de médicaments concomitantsdoivent être consultées pour identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur NARAVELA

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales, pouvant induire une augmentation de l’élimination deshormones sexuelles et conduire à des hémorragies de rupture et/ou à un échecde la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours detraitement. L’induction enzymatique maximale est observée généralement enquelques semaines. Après arrêt du traitement médicamenteux l’inductionen­zymatique peut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes sous traitement par des médicaments inducteurs enzymatiquesdoivent transitoirement utiliser une méthode barrière ou une autre méthode decontraception en plus du CHC. La méthode barrière doit être utilisée pendanttoute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours après sonarrêt. Si le traitement médicamenteux se poursuit au-delà de la fin descomprimés actifs de la plaquette de CHC, la plaquette suivante est à commencerimmé­diatement après la précédente sans l’intervalle sans compriméshabituel.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances activesinducteurs enzymatiques, une autre méthode contraceptive non hormonale fiableest recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature :

Substances augmentant la clairance des CHC (diminution de l’efficacité desCHC par induction enzymatique), par exemple :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone,rifam­picine, et médicaments du VIH ritonavir, névirapine et éfavirenz etpotentiellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate etproduits contenant le remède à base de plantes millepertuis (Hypericumper­foratum).

Substances induisant des effets variables sur la clairance des CHC :

Quand co-administrées avec les CHC, plusieurs associations d’inhibiteursde la protéase du VIH et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse, incluant les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuventaugmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques en estrogènes ouprogestatifs. L’effet net de ces modifications peut s’avérer cliniquementsig­nificatif dans certains cas.

Ainsi, les informations de prescription de médicaments concomitants duVIH/VHC doivent être consultées pour identifier les interactions potentielleset toute recommandation s’y rapportant. En cas de doute, une méthodecontra­ceptive barrière supplémentaire doit être utilisée par les femmes soustraitement par un inhibiteur de la protéase ou inhibiteur non nucléosidique dela transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des CHC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’estrogène ou duprogestatif ou des deux.

Des doses d’étoricoxib de 60 à 120 mg/jour ont montré une augmentationdes concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol de 1,4 à1,6 respec­tivement lorsqu’elles sont prises concomitamment avec uncontraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Effets de NARAVELA sur d’autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent influencer le métabolisme de certainesautres substances actives. Par conséquent, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent augmenter (par exemple ciclosporine) ou diminuer (parexemple lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibel’élimination des substrats du cytochrome CYP1A2, entraînant uneaugmentation faible (par exemple théophylline) ou modérée (par exempletizanidine) de leur concentration sérique.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante avec les médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sansribavirine, et du glecaprevir/pi­brentasvir, peut augmenter le risqued'élévation de l'ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, lesutilisatrices de NARAVELA doivent passer à une méthode alternative decontraception (par exemple, une contraception progestative uniquement ou desméthodes non hormonales) avant de commencer un traitement avec ce schémathérapeutique combiné. NARAVELA peut être repris 2 semaines après la fin dutraitement avec ce schéma thérapeutique combiné.

Analyses biologiques

L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultatsde certains tests biologiques, y compris les paramètres biochimiques de lafonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentration­splasmatiques de protéines (de transport), par exemple la globuline de liaisonaux corticostéroïdes, et les fractions de lipides/lipopro­téines, lesparamètres du métabolisme des glucides et les paramètres de coagulation et defibrinolyse. Les modifications restent généralement comprises dans les valeursnormales de laboratoire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Si une grossesse survient pendant l’utilisation de NARAVELA, le traitementdoit être arrêté immédiatement. De nombreuses études épidémiologiqu­esn'ont révélé aucun risque accru de malformations congénitales chez lesenfants nés de femmes qui ont pris des CHC avant la grossesse, ni un effettératogène lorsque les CHC ont été pris par inadvertance au début de lagrossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de NARAVELA (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les CHC peuvent influer sur l'allaitement, car ils peuvent en réduire laquantité et modifier la composition du lait maternel.

Par conséquent, l'utilisation de COC ne devrait généralement pas êtrerecommandée avant que la mère qui allaite ait complètement sevré son enfant.De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolitespeuvent être excrétées avec le lait lors de l'utilisation de CHC. Cesquantités peuvent affecter l'enfant.

NARAVELA est indiqué pour la prévention de la grossesse. Pour desinformations sur le retour à la fertilité, voir rubrique 5.1.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur la capacité de conduire et d'utiliser desmachines n'a été effectuée. Aucun effet sur la capacité de conduire etd'utiliser des machines n'a été observé chez les utilisateurs de CHC.

4.8. Effets indésirables

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous répertorie tous les effets indésirables signaléslors de l’utilisation de NARAVELA au cours d’essais cliniques oud’expériences post-commercialisation avec des comprimés de norgestimate etd’éthinyles­tradiol.

Les catégories de fréquence affichées utilisent la convention suivante :très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à < 1/10); peu fréquent(> 1/1000 à < 1/100); rare (> 1/10 000 à < 1/1 000); très rare(< 1/10 000); et indéterminé (ne peut pas être estimé à partir desdonnées disponibles).

* Non vu dans les essais cliniques, la fréquence ne peut pas être estimée.Voir la rubrique 4.4 pour la fréquence en fonction des taux de déclarationstandard pour les contraceptifs hormonaux combinés similaires.

Les termes associés à la thrombose veineuse incluent le syndrome de BuddChiari et la thrombose de la veine hépatique.

Description des effets indésirables sélectionnés

Un risque accru d'événements thrombotiques et thrombo-emboliques artérielset veineux, y compris infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux,accidents ischémiques transitoires, thrombose veineuse et embolie pulmonaire aété observé chez les femmes utilisant des CHC, qui sont décrits plus endétail à la rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés chez les femmesutilisant des CHC, qui sont décrits dans la rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d'emploi :

· Troubles thromboemboliques veineux;

· Troubles thromboemboliques artériels;

· L'hypertension artérielle;

· Tumeurs du foie;

· Occurrence ou détérioration d’affections dont l’association avecl’utilisation de CHC n’est pas concluante: maladie de Crohn, coliteulcéreuse, épilepsie, myome utérin, porphyrie, lupus érythémateuxsys­témique, herpès gestationis, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique eturémique, jaunisse cholestatique;

· Chloasma;

· Les perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique peuventnécessiter l'arrêt de l'utilisation des CHC jusqu'à ce que les marqueurs dela fonction hépatique reviennent à la normale.

La fréquence du diagnostic de cancer du sein est très légèrement accruechez les utilisatrices de CHC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes demoins de 40 ans, le nombre de patients en excès est faible par rapport aurisque global de cancer du sein. La causalité avec l'utilisation des CHC estinconnue. Pour plus d'informations, voir rubriques 4.3 et 4.4.

Interactions

Les saignements et/ ou l'échec contraceptif peuvent résulter desinteractions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec descontraceptifs oraux (voir la rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a mis en évidence de problèmes graves de santé.Les symptômes pouvant survenir sont : nausées, vomissements et saignementsva­ginaux. Il n’existe pas d’antidote et le traitement doit être purementsympto­matique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et œstrogènes enassociations fixes, code ATC : G03AA11.

L’effet contraceptif de NARAVELA repose sur l’interaction de diversfacteurs, dont le plus important est l’inhibition de l’ovulation et lesmodifications de l’endomètre.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

NORGESTIMATE

Le norgestimate est absorbé rapidement après administration orale. Aprèsune administration unique ou multiple (trois cycles) de Norgestimate associé àl’Ethinylestra­diol, les concentrations sériques de norgestimate restentinférieures à la limite de quantification des métabolites (0,1 ng/mL) dunorgestimate, la norelgestromine et le norgestrel, se trouvent dans desconcentrations mesurables en circulation, atteignant des niveaux sériquesmaximaux environ 1,5 heure après la dose. L'augmentation de la Cmax et del'ASC pour la norelgestromine est proportionnelle à la dose aprèsadministration de 0,180 à 0,250 mg de norgestimate.

La norelgestromine et le norgestrel sont fortement liés (> 97%) auxprotéines sériques. La norelgestromine est liée à l'albumine mais pas à laSHBG, tandis que le norgestrel est lié principalement au SHBG et, dans unemoindre mesure, à l'albumine.

Des études ont montré que le manque de liaison de la norelgestromine à laSHBG est unique par rapport à d'autres progestatifs dans les contraceptifsoraux et joue un rôle clé dans l'amélioration de son activité biologique. Enrevanche, le norgestrel formé du norgestimate est largement lié à SHBG, cequi limite son activité biologique.

Biotransformation

Le norgestimate est rapidement métabolisé par des mécanismes de premierpassage (intestinal et/ ou hépatique) en norelgestromine (concentration­ssériques maximales observées dans les 2 heures) et en norgestrel, tous deuxprogestatifs pharmacologiquement actifs.

La norelgestromine et le norgestrel sont tous les deux ensuite métaboliséset leurs métabolites sont éliminés par voie rénale et fécale. Les valeursde demi-vie d'élimination à l'état stationnaire étaient de 10 à 15 heurespour l'éthinylestradiol, 24,9 heures pour la norelgestromine et 45 heurespour le norgestrel. Après l'administration de 14C-norgestimate, 47% de laradioactivité administrée a été éliminée dans l'urine et 37% dansles fèces.

Après l'administration de 0,250 mg de norgestimate associé à 0, 035 mgd'éthiny­lestradiol, l'ASC0–24h moyen à l'état d'équilibre, basé sur destaux sériques non liés à SHBG, était de 18,1 h ng / mL pour lanorelgestromine et 3,64 h ng / mL pour le norgestrel. L'ASC pour le norgestrelsuite à l'administration de 0,250 mg de norgestimate/ 0, 035 mgd'éthiny­lestradiol, correspond à l'exposition après une dose delévonorgestrel d'environ 30 microgrammes en association avecl'éthinyles­tradiol.

L’éthinylestradiol administré par voie orale est absorbé rapidement ettotalement. Les concentrations sériques d'éthinylestradiol sont mesurablesdans les 0,5 heure qui suivent l'administration, atteignant leur maximumenviron 1 à 2 heure après la dose.

L’éthinylestradiol est fortement (environ 98%) mais non spécifiquementlié à l’albumine sérique.

L'éthinylestradiol est métabolisé en divers métabolites hydroxylés et enleurs conjugués glucuronide et sulfate.

L'éthinylestradiol est ensuite métabolisé et les métabolites sontéliminés par les voies rénale et fécale. La demi-vie d’élimination àl’état d’équilibre était de 10 à 15 heures pourl’éthinyles­tradiol,

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risques spécifiques pourl'homme lorsque le produit est utilisé conformément aux instructionspo­sologiques. Cette conclusion est établie à partir des études de toxicitépar administration répétée, des études de génotoxicité, des études decancérogénicité et des études de toxicité pour la reproduction. Cependant,il faut garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser lacroissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, indigotine(E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger le produit de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquettes en PVC/PVDC/Aluminium. Boîte de 1 ou3 plaquette(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EXELTIS HEALTHCARE S.L.

AVENIDA MIRALCAMPO 7

POLIGONO IND.MIRALCAMPO

19200 AZUQUECA DE HENARES, GUADALAJARA

MADRID

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 696 6 7 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 34009 301 696 7 4 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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