NAROPEINE 5 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NAROPEINE 5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de ropivacaïnean­hydre........­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de ropivacaïnemo­nohydraté....­.............­.............­.............­...........5,29 mg

pour 1 ml

Une ampoule de 10 ml de solution injectable contient 50 mg de chlorhydratede ropivacaïne anhydre.

Excipient à effet notoire :

Chaque ampoule de 10 ml contient 1.37 mmol (31.5 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NAROPEINE 5mg/ml est indiqué chez l’adulte pour :

· Anesthésie rachidienne (intrathécale) avant interventionchi­rurgicale.

Chez les nourrissons à partir de 1 an et chez les enfants jusqu’à12 ans inclus pour le traitement de la douleur aigüe (per etpost-opératoire) :

· Bloc nerveux périphérique par injection unique

4.2. Posologie et mode d'administration

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d’anesthésielo­corégionale.

Administration rachidienne avant intervention chirurgicale

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pourles blocs rachidiens chez l’adulte. Il est recommandé d'utiliser la pluspetite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience dumédecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importantes pourle choix de la dose.

Table 1 Dosage pour bloc rachidien chez les adultes

L’administration rachidienne n’a pas été étudiée chez le nourrisson,le jeune enfant et chez l’enfant.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée envue de prévenir toute injection intravasculaire.

L’aspiration pourra être réalisée avant et pendant l’administration dela dose principale qui devra être injectée lentement à une vitesse de 25–50mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et enmaintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent,l’in­jection devra être arrêtée immédiatement.

L’injection intrathécale doit être réalisée après avoir repérél’espace sous-arachnoïdien et après que du liquide céphalorachidien clairsoit apparu au niveau de l’aiguille ou détecté par aspiration.

Bloc périphérique nerveux par injection unique

Table 2 Patients pédiatriques âgés de 1 anet jusqu’à12ans inclus

Les doses pour des blocs périphériques chez les nourrissons et les enfantsfournissent une ligne directrice pour l'utilisation chez les enfants n’ayantpas de pathologies sévères. Des doses plus faibles et une surveillanceétroite sont recommandées pour les enfants atteints de pathologiessévères.

L’utilisation de NAROPEINE 5mg/ml n’est pas approuvée chez les enfantsde moins de 1 an, l’utilisation de la ropivacaïne chez le prématuré n’apas été documenté.

Mode d’administration

Population pédiatrique

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée envue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales dupatient devront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicitéappara­issent, l’injection devra être immédiatement arrêtée.

Un fractionnement de la dose d’anesthésique local calculé estrecommandé.

Avec des techniques d'échographie, des dosages souvent inférieurs peuventêtre nécessaires (voir rubrique 5.2).

De fortes concentrations plasmatiques totales ont été observées quand laropivacaïne 5 mg/mL a été appliquée à la dose de 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg)sans la survenue d'événements systémiques toxiques. Il est recommandéd'u­tiliser une concentration de ropivacaïne plus faible pour les blocs danslesquels les volumes dépassant la dose de 3 mg/kg (0,6 ml/kg) sontnécessaires (par exemple, compartiment du bloc fascia iliaca).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locauxà liaison amide.

· Contre-indications générales propres à l'anesthésie locorégionale,in­dépendamment de l’anesthésique local utilisé.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Les blocs périphériques majeurs sont contre-indiqués chez les patientshypovo­lémiques

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours êtreréalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent.L'é­quipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et laréanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc périphérique majeur doivent être dansdes conditions optimales et une voie intraveineuse doit être mise en placeavant la réalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pouréviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit êtrecorrectement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effetsindésirables, de la toxicité systémique et des autres complications. Aprèsune administration intrathécale, une toxicité systémique n'est pas attendueen raison de la faible dose administrée. Une dose importante administrée dansl'espace sous arachnoïdien peut conduire à un bloc spinal complet (voirrubrique 4.9).

Cardiovasculaire

Les anesthésies péridurale et intrathécale peuvent entraîner unehypotension et une bradycardie. L'hypotension doit être traitée rapidement parvoie intraveineuse avec un vasopresseur et un remplissage vasculaireadéquat.

Les patients traités par un médicament anti-arythmique de classe III(exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut êtreenvisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux àliaison amide doit être prise en compte (voir rubrique 4.3).

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie (quelle que soit l'origine del'hypovolémie), peuvent développer une hypotension artérielle soudaine etsévère lors d'une anesthésie rachidienne, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients présentant un état général médiocre du fait de leur âge oud'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculoventri­culaire partiel oucomplet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisance rénale sévèrenécessitent une attention particulière, cependant une anesthésieloco­régionale est fréquemment indiquée chez ces patients.

Insuffisants hépatiques et rénaux

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utiliséeavec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injectionslimitées en raison d'une élimination retardée.

Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principenécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée.

Une acidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées àl'insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicitésystémique.

Porphyrie aiguë

NAROPEINE peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit auxpatients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu’il n’y a pas d’alternativet­hérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées (selon les standards,et/ou faisant suite à une consultation d’experts) doivent être prises pourles patients vulnérables.

Excipient à effet notoire

NAROPEINE 5 mg/ml contient au maximum 3,5 mg de sodium par ml : en tenircompte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez lespatients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants ducytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l’énoxacine (voirrubrique 4.5).

Population pédiatrique

L’administration rachidienne n’a pas été étudiée chez lesnourrissons, les jeunes enfants et les enfants.

La tolérance et l'efficacité de la ropivacaïne 5 mg/ml pour les blocspériphériques nerveux n'ont pas été établies chez les nourrissons de moinsde 1 an.

L’utilisation de NAROPEINE 5 mg/ml n'est pas approuvée chez les enfantsde moins de 1 an. Une attention particulière doit être envisagée chez lesnouveau-nés en raison de l'immaturité des voies métaboliques. Des variationsplus importantes des concentrations plasmatiques de ropivacaïne sont observéesdans les essais cliniques chez les nouveau-nés. Cela suggère qu'il peut yavoir un risque accru de toxicité systémique dans cettecatégori­e d'âge.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NAROPEINE doit être utilisée avec prudence chez les patients recevantd'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de lastructure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certainsanti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine car les effetssystémiques toxiques sont additifs.

L'administration concomitante de NAROPEINE et d'anesthésiques généraux oude morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de cesproduits.

Des études d’interaction spécifique entre la ropivacaïne et lesmédicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n’ont pasété réalisées, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuéejusqu’à 77 % lors de l’administration concomitante de fluvoxamine, unpuissant inhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurspu­issants du cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l’énoxacinelor­squ’ils sont donnés concomitamment au cours d’une administration­prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne. Uneadministration prolongée de NAROPEINE doit être évitée chez les patientstraités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voirrubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a été diminuée de 15 %lors de l’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteursélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence cliniquede l’inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif de cytochrome CYP2D6,mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semblepas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En dehors de son utilisation en obstétrique, il n’y a pas de donnéesprécises sur l’utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Lesétudes chez l’animal n’ont pas décelé d’effets nocifs directs ouindirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et foetal,l’accou­chement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de la ropivacaïnedans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’a été réalisée. Selon la dose administrée, lesanesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonctionmentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNCet peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celuides autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue duréed'action.

Les effets indésirables devront être différenciés des effetsphysiolo­giques du bloc lui-même c’est-à-dire une hypotension et unebradycardie au cours de l'anesthésie rachidienne et des effets dus àl’introduction d’une aiguille (par exemple : hématome spinal, céphaléesliées à la ponction, méningite et abcès péridural).

Les effets indésirables les plus souvent rapportés – nausées,vomis­sements et hypotension – sont très fréquents lors de l’anesthésieet de la chirurgie en général et il n’est pas possible de distinguer ceuxattribuables à l’état clinique, aux effets attendus du bloc ou à desréactions dues au médicament.

Un bloc spinal complet peut survenir avec tous les anesthésiques locaux, siune dose destinée à une administration péridurale est administrée parinadvertance par voie rachidienne ou si l’on administre une dose tropimportante par voie intrathécale.

Les effets indésirables systémiques ou locaux de NAROPEINE surviennentgé­néralement en cas de surdosage, d’absorption rapide ou d’injectionin­travasculaire accidentelle. Cependant, au vu des faibles doses utilisées pourl’anesthésie rachidienne, des réactions toxiques systémiques sont peuprobables.

Table 3 – Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont définiesainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

a L’hypotension est moins fréquente chez les enfants (>1/100)

b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (>1/10)

c Ces réactions sont plus fréquentes que celles indiquées aprèsadministration rachidienne

Ces symptômes apparaissent généralement en raison d’injectionin­travasculaire accidentelle, d’un surdosage ou d’une absorption rapide(voir rubrique 4.9).

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome del'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval)qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont étéassociées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésiquelocal utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose trop élevée estadministrée lors d’une injection intrarachidienne.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le systèmenerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont duesà une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peut êtredue à une injection (accidentelle) intravasculaire ou à un surdosage ou uneabsorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées.Les réactions du système nerveux central sont similaires pour tous lesanesthésiques locaux, alors que les réactions cardiaques dépendent davantagedu médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômeset des signes de sévérité croissante. On observe initialement des symptômestels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissemen­tpéribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et desparesthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secoussesmuscu­laires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développementde convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés àtort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte deconscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut allerde quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapniesur­viennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaireaccrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans lescas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave leseffets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partirdu système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. Larécupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes demédicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Unehypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêtcardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiquesélevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusionintra­veineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conductionet de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés designes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumisà une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicamentstels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez lesenfants sont supposés être les mêmes que chez les adultes, hormis pourl'hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (< 1 sur 10) etles vomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants (>1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés àl’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles àdétecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voirrubrique 4.4).

Voir rubrique 4.9.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des effets toxiques systémiques immédiats (quelques secondes àquelques minutes). Dans le cas d’un surdosage, il se peut que le pic deconcentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonctiondu site d’injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent êtreretardés (voir rubrique 4.8).

Après une administration intrathécale, une toxicité systémique ne devraitpas survenir car les doses administrées sont faibles. L’administration dansl’espace sous arachnoïdien d’une dose importante de ropivacaïne peutconduire à un bloc spinal complet.

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection del'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement. Les symptômes detoxicité au niveau du SNC (convulsions, dépression du SNC) doivent êtreimmédiatement traités par des mesures de soutien appropriées des voiesrespiratoires et par l’administration d’anticonvulsi­vants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardiopulmona­ireimmédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales,le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'uneimportance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle,bra­dycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, des aminesvasopressives et/ou des agents inotropes doit être envisagé.

En cas d’arrêt cardiaque une réanimation prolongée peut êtrenécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUE LOCAL à liaison amide. CodeATC : N01BB09 (N : système nerveux central).

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue duréed'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevéeselle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles,elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité etstable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de laperméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, lavitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente,induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longuedurée d'action. Le délai d'installation et la durée d’efficacité del'anesthésie sont dépendants du site d'administration et de la dose mais nesont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple,l’adré­naline).

Pour plus de détails concernant le délai et la durée d'action deNAROPEINE, voir rubrique Posologie et mode d’administration.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ontété bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiquesat­tendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on disposesur ce médicament met en évidence une bonne marge de sécurité lorsqu’ilest utilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est disponible sous formed’énantiomère S- (-) pur. Il est liposoluble. Tous ses métabolites ont uneffet anesthésique local mais présentent une puissance d’actionconsi­dérablement plus faible et une durée d’action plus courte que laropivacaïne.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de laropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de lavoie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Laropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatiqueest proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir del'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minuteset de 4 heures chez l’adulte. La vitesse d'absorption de la ropivacaïne estplus faible que celle de son élimination. Il en résulte une demi-vied'élimination apparente plus prolongée après administration périduralequ'après administration intraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution àl'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heuresaprès une administration intraveineuse. Le coefficient d'extraction hépatiquede la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. La ropivacaïne est principalementlié à l’alpha1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de lafraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Au cours des perfusions péridurales continues, une élévation desconcentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoirede l’alpha1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-direpharmacolo­giquement active, ont été bien inférieures à celles desconcentrations plasmatiques totales.

Chez l’enfant âgé de 1 à 12 ans, il a été démontré que lapharmacocinétique de la ropivacaïne après une anesthésie locorégionale estindépendante de l’âge. Dans ce groupe, la ropivacaïne a une clairanceplas­matique totale de l’ordre de 7,5 ml/min/kg, une clairance plasmatique dela fraction non liée de 0,15 l/min/kg, un volume de distribution à l’étatd’équilibre de 2,4 l/kg, une fraction non liée de 5 % et une demi-vie de3 heures. La ropivacaïne présente une absorption biphasique au niveau del’espace caudal. La clairance rapportée au poids corporel dans ce groupe estsimilaire à celle des adultes.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre desconcentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison auxprotéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère ce quiconduit à des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtusque chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement parhydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans lesurines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous formeinchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 %sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.L'ex­crétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé(PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de laquantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguéeprésente uniquement des concentrations à peine décelables dans le plasma.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur lapharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du métaboliteN-déalkylé (PPX) est corrélée de façon significative à la clairance de lacréatinine. Une absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée enASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPXcomprend une élimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certainspatients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une expositionaccrue au PPX résultant d'une faible clairance non-rénale. En raison de laréduction de la toxicité dans le SNC du PPX par rapport à la ropivacaïne,les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d’untraitement à court terme. Aucune étude n’a été réalisée chez lespatients dialysés atteints d’insuffisance rénale au stade terminal.

Pharmacocinétique chez l’enfant

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l’enfant de 0 à 12 ans aété déterminée par une analyse de population poolée sur des donnéesrecueillies chez 192 enfants. Jusqu’à maturité de la fonction hépatique,la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX,ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïnedé­pendent à la fois du poids corporel et de l’âge ; ensuite ces variablesdépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de lafraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l’âge de3 ans, celle du PPX à l’âge d’un an, et celle du volume de distributionde la ropivacaïne non liée à l’âge de 2 ans. Le volume de distribution duPPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vieplus longue et une clairance plus faible, il peut s’accumuler au cours de laperfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l’adulte. Lesvaleurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans letableau 4 sont celles qui ne sont pas influencées par l’élévationpos­topératoire de l’alpha 1-glycoprotéine a­cide.

Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partirde l’analyse poolée d’une population pédiatrique

a Poids médian en fonction de l’âge selon les données OMS

b Clairance de la ropivacaïne non liée

c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

d Clairance de la ropivacaïne totale

e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

f Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) nonliée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez lesnouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l’âge(voir tableau 5). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale(Cumax) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continueaux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez lesnouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voirrubrique 4.4).

Tableau 5 : Moyenne simulée et limites observées de la concentration­plasmatique maximale (Cumax) non liée

a concentration plasmatique maximale non liée

b temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

c concentration plasmatique maximale non liée observée et «dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l’adaptation de la dose recommandée lors dela perfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liéeatteint 34%, et celle du PPX non lié 71% de leurs valeurs à maturité.L’ex­position systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussiun peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison àl’enfant plus âgé, ce qui est dû à l’immaturité de la fonctionhépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une doserecommandée 50% plus faible pour la perfusion continue chez l’enfant de moinsde 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinéti­queset leur variance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour unbloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d’âgeentre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l’intervalle deconfiance à 90% atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication­correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivemen­t1,8 et 3,8.

Dans une étude réalisée chez des enfants âgés de 1 à 12 ans (n = 22)avec un bloc nerveux unique ilio-inguinal et ilio-hypogastrique réalisé àl'aide de 3mg/kg de ropivacaïne 5 mg/L, l'absorption de la ropivacaïne aété rapide avec un pic de concentrations plasmatiques atteintes 15 à 64 minaprès le début de l'injection. Pour la ropivacaïne totale, la valeurmoyenneCmax était de 1,5 ± 0,9 mg/L (avec une valeur la plus élevée de 4,8 mg/L)avec une demi-vie moyenne d’élimination de 2,0 ± 1,7 heures. Laconcentration plasmatique calculée de la fraction non liée après 30 minutesétait de 0,05 ± 0,03 mg/L et l’intervalle de la Cmax est de 0,02 à0,136 mg/L.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions nonliées de ropivacaïne et PPX, basées sur des paramètres pharmacocinéti­queset leur variance obtenus dans l'analyse de la population, montrent que lesnourrissons et les enfants de 1 à 12 ans recevant 3 mg/kg en unique blocnerveux périphérique (ilio-inguinal), la concentration médiane maximale nonliée atteinte après 0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil detoxicité (0,34 mg/L). L'intervalle de confiance supérieur à 90% pour laconcentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/L, soit uncinquième du seuil de toxicité.

Dans une étude publiée comparant la pharmacocinétique d'une injectionunique de ropivacaïne 5mg/mL dans le bloc nerveux ilio-inguinal etilio-hypogastrique et utilisant la technique des ultrasons versus la techniqueclassique, l technique des ultrasons a résulté en une augmentation derespectivement 45 et 56% de la Cmax et de l'ASC, et une diminution de 19% dutemps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale. Ainsi,des doses plus faibles peuvent être utilisées avec la technique des ultrasons(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à doseunique et doses répétées, les études de reproduction, de génotoxicité etde toxicité locale, n’ont pas mis en évidence de risque pour l’espècehumaine en dehors de ceux attendus du fait des effets pharmacodynamiques desdoses élevées de ropivacaïne (par exemple troubles du système nerveuxincluant convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pourajustement pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtredilué ou mélangé avec d’autres médicaments. Une précipitation peutsurvenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de laropivacaïne à pH>6,0.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture : ce produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en ampoule (Polypropylène) sous barquette stérile ; boîte de 5 etde 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les ampoules (Polypropylène) sont conçues pour s’adapter à la fois surdes seringues Luer Lock ou Luer Fit.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution ne contient pas de conservateurs et est destinée à l’usageunique.

Tout produit non utilisé doit être jeté. Le produit doit être inspectévisue­llement avant utilisation. La solution ne devra être utilisée que si elleest claire, pratiquement sans particules, et si le contenant n'est pasendommagé.

Les ampoules (Polypropylène) ne doivent pas être re-stérilisées àl’autoclave.

Le conditionnement sous barquette stérile doit être utilisé quand lastérilité extérieure de l’ampoule est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 565 498 2 5 : 10 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîtede 5.

· 34009 565 499 9 3 : 10 ml en ampoule (Polypropylène) ; boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Réservé à l’usage hospitalier.

Retour en haut de la page