NATRIXAM 1,5 mg/10 mg, comprimé à libération modifiée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NATRIXAM 1,5 mg/10 mg, comprimé à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1,5 mg

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Sous forme de bésilated’amlo­dipine.......­.............­.............­.............­.............­.............­..........13,87 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 104,5 mg de lactosemonohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération modifiée.

Comprimé rose, rond, pelliculé, bicouche, à libération modifiée de 9 mmde diamètre gravé avec sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NATRIXAM est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielleessen­tielle, en traitement de substitution, chez des patients déjà contrôlésavec indapamide et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé par jour en une seule prise, de préférence le matin. Lecomprimé doit être avalé entier avec de l’eau et ne doit pas êtrecroqué.

L’association fixe n’est pas adaptée pour l’initiation dutraitement.

Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation posologiquedoit être effectuée avec chaque substance prise séparément.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de NATRIXAM n’ont pas étéétablies chez les enfants et les adolescents.

Aucune donnée n’est disponible.

Patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques4.3 et 4­.4)

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée,aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les patients âgés peuvent être traités par NATRIXAM selon leur fonctionrénale.

Patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques4.3 et 4­.4)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Les posologies recommandées d’amlodipine ne sont pas établies chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, donc ladose doit être choisie avec précaution et le traitement doit être instauréà la dose la plus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres sulfamides, auxdérivés de la dihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min).

· Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère.

· Hypokaliémie.

· Hypotension sévère.

· Etat de choc (y compris choc cardiogénique).

· Obstacle sur la voie d’éjection du ventricule gauche (ex : sténoseaortique de degré élevé).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigudu myocarde.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Encéphalopathie hépatique :

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiquespeuvent induire, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique, uneencéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un coma hépatique. Dans cecas, en raison de la présence d’indapamide, l’administration de NATRIXAMdoit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité :

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiquesthi­azidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité apparaît durant le traitement, il est recommandéd’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétiques’avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corpsexposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Patients présentant une crise hypertensive :

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine dans la crisehypertensive n’ont pas été établies.

Equilibre hydro-électrolytique :

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques(voir rubriques 4.8 et 4.9).

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. Une hyponatrémie associée à une hypovolémiepeut être responsable de déshydrations et d’hypotensions orthostatiques. Laperte concomitante d'ions chlorures peut mener à une alcalose métaboliquecom­pensatoire secondaire : l'incidence et le degré de cet effet sontfaibles.

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. L’hypokaliémie peut induire destroubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés,prin­cipalement dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Le risque desurvenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu danscertaines populations à haut risque représentées par les sujets âgés, lesdénutris et/ou les polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite,les coronariens et les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas,l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque detroubles du rythme.

Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans tous ces cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au coursde la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

Glycémie :

En raison de la présence d’indapamide, il est important de contrôler laglycémie chez les diabétiques, notamment en présence d’unehypokaliémie.

Patients présentant une insuffisance cardiaque :

Les patients présentant une insuffisance cardiaque doivent être traitésavec précaution. Dans une étude long-terme contrôlée versus placebo chez despatients présentant une insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA IIIet IV) l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieuredans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo.

Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive,parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires etla mortalité.

Fonction rénale :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

L’amlodipine peut être utilisée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale à des doses normales. Les changements des concentration­splasmatiques d’amlodipine ne sont pas corrélés avec le degréd’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable.

L’effet de l’association NATRIXAM n’a pas été testé chezl’insuffisant rénal. Dans l’insuffisance rénale, les doses de NATRIXAMdoivent être identiques à celles de chaque substance prise séparément.

Acide urique :

En raison de la présence d’indapamide, la tendance aux crises de gouttepeut être augmentée chez les patients hyperuricémiques.

Fonction hépatique :

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe)est plus grande chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lesrecommandations posologiques n’ont pas été établies, par conséquentl’am­lodipine devra être instaurée à la dose efficace la plus faible et avecprécaution, aussi bien durant l’instauration du traitement que lors del’augmentation de la dose.

L’effet de l’association NATRIXAM n’a pas été testé chezl’insuffisant hépatique. Compte-tenu de l’effet de l’indapamide et del’amlodipine, NATRIXAM est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère, et une attention doit être portée auxpatients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Epanchement Choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à AngleFermé :

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aigud’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, etsurviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suiventl’initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peutconduire à une perte permanente de la vision. Le traitement initial consiste àarrêter le médicament le plus rapidement possible. Un recours rapide à untraitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si lapression intraoculaire reste non contrôlée. Des antécédents d'allergies auxsulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque de survenue d'unglaucome aigu à angle fermé.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Patients âgés :

Les patients âgés peuvent être traités par NATRIXAM selon leur fonctionrénale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Teneur en sodium :

NATRIXAM contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES A L’INDAPAMIDE

· Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, sil'usage des diurétiques est nécessaire, une surveillance stricte de lalithémie et une adaptation de la posologie sont requises.

· Médicaments pouvant induire des torsades de pointes tels que, sans s’ylimiter :

o Antiarythmiques de classe Ia (ex : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide).

o Antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide, brétylium).

o Quelques antipsychotiques :

Phénothiazines (ex : chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazi­ne,thioridazi­ne, trifluopérazine).

Benzamides (ex : amisulpiride, sulpiride, sultopride, tiapride).

Butyrophénones (ex : dropéridol, halopéridol).

Autres antipsychotiques (ex : pimozide),

Autres substances (ex : bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamineIV, méthadone, astémizole, terfénadine).

Augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, en particulier de torsadesde pointe (l’hypokaliémie est un facteur de risque).

L’hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avantd’introduire cette association. L’état clinique, les électrolytesplas­matiques et l’ECG sont à surveiller.

Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointeen présence d’une hypokaliémie.

· A.I.N.S. (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2,l’acide acétylsalicylique à forte dose (≥ 3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l’indapamide.

Risque d’insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté(di­minution de la filtration glomérulaire). Hydrater le patient ; surveiller lafonction rénale en début de traitement.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (I.E.C.)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablepeut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut :

o soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement parl'I.E.C. et ensuite réintroduire un diurétique hypokaliémiant sinécessaire,

o soit administrer des doses initiales faibles de l'I.E.C. et augmenterprogres­sivement.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faibled'I.E.C. éventuellement après réduction de la dose du diurétiquehypo­kaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de lacréatininémie) au cours des premières semaines du traitement par l'I.E.C.

· Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique concomitante.U­tiliser des laxatifs non stimulants.

· Digitaliques

L’hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, adapter letraitement.

· Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le patient, surveiller la fonction rénale en début detraitement.

· Allopurinol

L’association à l’indapamide peut augmenter l’incidence de réactionsd’hy­persensibilité à l’allopurinol.

· Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale ou un diabète) n’est pas àexclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y a lieu,reconsidérer le traitement.

· Metformine

Risque majoré de survenue d’une acidose lactique due à la metforminedéclen­chée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée àl’association avec les diurétiques et plus spécialement avec lesdiurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l(135 µ­moles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme.

· Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

· Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effetadditif).

· Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

· Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

· Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

LIEES A L’AMLODIPINE

Dantrolène (perfusion) : Chez l’animal, des cas de fibrillationven­triculaire et de collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés enassociation avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil etde dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il estrecommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurscal­ciques comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter unehyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Inhibiteurs du CYP3A4 : l’utilisation concomitante d’amlodipine avec desinhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase,anti­fongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou laclarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentationsig­nificative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traductionclinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chezle sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement dela dose pourront être nécessaires.

Le risque d’hypotension est augmenté chez les patients recevantsimul­tanément de la clarithromycine et de l’amlodipine. Une surveillanceétroite des patients est recommandée lorsque l’amlodipine est associée àla clarythromycine.

Inducteurs du CYP3A4 : Lors de la co-administration d’inducteurs connus deCYP3A4, la concentration plasmatique de l’amlodipine peut varier. Parconséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptationposo­logique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d’unmédicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (parexemple, la rifampicine et le millepertuis [hypericum perforatum]).

Effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments :

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Dans les études cliniques d’interactions, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxineou la warfarine.

Tacrolimus : Il existe un risque d’augmentation des concentration­splasmatiques de tacrolimus en cas d’administration concomitante avecl’amlodipine. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administrati­ond’amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance desconcentrations plasmatiques de tacrolimus et un ajustement posologique dutacrolimus le cas échéant.

Inhibiteurs de la cible mécanique de la rapamycine (mTOR) : Les inhibiteursde mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l’éverolimus sont dessubstrats du CYP3A. L’amlodipine est un faible inhibiteur du CYP3A4. En casd’utilisation concomitante avec les inhibiteurs de mTOR, l’amlodipine peutaugmenter l’exposition aux inhibiteurs de mTOR.

Ciclosporine : Aucune étude d’interaction n’a été menée avec laciclosporine et l’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autrespopula­tions, à l’exception des patients ayant bénéficié d’unetransplan­tation rénale ; il a alors été observé une augmentation variable dela concentration minimale de la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le tauxde ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayant bénéficié d’unetransplan­tation rénale et traités par amlodipine et une réduction de laposologie de la ciclosporine doit être envisagée si besoin.

Simvastatine : La co-administration de doses répétées de 10 mgd’amlodipine et de 80 mg de simvastatine a provoqué une augmentation del’exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l’administration desimvastatine seule. Limiter la posologie de simvastatine à 20 mg par jour chezles patients prenant de l’amlodipine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte-tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association sur la grossesse et l’allaitement :

NATRIXAM est déconseillé durant la grossesse.

NATRIXAM n’est pas recommandé durant l’allaitement.

LIE A L’INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte.Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestrede la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débitsanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaireet un retard de la croissance intra-utérine. Par ailleurs, de rares casd’hypoglycémies et de thrombocytopénies chez des nouveau-nés ont étérapportés lors d’expositions proches du terme.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

LIE A L’AMLODIPINE

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de lagrossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée àdoses élevées (voir rubrique 5.3).

LIE A L’INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel.

Une hypersensibilité aux dérivés sulfamidés et une hypokaliémie peuventsurvenir. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques qui ont été associés lors de l’allaitement, à une diminution,voire à l’arrêt de la lactation.

LIE A L’AMLODIPINE

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7%, avec un maximum de 15%. L’effet de l’amlodipinesur le nourrisson est inconnu.

LIE A L’INDAPAMIDE

Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats, mâles etfemelles, n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).Aucun effet sur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

LIE A L’AMLODIPINE

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

NATRIXAM a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines :

· L’indapamide ne modifie pas la vigilance mais des réactionsindi­viduelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuventsurvenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lorsde l'association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent,l'ap­titude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut êtrediminuée.

· L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si lespatients traités par l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses,des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peutêtre altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début dutraitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’indapamideet l’amlodipine administrés séparément sont l’hypokaliémie, lasomnolence, des sensations vertigineuses, des céphalées, des troubles de lavision, la diplopie, des palpitations, des bouffées vasomotrices, la dyspnée,des douleurs abdominales, des nausées, la dyspepsie, des perturbations dutransit intestinal, la diarrhée, la constipation, des éruptionsmacu­lopapuleuses, des œdèmes des chevilles, des spasmes musculaires, desœdèmes, de la fatigue et de l’asthénie.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par l’indapamide et l’amlodipine selon les fréquencessuivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à ≤1/1 000) ; très rare (≤1/10 000) ; indéterminé (ne pouvant être estiméà partir des données disponibles).

* responsable d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique. Laperte concomitante d'ions chlorure peut secondairement entraîner une alcalosemétabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sontfaibles.

évoquant généralement une cholestase.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’information concernant le surdosage de NATRIXAM chezl’Homme.

Concernant l’indapamide :

Symptômes

L’indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg soit 27 fois ladose thérapeutique.

Les signes d'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension, crampes, vertiges,somno­lence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie(par hypovolémie).

Traitement

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation.

Concernant l’amlodipine :

Chez l’Homme, l’expérience en matière de surdosage intentionnel estlimitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peutentraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelletachy­cardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablementpro­longées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès, ontété rapportées.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage àl’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant unesurveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, unesurélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débiturinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et lapression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication àson utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peutêtre utile pour inverser les effets de l’inhibition des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures aprèsl’adminis­tration de 10 mg d’amlodipine a montré une réduction des tauxd’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs calciques et diurétiques, CodeATC : C08GA02

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à lafamille des dihydropyridines (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste desions calcium) et inhibe l’influx transmembranaire des ions calcium dans lemuscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxantdirect au niveau du muscle lisse vasculaire.

Les études de phases II et III ont montré, pour l’indapamide enmonothérapie, un effet antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Ilapparaît à des doses auxquelles ses propriétés diurétiques sontfaibles.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et une diminution des résistances périphériques­totales et artériolaires.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne d’amlodipine permetd’obtenir une réduction cliniquement significative de la pressionartérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’actionprogressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.

L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et nemodifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisationchez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

L’effet de NATRIXAM sur la morbidité et la mortalité n’a pas étéétabli.

Concernant l’amlodipine, une étude randomisée en double aveugle demorbi-mortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment toPrevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été réalisée pour comparer les effetsde nouvelles substances : l’amlodipine 2,5–10 mg/j (inhibiteur calcique) oudu lisinopril 10–40 mg/j (inhibiteur de l’enzyme de conversion) entraitement de première intention, à un diurétique thiazidique, lachlorthalidone 12,5–25 mg/j, chez des patients présentant une hypertensionar­térielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patientsavaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire incluantun antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral(> 6 mois avant l’inclusion) ou d’une autre maladie cardiovascula­ireliée à l’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2(36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculairegauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %),un tabagisme (21,9 %). Le critère principal était une composante de décèsd’origine coronaire ou d’infarctus du myocarde non fatal.

L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critèreprincipal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (95%IC (0,90–1,07) p=0.65). Parmi les critères secondaires, l’incidenced’in­suffisance cardiaque (composant d’un critère composite cardiovascula­irecombiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, parrapport au groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25–1,52]p<0.001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significativesur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupechlortha­lidone, RR 0,96 (95% IC [0,89–1,02] p=0,20).

Il n’existe pas de donnée disponible concernant l’utilisation deNATRIXAM chez les enfants.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec NATRIXAMdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La co-administration d’indapamide et d’amlodipine ne modifie pas lespropriétés pharmacocinétiques de ces substances en comparaison à leur priseséparée.

Indapamide

L’indapamide 1,5 mg est présenté sous une forme galénique àlibération modifiée, grâce à un système matriciel avec dispersion duprincipe actif au sein d'un support qui permet une libération ralentied’inda­pamide.

La fraction libérée d’indapamide est rapidement et totalement absorbéepar le tractus digestif.

La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'apas d'influence sur la quantité de produit absorbée.

Le pic plasmatique après administration unique est atteint 12 heuresenviron après la prise. La répétition des prises permet de limiter lesvariations des concentrations sanguines entre deux prises.

Il existe une variabilité intra-individuelle.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures).

L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.

Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.

L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Populations à haut risque

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

Amlodipine

L’amlodipine est présentée sous une forme galénique à libérationimmé­diate.

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine esttotalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après laprise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Levolume de distribution est approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ontmontré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % auxprotéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prised’aliment.

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures etpermet une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrementmé­tabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la moléculemère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernantl’ad­ministration d’amlodipine chez les sujets présentant une insuffisancehé­patique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont uneclairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue etd’une augmentation de l’ASC d’environ 40–60%.

Utilisation chez les patients âgés

Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale del’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés.Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine à tendance àdiminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et dela demi-vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vied’élimination chez les patients présentant une insuffisance cardiaquecongestive a été conforme aux attentes dans la tranche d’âge des patientsétudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

NATRIXAM n’a pas été étudié dans des études non-cliniques.

Indapamide

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espècesanimales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbationdes propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes desétudes de toxicité aigüe avec l’indapamide administré par voieintraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activitéphar­macologique de l’indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation­périphérique.

Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l’indapamide sontnégatifs.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas montréd’embry­otoxicité ou de tératogénicité chez le rat, la souris etle lapin.

La fertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Amlodipine

Reprotoxicité :

Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise à bas, une durée prolongée du travail et une diminution de lasurvie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dosemaximale recommandée chez l’Homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fertilité :

Il n’a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 joursavant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* ladose maximale recommandée chez l’Homme de 10mg sur une base en mg/m2).

Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle des rats mâles ontété traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dosecomparable à la dose administrée chez l’Homme sur une base en mg/kg, il aété observé une diminution des taux plasmatiques de l’hormonefolliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu’une diminution de ladensité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules deSertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène :

Les rats et les souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0.5 ; 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais paspour les rats.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : hypromellose (E464), lactose monohydraté, stéarate de magnésium(E572), povidone (E1201), silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate decalcium dihydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique(E468), amidon de maïs prégélatinisé.

Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), oxyde de fer rouge(E172), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en PVC/Aluminium : boites de 1×15 (15) comprimés, 2×15 (30)comprimés, 4×15 (60) comprimés, 6×15 (90) comprimés

Pilulier en polyéthylène à haute densité avec un bouchon vissable etinviolable en polypropylène : boites de 1×100 (100) comprimés, 5×100 (500)comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50, rue Carnot

92284 Suresnes CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 982 9 6 : 15 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium)

· 34009 275 983 5 7 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium)

· 34009 275 984 1 8 : 60 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium)

· 34009 275 985 8 6 : 90 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium)

· 34009 585 690 6 7 : 100 comprimés en pilulier (PEHD)

· 34009 585 691 2 8 : 500 comprimés en pilulier (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

13 Février 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

14 Novembre 2019

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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