NATULAN 50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NATULAN 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deprocarbazine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...58,3 mg

Quantité correspondante enprocarbazine­.............­.............­.............­.............­.............­...........50,0 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Lymphome de Hodgkin.

· Lymphomes non hodgkiniens, formes ganglionnaires et viscérales.

· Tumeurs cérébrales.

· Cancer du poumon à petites cellules.

NATULAN est utilisé principalement en association à d’autresantiné­oplasiques.

Chez l’enfant

NATULAN est indiqué dans le traitement du Lymphome de Hodgkin chez lesenfants âgés de 2–18 ans, lorsqu’il est associé à d’autresmédicaments antinéoplasiques dans un protocole approprié.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monochimiothérapie, la posologie est progressive : 50 mg le premierjour, puis augmentation de 50 mg/jour pour atteindre une dose quotidienne de150 à 200 mg/m2/jour.

Dans l'utilisation courante en association, la dose est de 100 à150 mg/m2/jour pendant 5 à 14 jours.

Population pédiatrique

La dose par m2 utilisée dans la plupart des essais publiés étaitglobalement similaire à la dose utilisée chez l’adulte (100 mg/m2jusqu’à 14 jours).

La dose doit être ajustée en fonction :

· du protocole de chimiothérapie utilisé,

· de l’état fonctionnel de la moelle osseuse,

· des précédents cycles de chimio-radiothérapie,

· de l’effet myélosuppresseur des autres cytostatiques utilisés.

Les posologies de traitement et de maintenance de la procarbazine doiventêtre déterminées uniquement par un médecin expérimenté dansl’utilisation de médicaments antinéoplasiques majeurs chez les enfants.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la procarbazine ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· insuffisance rénale sévère ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· antécédents d'hypersensibilité à la procarbazine ;

· grossesse ;

· allaitement ;

· leucopénie ou thrombocytopénie sévères ;

· en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les recommandations de manipulation et d'utilisation des médicamentsan­tinéoplasiques doivent être suivies.

Avant de commencer le traitement, il convient de prévenir le patient durisque de stérilité par azoospermie parfois permanente lié au nombre decycles de polychimiothérapie.

Avant tout traitement, il est souhaitable de proposer une évaluation de lafertilité ainsi qu'un recueil de sperme.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène. Par conséquent, NATULAN ne doit pas être administré chez lafemme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent être prévenues desrisques de malformations des nouveau-nés afin d'éviter toute grossesse lors dela prise de NATULAN (voir rubrique 4.6).

Allaitement : en l'absence de données sur le passage de la procarbazine dansle lait maternel, ce médicament est contre-indiqué au cours de l'allaitement(voir rubrique 4.6).

Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets mutagène etcarcinogène. Des cas de leucémies secondaires non lymphoïdes ont étérapportés chez des patients traités par la procarbazine en association avecd'autres chimiothérapies.

Avant toute administration de procarbazine, il est indispensable de vérifierla numération de la formule sanguine ainsi que l'existence d'une éventuelleatteinte rénale et/ou insuffisance hépatique. Une surveillance hématologiqueest nécessaire 2 fois par semaine.

Leucopénies et thrombopénies sévères : différer le début ou la reprisedu traitement.

Le traitement doit être interrompu si le nombre des leucocytes estinférieur à 1000/mm3 ou les plaquettes inférieures à 50 000/mm3.

Le traitement ne sera repris à doses prudentes qu'après amélioration descytopénies.

Chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, le traitement par laprocarbazine devra être initié à l'hôpital. Les fonctions rénale ethépatique doivent être contrôlées au minimum une fois par semaine.

En cas de survenue de troubles neurologiques, arrêter le traitement.

Ce médicament est déconseillé avec la prise d'alcool, les vaccins vivantsatténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytostatiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

+ Vaccin antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Interactions spécifiques à la procarbazine

+ Alcool

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie).

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central (la plupart desantihistami­niques H1, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés,hyp­notiques, dérivés morphiniques, neuroleptiques, anxiolytiques autres queles benzodiazépines).

Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquencesim­portantes notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation demachines.

+ Adrénaline, noradrénaline (sympathomimétiques alpha et bêta, parextrapolation à partir des IMAO non sélectifs)

Risque d'augmentation de l'action pressive.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénytoïne,phé­nobarbital, primidone

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash)par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

NATULAN est formellement contre-indiqué en cas de grossesse en raison dupassage transplacentaire de la procarbazine à des concentrations suffisantespour induire une fœtotoxicité, avec des risques de malformation, enparticulier lors du premier trimestre de la grossesse.

NATULAN est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Effets gastro-intestinaux (fréquents) : ont été rapportés des troublesgastro-intestinaux de type anorexie, nausées, vomissements, constipation,di­arrhées et stomatites.

Modifications hématologiques (fréquentes) : comme tout produitcytosta­tique, NATULAN inhibe l'hématopoïèse. On observe surtout desleucopénies et des thrombocytopénies réversibles à l'arrêt dutraitement.

L'atteinte de la lignée rouge est extrêmement rare. L'apparition deméthémoglobine ou de sulfhémoglobine ne paraît pas devoir être redoutéeaux doses habituelles.

Tendance hémorragique.

Des risques de syndromes myélodysplasiques (fréquents) et de leucémiessecon­daires non lymphoïdes ont été rapportés chez les patients traités parprocarbazine en association avec d'autres chimiothérapies, avec ou sansradiothérapie.

Dépression médullaire (très fréquente).

Anémie (très rare), pancytopénie (très rare) et anémie hémolytique(très ra­re).

Réactions d'hypersensibilité (15 à 18 %) : ont été rapportées desmanifestations cutanées à type de rash urticarien, maculo-papuleux,accom­pagnées de prurit et parfois d'arthralgies survenant peu après le débutou la reprise d'un traitement. Ces manifestations imposent l'arrêt dutraitement.

Nécrose épidermique toxique (très rare).

Syndrome de Stevens-Johnson (très rare).

Choc anaphylactoïde (très rare).

Effets sur la fertilité :

Chez l'homme : azoospermie (très fréquente) parfois définitive.

Chez la femme : troubles du cycle, aménorrhée (très fréquente).

Troubles neurologiques :

Effets centraux : somnolence (fréquente), confusion (fréquente), agitation,état dépressif (rare), céphalée, ataxie, hallucination (rare), psychose(rare), trouble du sommeil. Ces effets sont généralement modérés etréversibles à l'arrêt du traitement.

Augmentation des effets chez les personnes âgées et les patients sousagents psychotropes.

Effets périphériques (rares) : neuropathies périphériques (fréquentes),my­algies (rares), paresthésie (fréquente), convulsions (rares).

Atteintes pulmonaires :

Pneumopathies interstitielles (fréquentes) rapportées uniquement au coursdu premier ou du second cycle de traitement associant notammentméchlo­réthamine, vincristine, procarbazine et prednisone (chimiothérapi­etype MOPP).

Atteintes hépatiques :

De rares cas d'atteintes hépatiques ont été rapportés.

Autres :

· Alopécie (en général minime) (fréquente).

· Asthénie (fréquente).

· Atteintes visuelles: de rares cas de perturbations visuelles ont étérapportés.

· Risque d'infections intercurrentes (fréquentes).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires tels que :vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, tachycardie,trem­blements, hallucinations, dépression et convulsions.

Le traitement par NATULAN sera impérativement arrêté. Un traitementémétique ou un lavage gastrique ainsi qu'une perfusion sont préconisés. Unenumération de la formule sanguine ainsi qu'un contrôle des fonctionshépatiques devront être réalisés au moment de la prise en charge et jusqu'à2 semaines après le rétablissement du patient. Une prophylaxie contre lesinfections est conseillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anticancéreux immunosuppresseur, code ATC: L01XB01

Cytostatique dérivé de la méthylhydrazine.

La procarbazine a un faible pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase.

La procarbazine en association avec d’autres agents antitumoraux a étéétudiée dans des études non contrôlées chez des enfants atteints de tumeurscérébrales. Des réponses partielles favorables, des réponses complètes etdes taux de survie ont été rapportés. Les données pédiatriques issuesd’études cliniques contrôlées et randomisées sont limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La procarbazine administrée par voie orale est entièrement absorbée auniveau du tube digestif.

Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 7 minutes, le produit étantrapidement métabolisé par les enzymes érythrocytaires et hépatiques.

Sa distribution est générale et inclut le LCR où sa concentration est enéquilibre avec celle du plasma.

Le métabolisme fait appel à une série de quatre réactions (oxydation,iso­mérisation, hydrolyse puis oxydation) aboutissant à un dérivé inactif :l'acide N-isopropyl-téréphtalamique.

L'élimination se fait par voie urinaire essentiellement sous forme inactive: 55 % de la dose à la 6ème heure et 70 % à la 24ème heure, et seulement5 % sous forme inchangée. 10 à 20 % sont éliminés par les poumons.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune(E172), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Bouteilles en verre brun : À conserver à une température ne dépassantpas 25°C.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : ce médicament ne nécessite pas deprécautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Bouteille en verre brun de type III de 50 gélules, bouchon avecdéshydratant.

50 gélules sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LEADIANT GmbH

LIEBHERRSTRASSE 22

80538 MUNICH

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 307 024 8 2 : 50 gélules en bouteilles (verre brun).

· 34009 300 087 7 5 : 50 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Retour en haut de la page