NAVELBINE 20 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NAVELBINE 20 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Vinorelbine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20,00 mg

Sous forme de ditartrate devinorelbine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.27,70 mg

Pour une capsule molle.

Excipients à effet notoire :

Chaque dose de 20 mg, capsule molle contient : éthanol (alcool) 5 mg,sorbitol (E420) 5,36 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule molle de couleur marron clair, marquée N20.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La NAVELBINE orale est indiquée en monochimiothérapie et enpolychimiot­hérapie dans le traitement du :

· cancer du poumon non à petites cellules,

· cancer du sein métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

· En monothérapie :

Le schéma d'administration recommandé est le suivant :

Trois premières administrations :

Dose de 60 mg/m2 de surface corporelle, administrée une fois parsemaine.

Administrations suivantes :

Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter ladose de NAVELBINE capsule molle à 80mg/m2 une fois par semaine, à l'exceptiondes patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois au-dessous de500/mm3 ou plus d'une fois entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois premièresadmi­nistrations réalisées à la dose de 60 mg/m2.

Modification de dose

Pour toute administration prévue à la dose de 80mg/m2, si le nombre deneutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre500 et 1000/ mm3, il convient de retarder l'administration jusqu'à lanormalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m2 parsemaine pour les 3 administrations suivantes.

Il est possible d’augmenter à nouveau la dose de 60 à 80mg/m² parsemaine si le nombre de neutrophiles n’est pas inférieur à 500/mm3 ou plusd’une fois compris entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois dernièresadmi­nistrations réalisées à 60mg/m², en accord avec le moded’adminis­tration décrit pour les trois premières administrations.

· En polychimiothérapie, la dose et le schéma thérapeutique serontadaptés selon le protocole de traitement

Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de80 mg/m2 correspond à une dose IV de 30 mg/m2 et qu'une dose per os de60 mg/m2 correspond à une dose IV de 25 mg/m2.

Ceci a été la base des protocoles d’association alternant forme IV etorale améliorant le confort du patient.

Pour les protocoles d’association, la dose et le schéma thérapeutiqueseront adaptés selon le protocole de traitement.

Même pour les patients dont la SC > 2 m2, la dose totale ne doit jamaisdépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/ m2) ou 160 mg par semaine(posologie à 80 mg/ m2).

NAVELBINE doit être administré uniquement par voie orale.

NAVELBINE capsule molle doit être avalée avec de l'eau sans mâcher nisucer la capsule.

II est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.

Administration chez les personnes âgées :

L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier des différencessig­nificatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bienqu’une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peutêtre exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de lavinorelbine.

Administration chez les enfants :

La tolérance et l’efficacité chez les enfants n’ont pas étéétudiées, par conséquent, l’administration de NAVELBINE est déconseillée(voir rubrique 5.1).

Administration chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique :

NAVELBINE peut être administré à la dose standard de 60mg/m² par semainechez les patients atteint d’insuffisance hépatique légère (bilirubine <1.5 x LSN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN). Chez les patient atteintsd’insuf­fisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quelquesoit le niveau d’ALAT et d’ASAT), NAVELBINE doit être administré à unedose de 50mg/m²/semaine. L’administration de NAVELBINE chez l’insuffisanthé­patique sévère n’est pas recommandée car il n’y a pas de donnéessuffisantes pour déterminer la pharmacocinétique, l’efficacité et lasécurité de NAVELBINE dans cette population (voir rubriques 4.4, et 5.2)

Administration chez les patients souffrant insuffisance rénale :

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification­pharmacocinéti­que pour réduire la dose de NAVELBINE chez des patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubriques 4.4, 5.2).

Instructions pour l’utilisation et la manipulation de NAVELBINE orale (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d’autresvinca-alcaloïdes ou à tout autre constituant.

· Pathologie affectant l’absorption de manière importante.

· Antécédent de résection chirurgicale étendue de l’estomac ou del’intestin grêle.

· Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelleou récente (dans les 2 semaines).

· Taux de plaquette < 100000/mm3.

· Patients nécessitant une oxygénothérapie au long cours.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

NAVELBINE capsule molle doit être prescrite seulement par un médecinqualifié et expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie disposantd’équ­ipements de suivi des traitements cytotoxiques.

Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, le liquide contenu estirritant. Procéder au rinçage de la bouche avec de l'eau ou, de préférence,du sérum physiologique.

Si la capsule se trouve fendue ou endommagée, son contenu liquide, qui a despropriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contactavec la peau, les muqueuses ou les yeux.

Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent êtrerapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manièreappropriée.

En cas de contact, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou,de préférence, du sérum physiologique.

En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise dumédicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose. Un traitementsym­ptomatique tel que des antagonistes 5HT3 sétrons (exemple : ondansetrons,gra­nisetrons) peuvent réduire la fréquence de survenue des vomissements (voirrubrique 4.5).

NAVELBINE capsule molle présente une incidence plus élevée de nausée ouvomissement que la forme injectable. Un traitement prophylactiqueanti-émétique est recommandé.

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique­rigoureux (hémoglobinémie, numération des leucocytes, des neutrophiles et desplaquettes seront vérifiées le jour de chaque administration du produit).

La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilanhématolo­gique :

· Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombrede plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, il faut retarder le traitementjusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade, (voirrubrique 4.2).

· En ce qui concerne l'augmentation de la dose de 60 à 80 mg/m2 parsemaine après la troisième administration, se reporter à larubrique 4.2.

· En ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m2, si lenombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une foiscompris entre 500 et 1000/mm3, il faut non seulement retarder l'administrati­onmais également réduire la dose à 60 mg/m2 par semaine. Il est possibled'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine, (voirrubrique 4.2).

Au cours des essais cliniques dans lesquels les traitements ont étédébutés à la dose de 80 mg/m2, quelques patients ont développé descomplications à type de neutropénie excessive, incluant les patients avec unstatut de performance faible.

Il est donc recommandé de débuter le traitement à la dose de 60 mg/m2,puis d'augmenter celle-ci à 80 mg/m2 si la dose initiale est bien tolérée,comme décrit dans la rubrique 4.2.

En cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection, il fautprocéder sans tarder à des examens complémentaires.

La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée(pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir en contre-indication).

La prudence est recommandée lorsque NAVELBINE est utilisé en même tempsque des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, laprise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne,l’i­traconazole, le kétoconazole ou le posaconazole est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient 5,36 mg de sorbitol par capsule.

L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant dusorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose)doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter labiodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façonconcomitante.

Ce médicament contient 5 mg d'alcool (éthanol) par capsule. La quantitécontenue dans chaque capsule de ce médicament équivaut à moins de 1 ml debière ou 1 ml de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est passusceptible d’entraîner d’effet notable.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule,c'est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Des précautions particulières sont recommandées chez les patientsprésen­tant :

· Des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voirrubrique 4.8).

· Un statut de performance faible.

NAVELBINE capsule molle ne doit pas être administrée en même tempsqu’une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

NAVELBINE capsule molle a été étudié chez des patients souffrantd’in­suffisance hépatique aux doses suivantes :

· 60 mg/m²/semaine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatiquelégère (bilirubine < 1.5 x LSN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à2,5 x LSN).

· 50mg/m²/semaine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatiquemodérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quel que soit le niveau d’ALAT oud’ASAT).

La sécurité et la pharmacocinétique de la vinorelbine n’ont pas étémodifiées chez ces patients aux doses testées.

NAVELBINE capsule molle n’a pas été étudié chez les patients souffrantsd’in­suffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation n’est pasrecommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification­pharmacocinéti­que pour réduire la dose de NAVELBINE chez des patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubriques 4.2, 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généraliséemor­telle.

+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voirassociations contre-indiquées) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe(poliomy­élite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité ducytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne,ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

+ Macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)

Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de sonmétabolisme hépatique par la clarithromycine, l’érythromycine ou latélithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellemen­t,utiliser un autre antibiotique.

+Cobicistat

Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique par diminution de sonmétabolisme hépatique par le cobicistat. Surveillance clinique étroite etadaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus,tacro­limus) :

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Itraconazole, posaconazole, kétoconazole :

Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique, par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’itraconazole, le kétoconazole ou leposaconazole.

+ Inhibiteurs de protéases

Majoration de la toxicité de l’antimitotique, par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’inhibiteur de protéase. Surveillance cliniqueétroite et adaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique.

+ Mitomycine C :

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et desvinca-alcaloïdes (voir rubrique 4.8).

+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de laglyco-protéine P, et en l’absence d’études spécifiques, des précautionsdoivent être exercées lors de l’association de la NAVELBINE avec desmodulateurs forts du transport membranaire.

L'association de NAVELBINE capsule molle avec d'autres médicaments connuspour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effetsindésirables myélosuppresseurs.

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique mutuelle lors del’association de la NAVELBINE avec le cisplatine lors de plusieurs cycles detraitement. Cependant l’incidence des granulocytopénies a été supérieurelors de l’association de la NAVELBINE avec le cisplatine que lors del’utilisation de la NAVELBINE en monothérapie.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée lors de l’association de la NAVELBINE avec plusieurs autresanti-cancéreux (paclitaxel, docetaxel, capecitabine, etcyclophospha­mide oral).

Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolismede la vinorelbine, l’association avec de puissants inhibiteurs de cetteisoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et lacombinaison avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer laconcentration sanguine de la vinorelbine.

Les anti-émétiques tels que les antagonistes de la 5-HT3 (exemple :ondansetron, granisetron) n’entrainent pas de modifications de lapharmacocinétique de la NAVELBINE capsule molle (voir rubrique 4.4).

Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous formeintraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence desneutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la doserecommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m2 jour 1 et8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administréquo­tidiennement. Ce type d’association doit donc être administré avecprudence.

Interaction avec les aliments : l'ingestion simultanée d'aliments ne modifiepas l'exposition à la vinorelbine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sontinsuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, lavinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3).Sur la base des résultats de ces études chez l’animal et de l’actionpharma­cologique du médicament, il y a un risque potentiel d’anomaliesem­bryonnaires et fœtales.

Durant la grossesse, NAVELBINE ne doit pas être utilisé, à moins que lebénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Sila grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée desrisques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. Lapossibilité d’un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacedurant le traitement, et jusqu’à 3 mois après le traitement.

L’excrétion de NAVELBINE dans le lait maternel n’est pas connue.

L’excrétion de NAVELBINE dans le lait n’a pas été étudiée chezl’animal.

Un risque durant l’allaitement ne peut être exclu. Par conséquent,l’a­llaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avecNAVELBINE (voir rubrique 4.3).

Les hommes traités avec NAVELBINE doivent être avertis de ne pas concevoird’enfant durant le traitement, et a minima jusqu’à 3 mois après letraitement.

Avant tout traitement, il est conseillé d’envisager de conserver le spermeà cause du risque d’infertilité irréversible suite au traitement avec lavinorelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’aété effectuée ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, lavinorelbine n’affecte pas ces activités. Cependant, la prudence estnécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard des effetsindésirables liés à ce médicament.

4.8. Effets indésirables

L’incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partird’études cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteintsde CPNPC et 184 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocolerecommandé de NAVELBINE capsule molle (trois premières administrations à ladose de 60 mg/m²/semaine, suivies d’administrations à la dose de80 mg/m²/semaine).

Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par systèmeclasse-organe et par fréquence. Les effets indésirables additionnels poolésissus de l’expérience post-AMM et des essais cliniques ont été ajoutés enaccord avec la classification MedDRA avec la fréquence indéterminée.

Les réactions sont définies comme suit en utilisant les grades desévérité NCI CTC.

Les effets indésirables sont décrits selon la classification O.M.S.(grade1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1–4=G1–4 ; grade1–2=G1–2, grade 3–4=G3–4)

Expérience pré-AMM :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l’aplasiemédullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, la toxicitégastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites etconstipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.

Expérience post-AMM :

NAVELBINE Capsule Molle est utilisé en monothérapie ou en association avecd’autres agents chimiothérape­utiques comme le Cisplatine ou laCapecitabine.

Les systèmes classe-organe les plus impactés lors de l’expériencepost-AMM sont les « Affections hématologiques et du système lymphatique»,les « Affections gastro-intestinales », et les « Troubles généraux etanomalies au site d’administration ». Ces informations sont cohérentes avecl’expérience pré-AMM.

· Infections et infestations

Très fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongiques, sansneutropénie, touchant différents systèmes G1–4: 12.7%; G3–4: 4.4%.

Fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongiques résultantes d’unedépression médullaire ou d’une affection immunologique (infectionsas­sociées à une neutropénie) et souvent réversibles avec un traitementappro­prié.

Infections associées à une neutropénie G3–4 : 3.5%.

Indéterminé : Neutropénie septique.

Septicémie compliquée et parfois fatale.

Sepsis grave avec parfois défaillance d’autres organes.

Septicémie.

· Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Dépressions médullaires entraînant surtout desneutropénies G1–4 : 71,5 % ; G3 : 21,8 % ; G4 : 25,9 % ; réversibles etreprésentant la toxicité dose limitante.

Leucopénie G1–4 : 70.6 % ; G3 : 24.7 % ; G4 : 6 %.

Anémie G1–4 : 67.4 % ; G3–4 : 3.8 %.

Thrombopénie G1–2 : 10.8 %.

Fréquent : Neutropénie de G4 associée avec une fièvre supérieure à38°C, incluant les neutropénies fébriles 2.8%.

Indéterminé : Thrombocytopénie G3–4.

Pancytopénie.

· Affections Endocriniennes

Indéterminé : Sécrétion Inappropriée de l’Hormone Anti-Diurétique(SIADH).

· Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : Anorexie G 1–2 : 34.5% ; G 3–4 : 4.1%.

Indéterminé : Hyponatrémie sévère.

· Troubles psychiatriques

Fréquent : Insomnie G1–2 : 2.8%.

· Affections du système nerveux central

Très fréquent Troubles neuro-sensitifs (G1–2 : 11.1 %) généralementlimités à l'abolition des réflexes ostéotendineux et rarement d'intensitésévère.

Fréquent : Troubles neuromoteurs G1–4 : 9.2% ; G3–4 : 1.3%.

Maux de tête G1–4 : 4.1%, G3–4 : 0.6%.

Vertiges G1–4 : 6% ; G3–4: 0.6%.

Altération du gout G1–2 : 3.8%.

Peu fréquent : Ataxie G3 : 0.3%.

· Affections oculaires

Fréquent : Troubles visuels G1–2 : 1,3 %.

· Affections cardiaques

Peu fréquentes : Insuffisance cardiaque et troubles du rythme cardiaque.

Indéterminé : Infarctus du myocarde chez des patients présentant desantécédents de troubles cardiaques, ou des facteurs de risque.

· Affections vasculaires

Fréquent : Hypertension artérielle G1–4 : 2,5 % ; G3–4 : 0,3 %.

Hypotension G1–4 : 2,2 % ; G3–4 : 0,6 %.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Dyspnées G1–4 : 2,8 % ; G3–4 : 0,3 %. Toux G1–2 :2,8 %.

· Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées G1–4 : 74,7 % ; G3–4 : 7,3 %.

Vomissements G1–4 : 54,7 % ; G3–4 : 6,3 % ; la survenue de nausées etde vomissements peut être diminuée par un traitement d’appoint (sétronsper os).

Diarrhées G1–4 : 49,7 % ; G3–4 : 5,7 %.

Stomatites G1–4 : 10,4 % ; G3–4 : 0,9 %.

Douleurs abdominales G1–4 : 14.2%.

Constipations G1–4 : 19% ; G3–4 : 0.9%. La prescription de laxatifs peutêtre appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipationet/ou sous traitement concomitant par morphine ou morphino-mimétiques.

Troubles gastriques : G1–4 : 11.7%.

Fréquent : Œsophagites G1–3 : 3,8 % ; G3 : 0,3 %. Dysphagies G1–2 :2,3 %.

Peu fréquent : Iléus paralytiques G3–4 (0,9 %) [Exceptionnelle­mentfatal]. Le traitement peut être recommencé dès retour à la normale de lamotricité intestinale.

Indéterminé : Saignement gastro-intestinal.

· Affections hépatobiliaires

Fréquent : Affections hépatiques : G1–2 : 1,3 %.

Indéterminé : Elévation transitoire des tests de la fonctionhépatique.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Une alopécie G1–2 (29,4 %), généralement légèrepeut apparaître.

Fréquent : Réactions cutanées G1–2 : 5,7 %.

· Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, notamment des douleurs de la mâchoire.

Myalgies (G1–4 : 7 % ; G3–4 : 0,3 %).

· Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Dysuries G1–2 : 1,6 %.

Autres symptômes génito-urinaires G1–2 : 1,9 %.

· Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Fatigue/malaise G1–4 : 36,7 % ; G3–4 : 8,5 %.

Fièvre G1–4 : 13,0 % ; G3–4 : 12,1 %.

Fréquents : Douleurs, notamment au site tumoral : G1–4 : 3,8 % ; G3– 4: 0,6 %.

Frissons : G1–2 : 3,8 %.

· Investigations

Très fréquent : Pertes de poids G1–4 : 25 % ; G3–4 : 0,3 %.

Fréquent : Prises de poids G1–2 : 1,3 %.

Pour la forme intraveineuse de NAVELBINE (NAVELBINE, concentré pourinjection) les effets indésirables suivants ont été observés : réactionsaller­giques systémiques, paresthésies sévères, faiblesse des membresinférieurs, bouffées vasomotrices, refroidissement des extrémités,hy­potensions sévères et collapsus, angor, bronchospasme, pneumopathiein­terstitielle, syndrome d’érythrodyses­thésie palmo-plantaire, syndrome dedétresse respiratoire aigu.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec NAVELBINE Capsule Molle peut entraîner une hypoplasiemédu­llaire parfois associée à une infection, une fièvre, un iléusparalytique et des troubles hépatiques.

Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusionsan­guine, l’administration de facteurs de croissance et à un traitementanti­biotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugénécessaire par le médecin.

Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée.

Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec NAVELBINE.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasique cytotoxique de la familledes vinca-alcaloïdes. Code ATC : L01CA04

(L – Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

NAVELBINE est un cytotoxique antinéoplasique de la famille des vinca-alcaloïdes mais, à la différence des autres vinca- alcaloïdes, la fractioncatha­rantine de la vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveaumoléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au sein del'appareil des microtubules de la cellule.

NAVELBINE inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agitpréférenti­ellement sur les microtubules mitotiques et n’affecte lesmicrotubules axonaux qu’à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de latubuline est inférieur à celui de la vincristine.

NAVELBINE bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaire eninterphase ou à la mitose suivante.

La sécurité et l’efficacité de NAVELBINE dans la population pédiatriquen’ont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études dephase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectablechez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentesincluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomesd’Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, descancers du système nerveux central, des osteosarcomes, et des neuroblastomes,à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n’a pasdémontré d’efficacité clinique significative. Le profil de toxicité étaitsimilaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évaluésdans le sang.

Après administration orale, NAVELBINE est rapidement absorbée et le Tmaxest atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax)d'environ 130 ng/ml après administration à la dose de 80 mg/m². Labiodisponibilité absolue est d'environ 40 % et l'ingestion simultanéed'a­liments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.

La vinorelbine orale administrée aux doses de 60 et de 80 mg/m2 se traduitpar une exposition sanguine comparable à celle procurée respectivement par desdoses de 25 et de 30 mg/m2 de la forme intraveineuse.

La variabilité inter-individuelle de l'exposition est équivalente aprèsadministration par voie IV et par voie orale.

L'exposition sanguine augmente de manière proportionnelle à la dose pourune dose allant jusqu’à 100mg/m².

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %), enrevanche, la vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, enparticulier aux plaquettes (78 %).

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est important,21,2 l.kg-1 en moyenne (intervalle 7.5 – 39.7 l.kg-1), ce qui témoigned'une large distribution dans l’organisme.

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires sembleimportante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma,dé­tecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300.

La vinorelbine n’a pas été détectée dans le système nerveuxcentral.

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4des cytochromes P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine quisemble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbineest le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dansle sang.

Aucun sulfo ou glucurono conjugués n’a été détecté.

La demi-vie d'élimination de la vinorelbine est d’environ 40h. Laclairance sanguine est élevée, proche du débit sanguin hépatique, et sontaux est de 0,72 l.h-1.kg-1 (fourchette : 0,32 à 1,26 l.h-1.kg-1).

L'élimination rénale est faible (<5 % de la dose administrée) et c'estprincipalement le produit inchangé qui est retrouvé. L'excrétion biliaire estla principale voie d'élimination, tant des métabolites que de la vinorelbinein­changée (principal composé retrouvé).

Insuffisance rénale

Les effets de l'insuffisance rénale sur l’élimination de la vinorelbinen'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné la faible éliminationrénale de la vinorelbine, une réduction des doses n'est pas indiquée en casd'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vinorelbine par voie orale n’a pas étémodifiée après l’administration de la dose de 60mg/m²/semaine lorsd’insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x LSN, et ALAT et/ouASAT de 1,5 à 2,5 x LSN), et de la dose de 50mg/m²/semaine lorsd’insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 X LSN, quel quesoit le niveau d’ALAT ou d’ASAT). NAVELBINE capsule molle n’a pas étéétudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, ainsison utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques4.2 et 4­.4)

Patients âgés

Une étude de l'administration de vinorelbine per os chez des patients âgés(> 70 ans) atteints de CPNPC a démontré que l'âge n''influence pas lapharmacocinétique de la vinorelbine.

Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il estnécessaire d’être prudent lors de l’augmentation des doses de NAVELBINE(voir rubrique 4.2).

Une forte corrélation a été mise en évidence entre l'exposition sanguineet la déplétion des leucocytes ou des polymorphonuclé­airesneutrophi­les (PMN).

5.3. Données de sécurité préclinique

L'interaction de NAVELBINE avec le fuseau achromatique au cours de la mitosepeut entraîner une distribution incorrecte des chromosomes. Dans les étudesanimales, NAVELBINE administrée par voie intraveineuse a provoqué uneaneuploïdie et une polyploïdie. Il est possible que NAVELBINE puisseégalement provoquer des effets mutagènes (induction d'une aneuploïdie) chezl'homme.

Les études de carcinogénicité dans lesquelles NAVELBINE a étéadministrée par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines afind'éviter les effets toxiques du produit se sont révélées négatives.

Dans les études animales de reproduction, NAVELBINE s'est révéléeembryofœto­létale et tératogène. La dose sans effet toxique chez le rat aété de 0,26 mg/kg tous les 3 jours.

Après administration péri ou postnatale chez le rat à une dose de1,0 mg/kg tous les 3 jours par voie IV, un retard de gain pondéral a étéobservé dans la descendance jusqu'à la 7e semaine de vie.

Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez des chiens traités à ladose maximale tolérée; seuls des troubles mineurs de la repolarisation, nonsignificatifs, sont apparus comme avec les autres vinca-alcaloïdes testés.Aucun effet sur le système cardio-vasculaire n'a été observé chez desprimates traités par des doses répétées de vinorelbine pendant39 semaines.

Les symptômes du surdosage chez les animaux testés ont consisté en despertes de poils, comportement anormal (prostration, somnolence), lésionspulmonaires, perte de poids et divers degrés d'aplasie médullaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre, eau purifiée, glycérol, macrogol 400

Enveloppe de la capsule : gélatine, glycérol à 85 pour cent, ANIDRISORB85/70 (contient sorbitol (E420), sorbitan-1,4, mannitol (E421), polyolssupérieurs), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171),trigly­cérides à chaîne moyenne, PHOSAL 53 MCT (contientphos­phatidylcholi­ne, glycérides).

Encre d'impression comestible : Acide carminique (E120), hydroxyde de sodium,chlorure d’aluminium hexahydraté, hypromellose, propylèneglycol (E1520).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre +2° C et + 8° C (au réfrigérateur).

Conserver le conditionnement primaire soigneusement fer­mé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 capsule sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

NAVELBINE capsule molle doit être avalée avec de l'eau, sans mâcher nisucer la capsule. Il est recommandé de prendre la capsule à la find'un repas.

NAVELBINE capsule molle doit être administrée exclusivement parvoie orale.

Pour des raisons de sécurité, toute capsule inutilisée ou endommagée doitêtre rapportée au prescripteur ou au pharmacien afin d'être détruiteconfor­mément à la procédure habituelle en vigueur pour les substancescyto­toxiques.

Pour les modalités d’utilisation et de manipulation de NAVELBINE capsulemolle :

Pour ouvrir le conditionnement sécurisé :

· découper la plaquette avec des ciseaux en suivant le trait noir,

· peler doucement le film blanc qui recouvre la plaquette,

· appuyer sur le plastique transparent pour expulser la capsule au traversdu feuillet aluminium.

Pour les précautions d'emploi, voir rubrique 4.4.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 948 4 5 : 1 capsule sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

Un livret d’information et de suivi destiné au patient est fourni par letitulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

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