NEBCINE 75 mg, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBCINE 75 mg, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tobramycine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...75 mg

sous forme de sulfate de tobramycine.

Pour un flacon ampoule.

Excipient(s) à effet notoire : sodium, métabisulfite de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la tobramycine. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées :

· aux infections à Bacilles Gram négatif définis ci-dessus commesensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.

· l'association de la tobramycine avec un autre antibiotique pourra êtrejustifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur lesdonnées bactériologiques, en particulier dans leurs manifestations :

o rénales, urologiques et génitales,

o septicémiques et endocarditiques,

o méningées (en y adjoignant un traitement local),

o respiratoires,

o cutanées (staphylococcie cutanée maligne de la face),

o articulaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

ATTENTION : en l’absence de données, l’administration de Nebcine,solution injectable, par voie inhalée n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4)

Chez le sujet normo-rénal, la tobramycine peut être administrée par voieintramusculaire et par voie intraveineuse.

Adultes

3 mg/kg/jour en 3 injections également réparties.

Enfants

3 mg/kg/jour en 3 injections I.M. également réparties

Dans les infections mettant en jeu le pronostic vital on peut administrerjusqu'à 5 mg/kg/jour en trois ou quatre injections également réparties.Cette posologie doit être réduite à 4 mg/kg/jour aussitôt que l'étatclinique le permet. Pour prévenir la possibilité de toxicité accrue liée àdes taux sériques trop élevés, la posologie ne doit pas dépasser5 mg/kg/jour, sauf si les taux sanguins sont contrôlés.

Nourrissons

3 mg/kg/jour en 3 injections I.M., sous contrôle des taux sériques del'antibiotique.

Nouveau-nés (à terme ou prématuré)

On peut administrer une posologie atteignant jusqu'à 3 à 4 mg/kg/jour endeux injections I.V. également réparties sous contrôle des taux sériques del'antibiotique.

Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il étaitpossible, par la même posologie quotidienne de réduire le nombred'adminis­trations. Classiquement le nombre d'injections était de 3 par jour.L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injections est de2 voire une seule par jour :

· La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne(IM ou perfusion courte) :

o chez les patients de moins de 65 ans,

o à fonction rénale normale,

o lorsque le traitement n'excède pas 10 jours,

o en l'absence de neutropénie,

o à l'exclusion des infections à germes Gram positif,

o pour des infections à germes Gram négatif, à l'exclusion desPseudomonas et des Serratia.

Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une toléranceparfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne parrapport aux modalités classiques (q. 8 heures).

· Dans les autres cas, l'administration bi-quotidienne de la dose usuelleest le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale quiimplique le maintien des mesures habituelles.

Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser7 à 10 jours ; une concentration résiduelle inférieure à 2 mcg/ml indiqueque le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration dupatient.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allergie aux antibiotiques de la famille des aminoglycosides.

· Myasthénie.

· Association aux autres antibiotiques de la famille des aminosides (en casd’administration simultanée).

· Association à l’ataluren.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En l’absence de données, l’utilisation de Nebcine, solution injectablepar voie inhalée n’est pas recommandée.

De plus la présence de sulfites de sodium peut provoquer des réactionsaller­giques sévères et un bronchospasme. (Voir rubrique 4.2)

· Chez les sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire.

· La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la tobramycine imposent lesprécautions d'emploi suivantes :

o en cas d'insuffisance rénale n'utiliser la tobramycine qu'en cas destricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de lacréatinine. Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale etauditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique serontcontrôlés, dans toute la mesure du possible.

o compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme del'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifset/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.

o éviter d'associer la tobramycine aux diurétiques très actifs et, engénéral, à tout produit ototoxique et néphrotoxique (voir rubrique4.5 In­teractions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions).

o Les patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial, enparticulier la substitution du nucléotide 1555 A en G du gène ARNr 12S,peuvent présenter un risque plus élevé d’ototoxicité, même si les niveauxsériques d’aminosides du patient se situent dans l’intervallere­commandé.

En cas d’antécédents familiaux de surdité induite par les aminosides oude mutations connues de l’ADN mitochondrial du gène ARNr 12s, il peut êtrenécessaire d’envisager des traitements alternatifs autres que lesaminosides.

· La tobramycine peut potentialiser l'action du curare, des myorelaxants etdes anesthésiques généraux (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autresmédicaments et autres formes d'interactions).

· En cas d'intervention chirurgicale informer l'anesthésiste-réanimateurde la prise de ce médicament.

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et peut provoquer desréactions allergiques sévères et un bronchospasme.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par flacon, c'est-à-dire sans « sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Eviter de mélanger la tobramycine dans un même flacon ou une même seringueavec un autre médicament, en particulier avec un antibiotique de la famille desbêta-lactamines.

+ AUTRES AMINOSIDES

En cas d’administration simultanée : Risque accru de néphrotoxicité etd'ototoxicité (l'ototoxicité est cumulative en cas d'administrati­onssuccessives).

+ ATALUREN

Risque de potentialisation de la toxicité rénale de l’aminoside.

+ BOTULIQUE (TOXINE)

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides(par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).

Utiliser un autre antibiotique.

+ POLYMYXINE B

Addition des effets néphrotoxiques. Si l'association ne peut être évitée,surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

+ CEFALOTINE

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine estdiscutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ CURARES

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voieparentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ DIURÉTIQUES DE L'ANSE

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l'aminoside(in­suffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée parle diurétique).

Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctionsrénale et cochléovestibu­laire, et éventuellement, des concentration­splasmatiques de l'aminoside.

+ AUTRES AMINOSIDES

En cas d'administrations successives : Risque accru de néphrotoxicité etd'ototoxicité (l'ototoxicité est cumulative en cas d'administrati­onssuccessives).

+ AUTRES MÉDICAMENTS NÉPHROTOXIQUES

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

+ AUTRES MÉDICAMENTS OTOTOXIQUES

Majoration de l'ototoxicité.

+ AMPHOTERICINE B

Avec l'amphotéricine B administrée par voie IV : risque accru denéphrotoxicité.

+ CICLOSPORINE

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporineseule, avec majoration du risque néphrotoxique.

+ ORGANOPLATINES

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en casd'insuffisance rénale préalable.

+ TACROLIMUS

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul(synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesseen raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtales.Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieusesgraves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléovestibulaire néonataleont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et lakanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteintecochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, uneévaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-néest recommandée.

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant lesconcentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Lerisque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale del'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref(quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle estnormale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidoseintes­tinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Dans le cas d'une administratio­nambulatoire, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines devront sefaire avec prudence en raison des possibles effets indésirables de typeétourdisse­ments.

4.8. Effets indésirables

· Néphrotoxicité

Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des casd'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps,en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés desaltérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou desassociations à des produits réputés néphrotoxiques.

· Ototoxicité

Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des casd'atteinte cochléo vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favoriséspar une posologie trop élevée, une longue durée du traitement, uneinsuffisance rénale pré-existante ou par des associations à ries produitsototo­xiques.

· Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites.Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.

· D'autres effets secondaires ont été rapportés : élévation destransaminases (SGOT GGPT) de la bilirubine sérique, anémie, granulocytopénieet thrombopénie, fièvre, nausées, vomissements, céphalées etsomnolence.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.f“>www­.signalement-sante.gouv.f

4.9. Surdosage

L'intervalle thérapeutique de la tobramycine est réduit. En casd'accumulation (en raison, par exemple, d'une insuffisance rénale), deslésions rénales et des lésions du nerf vestibulo-cochléaire peuvent seproduire. Les techniques d'épuration extrarénale sont particulièremen­tindiquées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

Traitement en cas de surdosage :

Arrêter le traitement. Il n'existe aucun antidote spécifique. Latobramycine peut être éliminée du sang par hémodialyse (l'élimination estplus lente et plus irrégulière par dialyse péritonéale).

Traitement des blocages neuromusculaires :

En cas de blocage neuromusculaire (généralement provoqué par desinteractions, voir rubrique 4.5), l'administration de chlorure de calcium parvoie intraveineuse est recommandée, ainsi que le recours à la respirationar­tificielle si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminoglycosides.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 8 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

Dans certaines indications, la tobramycine peut être utilisée enassociation, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies,en­docardites) à l’exception des infections à Enterococcus faecium.Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées(strep­tocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de hautniveau à la tobramycine.

La fréquence de résistance à la méticilline peut atteindre 50 % del’ensemble des staphylocoques dans certains pays européens et se rencontresurtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Concentrations sanguines : après injection intramusculaire. Les picssériques de la tobramycine s'observent entre la 30ème et la 60ème minute.L'admi­nistration intramusculaire d'une dose de 1 mg/kg de poids corporel permetd'obtenir des pics sériques de l'ordre de 4 à 6 mcg/ml on retrouve des tauxmesurables pendant au moins huit heures. Après perfusion I.V. d'une heure, lestaux sériques sont similaires à ceux obtenus par voie I.M. Après injectionI.V. directe d'une dose unique de 1,5 mcg/kg, les pics sériques vont de9,2 à 29,8 mcg/ml. Ces taux tombent à moins de 11 mcg/ml en quinzeminutes.

· La demi-vie sérique chez le sujet normal est de deux heures (méthodemicro­biologique).

· Diffusion humorale et tissulaire : la tobramycine est présente dans lestissus et les humeurs après administration parentérale. Dans la bile et lesselles les concentrations de tobramycine sont généralement faibles,témoignant ainsi d'une excrétion biliaire négligeable. Dans le liquidecéphalo­rachidien les taux sont bas après administration parentérale. Latobramycine a également été mise en évidence au niveau des expectorations,du liquide péritonéal et des exsudats d'abcès. L'antibiotique traverse lesmembranes placentaires.

· Liaison aux protéines plasmatiques : elle est pratiquement inexistante(méthode des ultrafiltrations).

La tobramycine est éliminée sous forme inchangée presqu'exclusi­vementpar filtration glomérulaire. La clairance rénale est identique à celle de lacréatinine endogène.

Chez le malade à fonction rénale normale on retrouve dans les urines dehuit heures jusqu'à 84 % de la dose administrée un total de 93 % estretrouvé au bout de 24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, phénol, métabisulfite de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture du flacon ampoule : le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1,5 ml en flacon ampoule (verre). Boîte de 1 ou 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE X.O

170 bureaux de la Colline

92213 saint-cloud cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 316 486 0 4 : 1,5 ml en flacon ampoule (verre). Boîtede 1.

· CIP 34009 561 923 0 4 : 1,5 ml en flacon ampoule (verre). Boîtede 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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