NEBIVOLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 5 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 5 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nébivolol (sous forme de chlorhydrate denébivolol).­.............­.............­.............­.............­.............5 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 148,79 mg de lactose(voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, de 9,2 mm, rond, biconvexe,com­prenant la mention « 515 » imprimée sur une face et une barre de cassuresur l'autre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 5 mg/12,5 mg est une associationfixe indiquée chez les patients dont la pression artérielle est contrôléepar la prise concomitante de 5 mg de nébivolol et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 5 mg/12,5 mg est indiqué chez lespatients dont la pression artérielle est contrôlée par la prise concomitantede 5 mg de nébivolol et 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide.

La posologie est d'un comprimé (5 mg/12,5 mg) par jour, de préférence aumême moment de la journée.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère,NEBIVO­LOL/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE TEVA ne doit pas être utilisé (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisants hépatiques

L'expérience étant limitée en cas d'insuffisance hépatique oud'altération de la fonction hépatique, l'utilisation deNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA est contre-indiquée chez cespatients.

Sujets âgés

L'expérience étant limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, laprudence s'impose et ces patients doivent être étroitement surveillés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVAchez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation chez les enfantset les adolescents n’est donc pas recommandée.

Voie orale.

Les comprimés doivent être administrés à jeun, au moins 30 minutes avantles repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à d'autres substances dérivées des sulfamides(l'hy­drochlorothia­zide étant un médicament dérivé des sulfamides).

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

· Anurie, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min).

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes dedécompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotropeintra­veineux.

· Maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire.

· Blocs auriculo-ventriculaires des 2ème et 3ème degrés (nonappareillés).

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant ledébut du traitement).

· Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg).

· Troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.

· Antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique.

· Phéochromocytome non traité.

· Acidose métabolique.

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie ethyperuricémie symptomatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi liéesà chacun des composants listées ci-dessous s'appliquent également àl'association fixe NEBIVOLOL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA (voir égalementrubrique 4.8).

Les mises en gardes spéciales et précautions particulières d'emploisuivantes sont communes aux bêta-bloquants.

Anesthésie générale

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmiependant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant estarrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins24 heures avant.

Il convient d'observer une prudence particulière avec certainsanesthé­siques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'uneprédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Cardiovasculaires

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, àmoins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement parbêta-bloquant devra être diminué progressivement, c'est-à-dire sur 1 à2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé enmême temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie : si la fréquences'abaisse au-dessous de 50–55 battements par minute au repos et/ou que lespatients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologiedevra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence :

· chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques(ma­ladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation deces troubles pouvant apparaître ;

· chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premierdegré, en raison de leur effet dromotrope négatif ;

· chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmétal, en raison de lavasoconstriction des coronaires due à la potentialisation de l'effetalpha-bloquant : les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la duréedes crises.

L'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I et avec lesantihyperten­seurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pourplus d'informations, se référer à la rubrique 4.5).

Métaboliques/en­docriniennes

Le nébivolol n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques.Ce­pendant, une surveillance devra être effectuée chez ces patients carcertains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie,pal­pitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuventmasquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peutintensifier les symptômes.

Respiratoires

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive car ilspeuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autres

L'administration de bêta-bloquants mérite d'être pesée chez les patientsayant des antécédents de psoriasis.

Les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis desallergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

Insuffisance rénale

Le bénéfice d'un traitement par un diurétique thiazidique ne peut êtreobtenu que si la fonction rénale n'est pas altérée. Chez les patients ayantune insuffisance rénale, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenterl'azo­témie. Les effets cumulatifs de cette substance peuvent apparaitre chezles patients insuffisants rénaux. Si une insuffisance rénale progressives'in­stalle, dont le marqueur est l'augmentation de l'azote non protéique, ilest nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérerl'arrêt du diurétique.

Effets métaboliques ou endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance auglucose. Une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémian­tsoraux peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Un traitement par dérivésthiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certainspatients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner unehyperuricémie et/ou une crise de goutte.

Déséquilibre hydro-électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytiquedoit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuvententraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie,une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de cesdéséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, unesensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, unenervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, unehypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinauxtels que nausées ou vomissements.

Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant unecirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apportoral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manièreconcomitante par corticostéroïdes ou l'ACTH (voir rubrique 4.5). Les patientsayant un syndrome du QT long, congénital ou iatrogénique, sontparticulière­ment à risque élevé en cas d'hypokaliémie. L'hypokaliémi­eaugmente la cardiotoxicité des glucosides digitaliques et le risque d'arythmiescar­diaques. Chez les patients à risque d'hypokaliémie une surveillance de lakaliémie devra être effectuée plus régulièrement, dès la première semainede traitement.

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentantdes œdèmes en période de chaleur. La baisse de la natrémie est en générallégère et ne nécessite habituellement aucun traitement.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calciumet entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium. L'apparition d'unehypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Letraitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire dumagnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Lupus érythémateux

Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé aété rapportée lors du traitement par diurétiques thiazidiques.

Test antidopage

Cette spécialité contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Autres précautions

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayantou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

Rarement, des réactions de photosensibili­sation ont été rapportées lorsdu traitement par diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). En cas desurvenue de telles réactions, le traitement doit être interrompu. Si lareprise du traitement s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger leszones exposées du soleil ou des lampes à UVA.

Iode liée aux protéines

Les dérivés thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques d'iode liéaux protéines, sans signe de trouble de la fonction thyroïdienne.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé.Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution del'acuité visuelle ou des douleurs oculaires surviennent en règle généralequelques heures ou quelques semaines après l'initiation du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitivede la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement quepossible l’hydrochlorot­hiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales­rapides doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure noncontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à anglefermé pourraient inclure des antécédents d'allergie à la pénicilline ou auxsulfamides.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

En plus des mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploiliées à chacun des composants, la précaution suivante s'applique égalementà NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA.

Intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp, malabsorption duglucose ou du galactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions liées au nébivolol

Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants.

Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline,fle­caïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone) :potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire etaugmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem : effet négatif surla contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration devérapamil par voie IV chez les patients traités par bêta-bloquants peutinduire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire (voirrubrique 4.4).

Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,mét­hyldopa, rilménidine) : l'utilisation concomitante d'antihyperten­seursd'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonuscentral sympathique (réduction de la fréquence et du débit cardiaque,vaso­dilatation) (voir rubrique 4.4). Il existe un risque accru d'« hypertensionrebond » en cas d'arrêt brutal du traitement par antihypertenseur central, enparticulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Anti-arythmiques de classe III (amiodarone) : potentialisation de l'effet surle temps de conduction auriculo-ventriculaire.

Anesthésiques volatiles halogénés : l'administration concomitante debêta-bloquants et d'anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe etaugmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4). Il convient d'éviterl'arrêt brutal d'un traitement par bêta-bloquant. Il convient d'avertirl'anes­thésiste lorsque le patient est traité parNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA.

Insuline et antidiabétiques oraux : bien que le nébivolol n'affecte pas laglycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie)peuvent être masqués en cas d'administration concomitante d'insuline oud'antidiabé­tiques oraux.

Baclofène (antispastique), amifostine (adjuvant antinéoplasique) :l'utilisation concomitante de baclofène ou d'amifostine et d'antihyperten­seurspeut augmenter la chute de la pression artérielle. Par conséquent, laposologie de l'antihypertenseur devra être adaptée.

Digitaliques : l'utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter letemps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avecle nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'uneinteraction. Le nébivolol n'influe pas sur la cinétique de la digoxine.

Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine,la­cidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine) : l'utilisation­concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risque d'hypotension, etl'augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chezles patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques etphénothiazines) : l'utilisation concomitante d'antipsychotiques oud'antidépresseurs peut augmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effetadditif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : il n'y a pas d'interactionavec l'effet antihypertenseur du nébivolol.

Agents sympathomimétiques : l'utilisation concomitante d'agentssympat­homimétiques peut neutraliser l'effet des antagonistesbêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à lapotentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agentssympatho­mimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risquesd'hyper­tension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Interactions liées à l'hydrochlorot­hiazide

Lithium : la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivésthiazi­diques, le risque de toxicité d'un traitement concomitant au lithiumpourrait être majoré. Par conséquent, l'association deNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA et de lithium est déconseillée. Sicette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémieest recommandée

Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due àl'hydrochlorot­hiazide (voir rubrique 4.4) peut être potentialisée parl'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une pertepotassique et une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokalémiants, leslaxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone,la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De tellesassociations sont donc déconseillées.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : les AINS (c'est-à-direl'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs sélectifs de lacyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuerl'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques.

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où unesupplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveillerle taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction desrésultats.

Glucosides digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite parles dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induitespar les digitaliques.

Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie : unesurveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée en casd'association NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA à des médicamentsaffectés par les déséquilibres de la kaliémie (tels que digitaliques etanti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluant certainsanti-arythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies­ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenuede torsades de pointes (tachycardies ventriculaires):

· antiarythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide),

· certains antipsychotiques (par exemple : thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),

· autres médicaments (par exemple : bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple, tubocurarine) : l'effet desmyorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl'hydrochlo­rothiazide.

Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline) : un traitement pardérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustementposo­logique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).

Metformine : la metformine doit être utilisée avec précaution en raison durisque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisancerénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorot­hiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide : l'effet hyperglycémiant des bêta-bloquantset du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.

Amines vasopressives (par exemple, noradrénaline) : l'effet des aminesvasopressives peut être diminué.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol) : l'hydrochlorot­hiazide pouvant augmenter lestaux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicamentsuri­cosuriques peut être nécessaire. Une augmentation des doses deprobénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administrati­onconcomitante d'un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

Amantadine : les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effetsindési­rables liés à l'amantadine.

Salicylés : l'hydrochlorot­hiazide peut augmenter l'effet toxique dessalicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés àfortes doses.

Ciclosporine : un traitement associant la ciclosporine peut augmenter lerisque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.

Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation liée à la prised'un diurétique, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë,particu­lièrement lorsque ces produits de contraste iodés sont utilisés àfortes doses. Les patients devront être réhydratés avant l'administration deces produits.

Interactions liées au nébivolol et à l'hydrochlorot­hiazide

Autres agents antihypertenseurs : l'effet antihypertenseur de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA peut être augmenté lors de l'utilisation concomitanteavec d'autres antihypertenseurs.

Antipsychotiques, antidépresseurs tricycliques, barbituriques, narcotiqueset alcool : majoration possible de l'effet hypotenseur et/ou de l'hypotensionor­thostatique lors de l'utilisation concomitante avecNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA.

Interactions liées au nébivolol

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administrati­onconcomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles que la paroxétine, lafluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les tauxplasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive etd'évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques denébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidinen'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription denébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA soit administré pendant le repas et l'anti-acide entreles repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les tauxplasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques.L'ad­ministration concomitante d'alcool, de furosémide oud'hydrochlo­rothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Lenébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de lawarfarine.

Interactions liées à l'hydrochlorot­hiazide

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide peut être diminuée en présence derésines échangeuses anioniques (telles que les résines de cholestyramine etde colestipol).

Agents cytotoxiques : l'administration concomitante d'hydrochlorot­hiazideet d'agents cytotoxiques (tels que le cyclophosphamide, le fluorouracile ou leméthotrexate) peut potentialiser leurs effets myélosuppressifs (avec enparticulier une granulocytopénie).

Médicament affectant le pH gastrique : l'utilisation concomitante d'IPP etd'autres médicaments qui augmentent le pH gastrique n'est pas recommandée enraison d'une éventuelle interaction pharmacocinétique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données pertinentes sur l'utilisation deNEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA chez la femme enceinte. Les étudesconduites chez l'animal avec chacun des composants ne permettent pas dedéterminer les effets de l'association du nébivolol et del'hydrochlo­rothiazide sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Nébivolol

Par manque de données, les éventuels effets nocifs du nébivolol lors deson utilisation chez la femme enceinte ne peuvent être établis. Toutefois, lenébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraînerdes effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D'une manièregénérale, les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire : cet effet aété associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, desavortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple,hypogly­cémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né.Si un traitement par bêta-bloquants est nécessaire, il fait préférer unbêta-bloquant bêta-1 sélectif.

Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité. Si un traitement par le nébivolol s’avère nécessaire, le fluxsanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. Encas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager demettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l’objet d’unesurveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardiesur­viennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

L'excrétion du nébivolol dans le lait maternel chez la femme n'est pasconnue. Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol estexcrété dans le lait maternel. La plupart des bêta-bloquants, en particulierles composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites, passent dansle lait maternel en quantité variable. L'hydrochlorot­hiazide est excrétédans le lait maternel en faible quantité. Les diurétiques thiazidiques àfortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation.L'u­tilisation de NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA au cours del'allaitement n'est pas recommandée. Si NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVAest utilisé au cours de l'allaitement, les doses doivent être aussi faiblesque possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, la possibilité desurvenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors dutraitement antihypertenseur doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont listés séparément pour chacune dessubstances actives.

Nébivolol

Les effets indésirables rapportés après administration de nébivolol seul,qui sont dans la majorité des cas d'intensité faible à modérée, se trouventdans le tableau ci-dessous, classés par type d'organes et par ordre defréquence :

Les effets indésirables suivants ont été également observés aveccertains bêta-bloquants : hallucinations, psychoses, confusion,refro­idissement/cy­anose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresseoculaire, syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.

Les événements indésirables décrits avec l'hydrochlorot­hiazide seulincluent :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes).

Fréquence «indéterminée» : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde).

Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie,ne­utropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplastique, anémiehémolytique, insuffisance médullaire.

Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, déshydratation,cri­ses de gouttes, diabète sucré, alcalose métabolique, hyperuricémie,dé­séquilibres hydro-électrolytiques (incluant hyponatrémie, hypokaliémie,hy­pomagnésémie, hypochlorémie, hypercalcémie), hyperglycémie,hy­peramylasémie.

Affections psychiatriques : apathie, état confusionnel, dépression,ner­vosité, impatiences, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux : convulsions, diminution de la conscience,coma, céphalées, sensations vertigineuses, paresthésie, parésie.

Affections oculaires : xanthopsie, vision trouble, (aggravation d'une)myopie, diminution des sécrétions lacrymales, épanchement choroïdien(fré­quence indéterminée), myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : vertiges.

Affections cardiaques : arythmies, palpitations.

Affections vasculaires : hypotension orthostatique, thrombose,embo­lie, choc.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : détresserespi­ratoire, pneumonie, pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales : sensation de bouche sèche, nausées,vomis­sements, irritation gastrique, diarrhée, constipation, douleursabdomi­nales, iléus paralytique, flatulence, sialite, pancréatite.

Affections hépatobiliaires : ictère choléstatique, cholécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, purpura, urticaire,réactions de photosensibilité, rash, lupus cutané érythémateux, vascularitené­crosante, nécrolyse épidermique toxique et érythème polymorphe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : spasmes musculaires,my­algies.

Affections du rein et des voies urinaires : altération de la fonctionrénale et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë (peu fréquent),néphrite interstitielle, glycosurie.

Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonctionérec­tile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie,pyrexie, fatigue, sensation de soif.

Investigations : modification de l'ECG, augmentation de la cholestérolémi­e,augmentation des triglycérides.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage par lenébivolol. Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Un surdosage par l’hydrochlorot­hiazide est associé à une perte enélectrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et à unedéshydratation liée à une diurèse importante. Les signes et symptômes lesplus fréquents d'un surdosage par l’hydrochlorot­hiazide sont les nauséeset la somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ouaggraver les arythmies cardiaques lors d'une prise concomitante de digitaliquesou de certains antiarythmiques.

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit êtreplacé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie seramesurée. Les taux sériques d'électrolytes et la créatininémie serontrégulièrement surveillés. L'absorption de tout résidu de médicament encoreprésent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavagegastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif. La respirationar­tificielle peut être nécessaire.

La bradycardie et les réactions vagales importantes doivent être traitéespar l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et chocdoivent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasmaet si nécessaire par des catécholamines. Les perturbations électrolytiqu­esdevront être corrigées.

L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injectionsintra­veineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec uneposologie approximative de 5 microgrammes/mi­nute, ou de dobutamine endémarrant avec une posologie de 2,5 microgram­mes/minute jusqu'à ce quel'effet souhaité soit obtenu. Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peutêtre associée à la dopamine.

Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administratio­nintraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50–100microgrammes/kg. Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dansl'heure et être suivie – si nécessaire – par une perfusion intraveineusede glucagon à raison de 70 microgrammes/kg/h. Dans les cas extrêmes derésistance de la bradycardie au traitement, un pacemaker pourra être misen place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquants sélectifs et thiazidiques,code ATC : C07BB12.

NEBIVOLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA est un médicament associant unantagoniste sélectif des récepteurs bêta-1, le nébivolol, à un diurétiquethi­azidique, l'hydrochlorot­hiazide. L'effet antihypertenseur additifrésultant de l'association de ces 2 principes actifs se traduit par uneréduction de la pression artérielle supérieure à celle observée avec l'unou l'autre des principes actifs utilisés seuls.

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (oud-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol). Il combine 2 activitésphar­macologiques :

· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta-1 :cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d),

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à uneinteraction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaqueet la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujetsnormotendus que chez les patients hypertendus. L'effet antihypertenseur estmaintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonismealpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par le nébivolol chez lespatients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées.Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débitcardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentationdu volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différenceshé­modynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteursbêta-1, n'a pas été complètement établie.

Chez les patients hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaireà l'acetylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patientsprésentant un dysfonctionnement endothélial.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisantde membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur lacapacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Les dérivésthiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale desélectrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et deschlorures dans des proportions équivalentes. L'action diurétique del'hydrochlo­rothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité dela rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pourconséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates etd'abaisser la kaliémie. La diurèse apparaît 2 heures après le début dutraitement par hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heuresaprès la prise, l'effet persistant pendant environ 6–12 heures.

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration simultanée de nébivolol et d'hydrochlorot­hiazide n'a pasd'effet sur la biodisponibilité de chacune des deux substances actives. Il y abioéquivalence entre le comprimé associant les deux substances actives etl'administration simultanée des deux substances actives prisesséparément.

Absorption

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés aprèsadministration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par lanourriture : le nébivolol peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12 % chezles métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurslents. A l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentration­splasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez lesmétaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque l'ensemble,produit inchangé et métabolites actifs, est pris en compte, les niveaux desconcentrations au pic plasmatique ne diffèrent entre les 2 phénotypes qued'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variations interindividuelles dans lavitesse de métabolisme, une adaptation posologique doit toujours êtreréalisée. Des doses plus faibles peuvent donc être nécessaires chez lesmétabolise­urs lents.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Distribution

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalementliés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pourle SRRR-nébivolol et de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Biotransformation

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifshydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique etaromatique, N-déalkylation et glucuronidation, avec de surcroît, formation deglucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivololpar hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatifd'expres­sion de l'isoenzyme CYP2D6.

Elimination

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desénantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez lesmétaboliseurs lents elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez lesmétaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sontlégèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez lesmétaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez lesmétaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métaboliteshy­droxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sontenviron deux fois plus longues chez les métaboliseurs len­ts.

Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides) les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour lenébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.

Après une semaine d'administration, 38 % de la dose est excrétée dans lesurines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée estinférieure à 0,5 % de la dose.

Absorption

Après administration orale, l'hydrochlorot­hiazide est bien absorbé(65 à 75 %). Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes.L'ab­sorption d'hydrochlorot­hiazide est fonction de la vitesse du transitintestinal : elle est augmentée lorsque la vitesse est lente, par exemple lorsd'une administration avec de la nourriture. L'observation des taux plasmatiquespendant au moins 24 heures a montré que la demi-vie varie entre 5,6 et14,8 heures et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre1 et 5 heures après la prise.

Distribution

L'hydrochlorot­hiazide est lié aux protéines plasmatiques (68 %) et levolume apparent de distribution est de 0,83–1,14 L/kg.L'hy­drochlorothia­zide passe la barrière placentaire mais pas la barrièrehémato-cérébrale.

Biotransformation

L'hydrochlorot­hiazide est très faiblement métabolisé. Il estessentiellement éliminé par le rein sous forme inchangée.

Elimination

L'hydrochlorot­hiazide est principalement éliminé par voie rénale. Plusde 95 % de l'hydrochlorot­hiazide est retrouvé sous forme inchangée dans lesurines 3 à 6 heures après une prise orale. Chez les patients souffrant d'uneaffection rénale, les concentrations plasmatiques d'hydrochlorot­hiazide sontaugmentées et la demi-vie d'élimination allongée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulierpour l'Homme avec l'association de nébivolol et d'hydrochlorot­hiazide. Cesdonnées sont basées sur les études conventionnelles de pharmacologie desécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité etcancérogénèse de chacune des substances actives.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Polysorbate 80, hypromellose (13,6 mPas), lactose monohydraté, amidon demaïs, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry® blanc 03A580004 : hypromellose (6 mPas), dioxyde de titane (E171),stéarate de macrogol 40, cellulose microcristalline.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/Aclar/PVC/A­luminium).

Conditionnements : 28, 30, 50, 90 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 559 2 9 : Comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC/Alumi­nium). Boîte de 30.

· 34009 301 559 3 6 : Comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/PVC/Alumi­nium). Boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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