NEBIVOLOL KRKA 5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL KRKA 5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nébivolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........5 mg

Sous forme de chlorhydrate denébivolol..­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,45 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 141,84 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimés non pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, avec lamarque « 5 » sur une face et une barre de sécabilité en forme de croix surl’autre face. Diamètre : 9 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère etmodérée, en association aux traitements conventionnels chez des patientsâgés de 70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie est de 5 mg (un comprimé) par jour, de préférence au mêmemoment de la journée. L'effet antihypertenseur se manifeste après 1 à2 semaines de traitement. Parfois, l'effet optimal est obtenu seulement après4 semaines.

Association à d'autres antihypertenseurs

Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou en association àd'autres traitements antihypertenseurs. A ce jour, une majoration de l'effetantihy­pertenseur n'a été observée que lors de l'association de nébivololavec 12,5 mg à 25 mg d'hydrochlorot­hiazide.

Insuffisants rénaux

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose initialerecommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peutêtre augmentée à 5 mg par jour.

Insuffisants hépatiques

L'expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique ou une altération de la fonction hépatique. Par conséquent,l'u­tilisation de nébivolol est contre-indiquée chez ces patients (voirrubrique 4.3).

Sujets âgés

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée estde 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentéeà 5 mg par jour. Cependant, du fait de l'expérience limitée chez lespatients de plus de 75 ans, la prudence s'impose et une surveillance étroitedoit être assurée.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation chez les enfants et lesadolescents n'est donc pas recommandée.

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit êtredébuté par une phase de titration jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretienoptimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable,sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé quele traitement soit assuré par un médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement conventionnel incluant diurétiqueset/ou digoxine et/ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou antagonistes del'angiotensine II, la posologie de ces médicaments devra être stabiliséedurant les 2 semaines précédant l'initiation du traitement parnébivolol.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivantà intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance : 1,25 mg denébivolol, augmenter à 2,5 mg de nébivolol une fois par jour, puis à 5 mgune fois par jour et à 10 mg une fois par jour.

La dose maximale recommandée est de 10 mg de nébivolol (2 comprimés) unefois par jour.

L'initiation du traitement et les augmentations successives de la dosedevront être réalisées par un médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, sur une périoded'au moins 2 heures afin de s'assurer que l'état clinique du patient demeurestable (en particulier au regard de la pression artérielle, de la fréquencecardiaque, des troubles de la conduction, des signes d'aggravation del'insuffisance cardiaque).

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous lespatients du fait de la survenue d'évènements indésirables. Si nécessaire, ladose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstauréecon­formément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance­cardiaque ou de manifestation d'intolérance au traitement, il est recommandéen premier lieu de diminuer la dose de nébivolol, voire d'arrêter letraitement immédiatement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère,d'aggra­vation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'œdème pulmonaireaigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de blocauriculo-ventriculaire).

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivololest habituellement un traitement au long cours.

Le traitement par nébivolol ne doit pas être interrompu brutalement souspeine d'induire une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque. Sil'arrêt du traitement est nécessaire, la posologie doit être diminuéeprogres­sivement, en la divisant de moitié chaque semaine.

Insuffisants rénaux

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titrationpour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

En l'absence de données, l'utilisation du nébivolol chez les patientsatteints d'une insuffisance rénale sévère (créatininémie ≥ 250 µmol/L)n'est pas recommandée.

Insuffisants hépatiques

Les données étant limitées chez l'insuffisant hépatique, l'utilisation dunébivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étantdonné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée estindividuellement ajustée.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.L’u­tilisation chez les enfants et les adolescents n'est donc pasrecommandée.

Voie orale.

Les comprimés peuvent être pris avec les repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes dedécompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotropeintra­veineux.

De plus, comme pour d'autres bêta-bloquants, le nébivolol estcontre-indiqué dans les cas suivants :

· maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire.

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (nonappareillés).

· antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique.

· phéochromocytome non traité.

· acidose métabolique.

· bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant ledébut du traitement).

· hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg).

· troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voir également la rubrique 4.8.

Les mises en garde et précautions suivantes sont communes auxbêta-bloquants.

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmiependant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant estarrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins24 heures avant.

Il convient d'observer une prudence particulière avec certainsanesthé­siques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'uneprédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, àmoins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement parbêta-bloquant devra être diminué progressivement c'est-à-dire sur 1 à2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé enmême temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie ; si la fréquences'abaisse au-dessous de 50–55 battements par minute au repos et/ou que lespatients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologiedevra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence :

· chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques(ma­ladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation deces troubles pouvant apparaître,

· chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premierdegré, en raison de leur effet dromotrope négatif,

· chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal : les bêta-bloquantspeuvent augmenter le nombre et la durée des crises.

L'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec lesanti-hypertenseurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pourplus d'information, se référer à la rubrique 4.5).

Le nébivolol n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques.Ce­pendant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certainssymptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie,pal­pitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuventmasquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peutintensifier les symptômes.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ilspeuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

L'administration de bêta-bloquants mérite d'être pesée chez les patientsayant des antécédents de psoriasis.

Les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis desallergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

L'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par lenébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le moded'adminis­tration, se référer à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pasêtre interrompu brutalement, sauf indication formelle (pour plus d'information,se référer à la rubrique 4.2).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants.

Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline,flé­caïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaireet augmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L'administra­tion de vérapamil par voie IV chez les patients traités parbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

Anti-hypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,mét­hyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peutaggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique(ré­duction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voirrubrique 4.4). Il existe un risque accru de « hypertension rebond » en casd'arrêt brutal du traitement par anti-hypertenseur central, en particulier s'ila lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Anti-arythmiques de classe III (amiodarone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conductionauriculo-ventriculaire.

Anesthésiques volatiles halogénés

L'administration concomitante de bêta-bloquants et d'anesthésiques peutréduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voirrubrique 4.4). En règle générale, il convient d'éviter l'arrêt brutal d'untraitement par bêta-bloquant.

Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité parnébivolol.

Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes del'hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués.

Baclofène (antispastique), amifostine (adjuvant antinéoplasique)

L'utilisation concomitante de baclofène ou d'amifostine etd'antihyper­tenseurs peut augmenter la chute de la pression artérielle. Parconséquent, la posologie de l'antihypertenseur devra être adaptée.

Digitaliques

L'utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter le temps deconduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec lenébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'uneinteraction. Le nébivolol n'influe pas la cinétique de la digoxine.

Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine,la­cidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

L'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risqued'hypoten­sion, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonctionventri­culaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut êtreexclue.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques etphénothiazines)

L'utilisation concomitante d'antipsychotiques ou d'antidépresseurs peutaugmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Il n'y a pas d'interaction avec l'effet anti-hypertenseur du nébivolol.

Agents sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliserl'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques­peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique desagents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risquesd'hyper­tension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administrati­onconcomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles la paroxétine, lafluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les tauxplasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive etd'évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques denébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidinen'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription denébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que le nébivolol soitadministré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les tauxplasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques.L'ad­ministration concomitante d'alcool, de furosémide oud'hydrochlo­rothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Lenébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de lawarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd'en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce.

Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuventsurvenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquantsest nécessaire, il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif.

Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité. Si un traitement par le nébivolol s'avère nécessaire, le fluxsanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. Encas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager demettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l'objet d'unesurveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardiesur­viennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrétédans le lait maternel. Toutefois, l'excrétion du nébivolol dans le laitmaternel chez la femme n'est pas connue. La plupart des bêta-bloquants, enparticulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolitesactifs, passent dans le lait maternel encore que l'importance soit variable.Aussi, l'allaitement n'est pas recommandé en cas de traitement parnébivolol.

Les données chez l’Homme concernant l’effet du nébivolol sur lafertilité sont limitées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été réalisée. Les études pharmacodynami­quesont montré que le nébivolol n'affecte pas la fonction psychomotrice. Lors dela conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, les patients devrontprendre en compte l'apparition éventuelle d'étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés respectivement dans l'hypertensio­nartérielle et dans l'insuffisance cardiaque chronique, compte-tenu desdifférences entre les pathologies.

Les effets indésirables rapportés, qui sont dans la majorité des casd'intensité faible à modérée, se trouvent dans le tableau ci-dessous,classés par type d'organes et par ordre de fréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Les effets indésirables suivants ont été également observés aveccertains bêta-bloquants : hallucinations, psychoses, confusion, refroidissementet cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndromeoculo-muco-cutané de type practolol.

Les données de tolérance chez les patients atteints d'insuffisance­cardiaque chronique sont issues d'une étude clinique, contrôlée versusplacebo ayant inclus 1067 patients dans le groupe nébivolol et 1061 patientsdans le groupe placebo. Dans cette étude, 449 patients (42,1 %) du groupenébivolol et 334 patients (31,5 %) du groupe placebo ont rapporté des effetsindésirables dont la relation avec le traitement était au moins possible. Leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sousnébivolol étaient la bradycardie et des étourdissements, survenant chacunchez 11 % des patients. Chez les patients sous placebo, la fréquence de ceseffets était de 2 % et 7 %, respectivement.

Les événements indésirables (ayant une relation avec le traitement aumoins possible) considérés comme particulièrement pertinents dans letraitement de l'insuffisance cardiaque chronique ont été rapportés avec lesfréquences suivantes :

· Une aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8 % despatients sous nébivolol et chez 5,2 % des patients sous placebo.

· Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1 % des patientssous nébivolol et chez 1,0 % des patients sous placebo.

· Une intolérance au traitement est survenue chez 1,6 % des patients sousnébivolol et chez 0,8 % des patients sous placebo.

· Un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré est survenu chez 1,4 % despatients sous nébivolol et 0,9 % des patients sous placebo.

· Des œdèmes des membres inférieurs ont été rapportés chez 1,0 % despatients sous nébivolol et 0,2 % des patients sous placebo

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage parnébivolol.

Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont : bradycardie,hy­potension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit êtreplacé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie seramesurée. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans letractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique,admi­nistration de charbon actif et d'un laxatif. La respiration artificiellepeut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagales importantespeuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine­.Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou desubstituts du plasma et si nécessaire par des catécholamines. L'effetbêta-bloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentesde chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologie approximativede 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avec une posologie de2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu. Dans les casréfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cetteassociation ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineusede glucagon pourra être envisagée à raison de 50–100 µg/kg. Sinécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et êtresuivie – si nécessaire – par une perfusion intraveineuse de glucagon àraison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardieau traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bêtabloquant, sélectif, code ATC :C07AB12.

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (oud-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol). Il combine 2 activitésphar­macologiques :

· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta 1 :cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à uneinteraction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaqueet la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujetsnormotendus que chez les patients hypertendus. L'effet anti-hypertenseur estmaintenu au cours des traitements chroniques. Aux doses thérapeutiques, lenébivolol est dépourvu d'antagonisme alpha-adrénergique. Au cours d'untraitement aigu ou chronique par nébivolol chez les patients hypertendus, lesrésistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgré la diminution dela fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et àl'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjectionsys­tolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques,com­parativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta 1, n'a pas étécomplètement établie. Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponsevasculaire à l'acétylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chezles patients présentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude de morbi-mortalité, contrôlée versus placebo, réaliséechez 2128 patients âgés ≥ 70 ans (âge médian 75,2 ans) atteintsd'insuf­fisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de lafraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne : 36 ± 12,3 %, avecla répartition suivante : FEVG inférieure à 35 % chez 56 % des patients,FEVG comprise entre 35 % et 45 % chez 25 % des patients et FEVG supérieureà 45 % chez 19 % des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois,le nébivolol, en addition au traitement conventionnel, a augmenté de façonsignificative le délai de survenue de décès ou d'hospitalisations pour causescardiovas­culaires (critère principal d'efficacité) avec une réductionrelative du risque de 14 % (réduction absolue : 4,2 %). Cette réduction durisque s'est manifestée 6 mois après l'initiation du traitement et s'estmaintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane : 18 mois).L'ef­ficacité du nébivolol était indépendante de l'âge, du sexe, ou de lafraction d'éjection ventriculaire gauche de la population de l'étude.

Le bénéfice sur la mortalité toutes causes confondues n'a pas atteint leseuil de significativité, comparativement au placebo (réduction absolue :2,3 %). Une diminution des morts subites a été observée chez les patientstraités par nébivolol (4,1 % versus 6,6 %, réduction relative de38 %).

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque.Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisantde membrane. Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effetsignificatif sur la capacité d'effort maximale ni sur la durée de résistanceà l'effort.

Les données précliniques et cliniques disponibles chez les patientshypertendus ont montré que le nébivolol n’a pas d’effet délétère sur lafonction érectile.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés aprèsadministration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par lanourriture ; le nébivolol peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifshydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique etaromatique, N-déalkylation et glucuronidation, avec de surcroît, formation deglucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivololpar hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatifd'expres­sion de l'isoenzyme CYP2D6.

Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12 % chezles métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurslents. A l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentration­splasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez lesmétaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.

Lorsque l'ensemble, produit inchangé et métabolites actifs, est pris encompte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique ne diffèrent entreles 2 phénotypes que d'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variationsinter-individuelles dans la vitesse de métabolisme, une adaptation posologiquedoit toujours être réalisée. Des doses plus faibles peuvent donc êtrenécessaires chez les métaboliseurs len­ts.

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desénantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez lesmétaboliseurs lents elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez lesmétaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sontlégèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez lesmétaboliseurs lents cette différence est plus importante. Chez lesmétaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métaboliteshy­droxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sontenviron deux fois plus longues chez les métaboliseurs lents. Chez la plupartdes sujets (métaboliseurs rapides) les concentrations plasmatiques à l'étatd'équilibre sont atteintes en 24 heures pour le nébivolol et en quelquesjours pour les métabolites hydroxylés.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalementliés à l'albumine.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pour le SRRR-nébivololet de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Après une semaine d'administration, 38 % de la dose est excrétée dans lesurines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée estinférieure à 0,5 % de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, basées sur les études conventionnelles degénotoxicité et de potentiel carcinogénétique, n'ont pas mis en évidence derisque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, croscarmellose sodique, hypromellose,po­lysorbate 80, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (OPA/Aluminium/PVCA­luminium) :

Boîte de 14, 28, 30, 56, 90 ou 100 comprimés sécables.

Plaquette (PVC/PVDCAluminium) :

Boîte de 14, 28, 30, 56, 90 ou 100 comprimés sécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 932 8 0 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium) ; boîte de 30.

· 34009 301 932 9 7 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium) ; boîte de 90.

· 34009 301 933 0 3 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium) ;boîte de 30.

· 34009 301 933 1 0 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium) ;boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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