NEBIVOLOL MYLAN 5 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL MYLAN 5 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nébivolol (correspondant à 5,45 mg de chlorhydrate de nébivolol)...­.............­.............­.............­.. 5 mg

Pour chaque comprimé

Excipient(s) à effet notoire : 145,45 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé ovale, 9,5 mm x 8,5 mm, partagé en quatre quadrants et gravé «N » dans le quadrant haut gauche et « L » dans le quadrant haut droit sur uneface ; partagé en quatre quadrants et sans aucune inscription surl’autre face.

Le comprimé peut être divisé en quarts de doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC) stable, légère àmodérée, en complément du traitement standard chez les patients âgés de70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle

Adultes :

La posologie est d'un comprimé (5 mg) par jour, à prendre de préférenceà la même heure chaque jour. L'effet antihypertenseur se manifeste après1 à 2 semaines de traitement. Parfois, l'effet optimal est obtenu seulementaprès 4 semaines.

Association avec d'autres antihypertenseurs :

Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou associés à d'autresantihy­pertenseurs. A ce jour, une majoration de l'effet antihypertenseur n'aété observée qu'avec l'association de nébivolol à l'hydrochlorot­hiazide12,5 à 25 mg.

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la dose initialerecommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peutêtre augmentée à 5 mg.

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

Les données de patients en cas d'insuffisance hépatique ou d'altération dela fonction hépatique étant limitée, l'utilisation de nébivolol chez cespatients est donc contre-indiquée.

Patients âgés :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandéeest de 2,5 mg par jour. Si besoin, la dose journalière peut être augmentéeà 5 mg. Cependant du fait de l'expérience limitée chez les patients de plusde 75 ans, la prudence s'impose et une surveillance étroite doit êtreassurée.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du nébivolol chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible. L’utilisation chez les enfants et les adolescentsn’est dès lors pas recommandée.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit êtredébuté par une phase de titration jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretienoptimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable,sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé quele traitement soit assuré par un médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement cardio-vasculaire comportant desdiurétiques et/ou de la digoxine et/ou des inhibiteurs de l'ECA et/ou desinhibiteurs de l'angiotensine II, la posologie de ces médicaments doit êtrestabilisée pendant les deux semaines précédant l'instauration denébivolol.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivantà intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance :

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement estbien toléré augmenter à :

· 2,5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement estbien toléré augmenter à :

· 5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement estbien toléré augmenter à :

· 10 mg une fois par jour.

La posologie maximale recommandée est de 10 mg de nébivolol une foispar jour.

L'initiation du traitement et les augmentations successives de la dosedevront être réalisées par un médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, sur une périoded'au moins 2 heures afin de s'assurer que l'état clinique du patient demeurestable (en particulier au regard de la pression artérielle, de la fréquencecardiaque, des troubles de la conduction, des signes d'aggravation del'insuffisance cardiaque).

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous lespatients du fait de la survenue d'évènements indésirables. Si nécessaire, ladose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstauréecon­formément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance­cardiaque ou de manifestation d'intolérance au traitement, il est recommandéen premier lieu de diminuer la dose de nébivolol, voire d'arrêter letraitement immédiatement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère,d'aggra­vation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'œdème pulmonaireaigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de blocauriculo-ventriculaire).

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivololest habituellement un traitement au long cours. Le traitement par nébivolol nedoit pas être interrompu brutalement sous peine d'induire une aggravationtran­sitoire de l'insuffisance cardiaque. Si l'arrêt du traitement estnécessaire, la posologie doit être diminuée progressivement, en la divisantde moitié chaque semaine.

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titrationpour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

On ne dispose d’aucune expérience avec les patients atteints d’uneinsuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 250 μmol/L). Dèslors, l’utilisation du nébivolol n’est pas recommandée chez cespatients.

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

Les données étant limitées chez l'insuffisant hépatique, l'utilisation dunébivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Patients âgés :

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étantdonné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée estindividuellement ajustée.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du nébivolol chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible. L’utilisation chez les enfants et les adolescentsn’est dès lors pas recommandée.

Voie orale.

Le comprimé ou ses fractions doivent être ingérés avec une quantitésuffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Le comprimé peut êtrepris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique ;

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes dedécompensation cardiaque exigeant un traitement inotrope i.v.

En outre, comme pour les autres béta bloquants, le nébivolol estcontre-indiqué en cas de :

· Maladie du sinus, bloc sino-atrial compris ;

· Bloc atrio-ventriculaire du deuxième ou troisième degré (nonappareillé) ;

· Antécédents de bronchospasme et d’asthme bronchique ;

· Phéochromocytome non traité ;

· Acidose métabolique ;

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 bpm avant le début dutraitement) ;

· Hypotension artérielle (pression artérielle systolique <90 mmHg) ;

· Troubles circulatoires périphériques sévères ;

· Association avec la floctafénine et le sultopride (voir égalementrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voir également rubrique 4.8 Effets indésirables.

Les mises en garde et précautions ci-dessous s'appliquent à tous lesantagonistes bêta-adrénergiques en général :

Anesthésie :

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmiependant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant estarrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heuresavant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certainsanesthé­siques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'uneprédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Appareil cardio-vasculaire :

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, àmoins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement parbêta-bloquant devra être diminué progressivement c'est-à-dire sur 1 à2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé enmême temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie ; si la fréquences'abaisse au-dessous de 50–55 battements par minute au repos et/ou que lespatients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologiedevra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être utilisés avec prudence :

· chez les patients présentant des troubles circulatoires périphériques(ma­ladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente) car une aggravationde ces troubles peut se produire ;

· chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré enraison de l'effet négatif des bêta-bloquants sur la conduction ;

· chez les patients souffrant d'angor de Prinzmetal en raison de lavasoconstriction coronarienne non contrée à médiation alpha-adrénergique :les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter le nombre et la duréedes crises angineuses.

L'association du nébivolol et d'antagonistes calciques de type vérapamil oudiltiazem, d'antiarythmiques de classe I ou d'antihypertenseurs à actioncentrale est généralement déconseillée. Pour plus de détails, voir larubrique 4.5.

Métabolisme/en­docrinologie :

NEBIVOLOL MYLAN n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques.Ce­pendant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certainssymptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie,pal­pitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuventmasquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peutintensifier les symptômes.

Appareil respiratoire :

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ilspeuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autre :

Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne doivent prendre desbêta-bloquants qu'après un examen soigneux.

Les bêta-bloquants peuvent accentuer la sensibilité aux allergènes et lasévérité des réactions anaphylactiques.

Les bêta-bloquants peuvent induire une diminution de la sécrétion delarmes.

L'instauration d'un traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par lenébivolol exige une surveillance régulière. Pour la posologie et le moded'adminis­tration, se reporter à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pasêtre arrêté brutalement, à moins d'une indication formelle. Pour plus dedétails, voir la rubrique 4.2.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes concernent les antagonistes bêta-adrénergiquesen général.

Floctafénine (AINS)

Les bêta-bloquants peuvent empêcher les réactions cardio-vasculairescom­pensatrices associées à l'hypotension artérielle ou au choc susceptiblesd'être induits par la floctafénine.

Sultopride (antipsychotique)

Le bisoprolol ne doit pas être administré en même temps que le sultoprideen raison d'un risque accru d'arythmie ventriculaire.

Antiarythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline,flé­caïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaireet augmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

Antagonistes calciques (de type vérapamil/dil­tiazem)

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L'administra­tion de vérapamil par voie IV chez les patients traités parbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,mét­hyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'anti-hypertenseurs d'action centrale peutaggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique(ré­duction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voirrubrique 4.4). Il existe un risque accru d'« hypertension rebond » en casd'arrêt brutal du traitement par anti-hypertenseur central, en particulier s'ila lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Antiarythmiques de classe III (amiodarone)

Potentialisation de l'effet sur la vitesse de conductionatrio-ventriculaire.

Anesthésiques (volatils halogénés)

L'administration concomitante de bêta-bloquants et d'anesthésiques peutréduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voirrubrique 4.4). En règle générale, il convient d'éviter l'arrêt brutal d'untraitement par bêta-bloquant.

Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité parnébivolol.

Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'influe pas sur la glycémie, son administration­concomitante peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations,tachy­cardie).

Baclofène (agent antispastique), amifostine (antinéoplasique d'appoint)

Leur utilisation concomitamment à des antihypertenseurs risque d'accentuerla chute de la pression artérielle ; la posologie de l'antihypertenseur doitdonc être ajustée en conséquence.

Méfloquine (antipaludéen)

En théorie, sa co-administration avec les antagonistes β (bêta)adrénergiques pourrait contribuer à l'allongement de l'intervalle QTc.

Digitaliques

Leur utilisation concomitante peut allonger le temps de conductionatrio-ventriculaire. Les études cliniques du nébivolol n'ont pas montré designes cliniques d'interaction. Le nébivolol ne modifie pas la cinétique de ladigoxine.

Antagonistes calciques du type de la dihydropyridine (amlodipine,fé­lodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

L'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risqued'hypoten­sion, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonctionventri­culaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut êtreexclue.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques et phénothiazines),sé­datifs (par ex. barbituriques), dérivés nitrés organiques et autresantihyper­tenseurs

L'utilisation concomitante peut renforcer l'effet hypotenseur desbêta-bloquants (effet additif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Aucun effet sur la diminution de la pression artérielle induite par lenébivolol. Noter que les petites doses antithrombotiques quotidiennes d'acideacétyl­salicylique (50 ou 100 mg par exemple) peuvent être utilisées entoute sécurité avec le nébivolol.

Agents sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliserl'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques­peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique desagents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risquesd'hyper­tension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque)

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administrati­onconcomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles la paroxétine, lafluoxétine, la thioridazine, la quinidine, la terbinafine, le bupropion, lachloroquine et la lévomépromazine, peut augmenter les taux plasmatiques denébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive et d'évènementsin­désirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques denébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidinen'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co‑prescription denébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL MYLAN soitadministré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les tauxplasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques.L'ad­ministration concomitante d'alcool, de furosémide oud'hydrochlo­rothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol.

Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie dela warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd'en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus /nouveau-né.D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez lefœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêta‑adrénoré­cepteursbloqu­ants est nécessaire, il faut préférer un bêtabloquantbêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité. Si un traitement par le nébivolols'avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtaledoivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur lefœtus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-nédoit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémieet de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours dela vie.

Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrétédans le lait maternel. Toutefois, l'excrétion du nébivolol dans le laitmaternel chez la femme n'est pas connue. La plupart des bêta-bloquants, enparticulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolitesactifs, passent dans le lait maternel encore que l'importance soit variable.Aussi, l'allaitement n'est pas recommandé en cas de traitement parnébivolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude des effets du nébivolol sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée. Les étudespharmaco­dynamiques ont révélé que le nébivolol 5 mg n'a aucun effet sur lesfonctions psychomotrices.

Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, il fauttenir compte du fait que des vertiges et une fatigue peuvent se produireoccasi­onnellement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés séparément pour l'hypertensio­nartérielle ou pour l'ICC en raison des différences des maladies de fond.

Les effets indésirables rapportés, d’intensité faible à modérée dansla plupart des cas, sont présentés ci-dessous sous la forme de tableau,classés par classe de systèmes d’organe et par fréquence :

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés aveccertains antagonistes bêta‑adrénergiques : hallucinations, psychoses,confusion mentale, extrémités froides ou cyanosées, phénomène de Raynaud,sécheresse oculaire et syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)1

Les données concernant les effets indésirables chez les patients atteintsd'ICC proviennent d'un essai clinique contrôlé versus placebo, portant sur1 067 patients prenant du nébivolol et 1 061 patients recevant un placebo.Dans cette étude, 449 patients sous nébivolol (42,1 %) au total ontrapporté des réactions indésirables susceptibles au moins d'être imputéesau médicament, contre 334 patients sous placebo (31,5 %). Les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités parnébivolol ont été une bradycardie et des étourdissements, tous deux survenuschez environ 11 % des patients. Les fréquences correspondantes parmi lespatients sous placebo étaient d'environ 2 et 7 %, respectivement.

Les incidences suivantes ont été rapportées pour les effets indésirables(du moins ceux éventuellement liés au médicament) considérés comme étantspécifiquement pertinents dans le traitement de l'insuffisance cardiaquechro­nique :

· Une aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8 % depatients prenant du nébivolol contre 5,2 % de ceux traités par placebo.

· Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1 % des patientssous nébivolol comparé à 1,0% des patients sous placebo.

· Une intolérance au médicament s'est produite chez 1,6 % des patientssous nébivolol comparé à 0,8 % des patients sous placebo.

· Un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré s'est produit chez 1,4 %des patients sous nébivolol comparé à 0,9 % des patients sous placebo.

· Des œdèmes des membres inférieurs sont apparus chez 1,0 % des patientssous nébivolol comparé à 0,2 % des patients sous placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données sur le surdosage par nébivolol.

Symptômes

Les symptômes de surdosage par les bêta-bloquants sont une bradycardie, unehypotension artérielle, un bronchospasme et une insuffisancecar­diaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit êtreplacé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs.

La glycémie sera mesurée. L'absorption de tout résidu de médicamentencore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavagegastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif.

La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et lesréactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administrati­ond'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités parl'administration de plasma ou de substituts du plasma et si nécessaire par descatécholamines.

L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injectionsintra­veineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec uneposologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avecune posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soitobtenu.

Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à ladopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, uneadministration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de50–100 µg/kg.

Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et êtresuivie – si nécessaire – par une perfusion intraveineuse de glucagon àraison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardieau traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents bêta-bloquants, sélectifs, codeATC : C07AB12.

Le nébivolol est un mélange racémique de deux énantiomères, leSRRR-nébivolol (d-nébivolol) et le RSSS-nébivolol (l-nébivolol). Il combine2 activités pharmacologiques :

· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta 1 :cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à uneinteraction avec la voie L‑arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaqueet la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujetsnormotendus que chez les patients hypertendus. L'effet anti-hypertenseur estmaintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonismealpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par nébivolol chez les patientshyper­tendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgréla diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque aurepos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volumed'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différenceshé­modynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta1, n'a pas été complètement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire àl'acétylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patientsprésentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude de morbi-mortalité, contrôlée versus placebo, réaliséechez 2128 patients âgés ≥ 70 ans (âge médian 75,2 ans) atteintsd'insuf­fisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de lafraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne : 36 ± 12,3 %, avecla répartition suivante : FEVG inférieure à 35 % chez 56 % des patients,FEVG comprise entre 35 % et 45 % chez 25 % des patients et FEVG supérieureà 45 % chez 19 % des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois,le nébivolol, en addition au traitement conventionnel, a augmenté de façonsignificative le délai de survenue de décès ou d'hospitalisations pour causescardiovas­culaires (critère principal d'efficacité) avec une réductionrelative du risque de 14 % (réduction absolue : 4,2 %). Cette réduction durisque s'est manifestée 6 mois après l'initiation du traitement et s'estmaintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane : 18 mois).L'ef­ficacité du nébivolol était indépendante de l'âge, du sexe, ou de lafraction d'éjection ventriculaire gauche de la population de l'étude. Lebénéfice sur la mortalité toutes causes confondues n'a pas atteint le seuilde significativité comparativement au placebo (réduction absolue : 2,3 %).Une diminution des morts subites a été observée chez les patients traitéspar nébivolol (4,1 % versus 6,6 %, réduction relative de 38 %).

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisantde membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur lacapacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le nébivolol est un bêta-bloquant lipophile, cardiosélectif, dépourvu detoute activité sympathomimétique intrinsèque ou de tout effet stabilisant demembrane (l-énantiomère). Il exerce également un effet vasodilatateur médiépar le monoxyde d'azote (d-énantiomère).

Les deux énantiomères du nébivolol sont absorbés rapidement aprèsadministration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas modifiée par laprésence d'aliments ; le nébivolol peut être pris pendant ou en dehorsdes repas.

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalementliés à l'albumine. La liaison aux protéines du plasma est de 98,1 % pour lenébivolol-SRRR et de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Le nébivolol subit un métabolisme intense et est transformé partiellementen métabolites hydroxylés actifs. Le nébivolol est métabolisé parhydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronidation ; deplus, il se forme des glucuronides avec les métabolites hydroxylés. Lemétabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis aupolymorphisme oxydatif génétique dépendant du CYP2D6. La biodisponibili­téorale du nébivolol est en moyenne de 12 % chez les métaboliseurs rapides etest pratiquement totale chez les métaboliseurs len­ts.

A l'état d'équilibre et à la même dose, le pic de concentration­plasmatique du nébivolol inchangé est 23 fois environ plus élevé chez lesmétaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Si l'on prend enconsidération le médicament inchangé et les métabolites actifs, ladifférence du pic de concentration plasmatique est de 1,3 à 1,4 fois. Comptetenu de la variation des vitesses de métabolisme, la dose de nébivolol doittoujours être ajustée aux besoins spécifiques du patient : les métaboliseurslents peuvent donc avoir besoin de doses moindres.

Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie d'élimination desénantiomères du nébivolol est de 10 heures en moyenne. Chez lesmétaboliseurs lents, elle est 3 à 5 fois plus longue. Chez lesmétaboliseurs rapides, la concentration plasmatique de l'énantiomère RSSS estlégèrement supérieure à celle de l'énantiomère SRRR. Chez lesmétaboliseurs lents, cette différence est plus marquée. Chez lesmétaboliseurs rapides, la demi-vie d'élimination des hydroxymétabolites desdeux énantiomères est de 24 heures en moyenne et à peu près deux fois pluslongue chez les métaboliseurs lents. Chez la plupart des patients(méta­boliseurs rapides), la concentration plasmatique à l'état d'équilibreest atteinte en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour leshydroxyméta­bolites.

Les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes entre 1 et 30 mg. Lapharmacocinétique du nébivolol n'est pas influencée par l'âge.

Une semaine après l'administration, 38 % de la dose est excrété dansl'urine et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire du nébivolol inchangéest inférieure à 0,5 % de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, basées sur les études conventionnelles degénotoxicité et de potentiel carcinogénique, n'ont pas mis en évidence derisque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, amidon de maïs, polysorbate80, hydroxypropyl­méthylcellulo­se, cellulose microcristalline, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC – Aluminium).

28×1, 56×1 et 100×1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/PVDC – Aluminium).

Flacon PEHD opaque, muni d'un bouchon en polypropylène, de 100 ou500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 286 2 1 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 287 9 9 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 288 5 0 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 289 1 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 291 6 1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 292 2 2 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 293 9 0 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 294 5 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 295 1 2 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 296 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 375 421 9 7 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 297 4 1 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC –Aluminium).

· 34009 393 298 0 2 : Flacon PEHD de 100 comprimés.

· 34009 574 905 6 0 : Flacon PEHD de 500 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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