NEBIVOLOL TEVA 5 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL TEVA 5 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nébivolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........5 mg

Equivalant à chlorhydrate denébivolol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..5,45 mg

Pour un comprimé quadrisécable.

Excipient à effet notoire : 192,4 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond, blanc, convexe et sécable de 9 mm, comportant la mention «N 5 » sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux ou en quatre doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère etmodérée, en association aux traitements conventionnels chez des patientsâgés de 70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie est d'un comprimé par jour (5 mg), de préférence au mêmemoment de la journée.

L'effet antihypertenseur se manifeste après 1 à 2 semaines de traitement.Parfois, l'effet optimal est obtenu seulement après 4 semaines.

Association à d'autres antihypertenseurs

Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou en association àd'autres traitements antihypertenseurs. A ce jour, une majoration de l'effetantihy­pertenseur n'a été observée que lors de l'association du nébivololavec 12,5 mg à 25 mg d’hydrochlorot­hiazide.

Insuffisants rénaux

Chez les insuffisants rénaux, la dose initiale recommandée est de 2,5 mgpar jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée à5 mg.

Insuffisants hépatiques

L'expérience étant limitée en cas d'insuffisance hépatique oud'altération de la fonction hépatique, l'utilisation de NEBIVOLOL TEVA estcontre-indiquée chez ces patients.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée estde 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentéeà 5 mg. Cependant, du fait de l'expérience limitée chez les patients de plusde 75 ans, la prudence s'impose et une surveillance étroite doit êtreassurée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du nébivolol chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible. L’utilisation chez les enfants et les adolescentsn'est donc pas recommandée.

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit êtredébuté par une phase de titration jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretienoptimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable,sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé quele traitement soit assuré par un médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement conventionnel incluant diurétiqueset/ou digoxine et/ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou antagonistes del'angiotensine II, la posologie de ces médicaments devra être stabiliséedurant les 2 semaines précédant l'initiation du traitement parnébivolol.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivantà intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance :

1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement estbien toléré augmenter à : 2,5 mg une fois par jour pendant 1 à2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à : 5 mg une foispar jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenterà : 10 mg une fois par jour. La dose maximale recommandée est de 10 mg unefois par jour.

L'initiation du traitement et les augmentations successives de la dosedevront être réalisées par un médecin ayant l'expérience de la prise encharge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, sur une périoded'au moins 2 heures afin de s'assurer que l'état clinique du patient demeurestable (en particulier au regard de la pression artérielle, de la fréquencecardiaque, des troubles de la conduction, des signes d'aggravation del'insuffisance cardiaque).

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous lespatients du fait de la survenue d'évènements indésirables. Si nécessaire, ladose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstauréecon­formément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance­cardiaque ou de manifestation d'intolérance au traitement, il est recommandéen premier lieu de diminuer la dose de nébivolol, voire d'arrêter letraitement immédiatement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère,d'aggra­vation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'œdème pulmonaireaigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de blocauriculo-ventriculaire).

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivololest habituellement un traitement au long cours.

Le traitement par nébivolol ne doit pas être interrompu brutalement souspeine d'induire une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque. Sil'arrêt du traitement est nécessaire, la posologie doit être diminuéeprogres­sivement, en la divisant de moitié chaque semaine.

Insuffisants rénaux

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titrationpour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée. Enl'absence de données, l'utilisation du nébivolol chez les patients atteintsd'une insuffisance rénale sévère (créatininémie ≥ 250 µmol/L) n'est pasrecommandée.

Insuffisants hépatiques

Les données étant limitées chez l'insuffisant hépatique, l'utilisation dunébivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étantdonné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée estindividuellement ajustée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du nébivolol chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible. L’utilisation chez les enfants et les adolescentsn'est donc pas recommandée.

Voie orale. Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante deliquide (par exemple, un verre d'eau). Les comprimés peuvent être pris avecles repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes dedécompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotropeintra­veineux.

De plus, comme pour d'autres bêta-bloquants, NEBIVOLOL TEVA estcontre-indiqué dans les cas suivants :

· maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire ;

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (nonappareillés) ;

· antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique ;

· phéochromocytome non traité ;

· acidose métabolique ;

· bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant ledébut du traitement) ;

· hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg) ;

· troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voir également rubrique 4.8 Effets indésirables.

Les mises en garde et précautions suivantes sont communes auxbêta-bloquants :

Anesthésie

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmiependant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant estarrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu au moins24 heures avant.

Il convient d'observer une prudence particulière avec certainsanesthé­siques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'uneprédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Cardiovasculaires

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, àmoins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement parbêta-bloquant devra être diminué progressivement c'est-à-dire sur 1 à2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé enmême temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie ; si la fréquences'abaisse au-dessous de 50–55 battements par minute au repos et/ou que lespatients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologiedevra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence :

· chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques(ma­ladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation deces troubles pouvant apparaître ;

· chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premierdegré, en raison de leur effet dromotrope négatif ;

· chez les patients souffrant d'angor de Prinzmetal en raison de lavasoconstriction coronarienne non contrée à médiation alpha-adrénergique :les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises.

L'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec lesanti-hypertenseurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pourplus d'informations, se référer à la rubrique 4.5).

Métaboliques/en­docriniennes

Le nébivolol n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques.Ce­pendant, une surveillance devra être effectuée chez ces patients carcertains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie,pal­pitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuventmasquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peutintensifier les symptômes.

Respiratoires

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ilspeuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autres

Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne doivent prendre desbêta-bloquants qu'après un examen méticuleux.

Les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis desallergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

L'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par lenébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le moded'adminis­tration, se référer à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pasêtre interrompu brutalement, sauf indication formelle. Pour plusd'informations, se référer à la rubrique 4.2.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants.

Associations déconseillées

Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline,fle­caïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone) :potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire etaugmentation de l'effet inotrope négatif (voir rubrique 4.4).

Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem : effet négatif surla contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration devérapamil par voie IV chez les patients traités par bêta-bloquants peutinduire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire (voirrubrique 4.4).

Anti-hypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,mét­hyldopa, rilménidine) : l'utilisation concomitante d'antihyperten­seursd'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonuscentral sympathique (réduction de la fréquence et du débit cardiaque,vaso­dilatation) (voir rubrique 4.4). Il existe un risque accru d'« hypertensionrebond » en cas d'arrêt brutal du traitement par anti-hypertenseur central, enparticulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Anti-arythmiques de classe III (amiodarone) : potentialisation de l'effet surle temps de conduction auriculo-ventriculaire.

Anesthésiques volatiles halogénés : l'administration concomitante debêta-bloquants et d'anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe etaugmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4). En règle générale, ilconvient d'éviter l'arrêt brutal d'un traitement par bêta-bloquant. Ilconvient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité parnébivolol.

Insuline et antidiabétiques oraux : bien que le nébivolol n'affecte pas laglycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie)peuvent être masqués.

Baclofène (antispastique), amifostine (adjuvant antinéoplasique) :l'utilisation concomitante de baclofène ou d'amifostine et d'antihyperten­seurspeut augmenter la chute de la pression artérielle. Par conséquent, laposologie de l'antihypertenseur devra être adaptée.

Associations à prendre en compte

Digitaliques : l'utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter letemps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avecle nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'uneinteraction. Le nébivolol n'influe pas sur la cinétique de la digoxine.

Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine,la­cidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine) : l'utilisation­concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risque d'hypotension, etl'augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chezles patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques etphénothiazines) : l'utilisation concomitante d'antipsychotiques oud'antidépresseurs peut augmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effetadditif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : il n'y a pas d'interactionavec l'effet anti-hypertenseur du nébivolol.

Agents sympathomimétiques : l'utilisation concomitante d'agentssympat­homimétiques peut neutraliser l'effet des antagonistesbêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à lapotentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agentssympatho­mimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risquesd'hyper­tension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administrati­onconcomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme tels que la paroxétine, lafluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les tauxplasmatiques de nébivolol et augmenter le risque de bradycardie excessive etd'évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques denébivolol, sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidinen'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription denébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL TEVA soitadministré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les tauxplasmatiques des deux produits, sans changer les effets cliniques.L'ad­ministration concomitante d'alcool, de furosémide oud'hydrochlo­rothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Lenébivolol ne modifie ni la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de lawarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd'en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.D'une manière générale, les bêta-bloquants diminuent la perfusionplacen­taire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple, hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chezle fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêta-bloquants estnécessaire, il faut préférer un bêta-bloquant bêta-1 sélectif. Lenébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité absolue. Si un traitement par nébivolol s'avère nécessaire, leflux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent êtresurveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il fautenvisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit fairel'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et debradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours dela vie.

Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrétédans le lait maternel. Toutefois, l'excrétion du nébivolol dans le laitmaternel chez la femme n'est pas connue. La plupart des bêta-bloquants, enparticulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolitesactifs, passent dans le lait maternel, encore que l'importance soit variable.Aussi, l'allaitement n'est pas recommandé en cas de traitement parnébivolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été réalisée. Les études pharmacodynami­quesont montré que le nébivolol n'affecte pas la fonction psychomotrice. Lors dela conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, les patients devrontprendre en compte l'apparition éventuelle de sensations vertigineuses et defatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont listés respectivement dansl'hypertension artérielle et dans l'insuffisance cardiaque chronique,compte-tenu des différences entre les pathologies.

Les effets indésirables rapportés, qui sont dans la majorité des casd'intensité faible à modérée, se trouvent dans le tableau ci-dessous,classés par systèmes d'organes et par ordre de fréquence :

Les effets indésirables suivants ont été également observés aveccertains bêta-bloquants : hallucinations, psychoses, confusion, refroidissementet cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndromeoculo-muco-cutané de type practolol.

Les données de tolérance chez les patients atteints d'insuffisance­cardiaque chronique sont issues d'une étude clinique, contrôlée versusplacebo ayant inclus 1 067 patients dans le groupe nébivolol et1 061 patients dans le groupe placebo. Dans cette étude, 449 patients(42,1 %) du groupe nébivolol et 334 patients (31,5 %) du groupe placebo ontrapporté des effets indésirables dont la relation avec le traitement était aumoins possible. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chezles patients sous nébivolol étaient la bradycardie et les sensationsver­tigineuses, survenant chacun chez 11 % des patients. Chez les patients sousplacebo, la fréquence de ces effets était de 2 % et 7 %, respectivement.

Les effets indésirables (ayant une relation avec le traitement au moinspossible) considérés comme particulièrement pertinents dans le traitement del'insuffisance cardiaque chronique ont été rapportés avec les fréquencessui­vantes :

· Une aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8 % despatients sous nébivolol et chez 5,2 % des patients sous placebo.

· Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1 % des patientssous nébivolol et chez 1,0 % des patients sous placebo.

· Une intolérance au traitement est survenue chez 1,6 % des patients sousnébivolol et chez 0,8 % des patients sous placebo.

· Un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré est survenu chez 1,4 % despatients sous nébivolol et 0,9 % des patients sous placebo.

· Des œdèmes des membres inférieurs ont été rapportés chez 1,0 % despatients sous nébivolol et 0,2 % des patients sous placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage parnébivolol.

Symptômes

Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont : bradycardie,hy­potension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit êtreplacé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie seramesurée. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans letractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique,admi­nistration de charbon actif et d'un laxatif. La respiration artificiellepeut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagales importantespeuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine­.Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou desubstituts du plasma et, si nécessaire, par des catécholamines. L'effetbêta-bloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentesde chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologie approximativede 5 µg/minute, ou de dobutamine, en démarrant avec une posologie de2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu. Dans les casréfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cetteassociation ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineusede glucagon pourra être envisagée à raison de 50–100 µg/kg. Sinécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et être suivie,si nécessaire, par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie autraitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquants sélectifs, code ATC :C07AB12.

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (oud-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol). Il combine 2 activitésphar­macologiques :

· C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta :cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à uneinteraction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaqueet la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujetsnormotendus que chez les patients hypertendus. L'effet anti-hypertenseur estmaintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonismealpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par nébivolol chez les patientshyper­tendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgréla diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque aurepos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volumed'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différenceshé­modynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta1, n'a pas été complètement établie.

Chez les patients hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaireà l'acétylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patientsprésentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude de morbi-mortalité, contrôlée versus placebo, réaliséechez 2 128 patients âgés ≥ 70 ans (âge médian : 75,2 ans) atteintsd'insuf­fisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de lafraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne : 36 ± 12,3 %, avecla répartition suivante : FEVG inférieure à 35 % chez 56 % des patients,FEVG comprise entre 35 % et 45 % chez 25 % des patients et FEVG supérieureà 45 % chez 19 % des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois,le nébivolol, en addition au traitement conventionnel, a augmenté de façonsignificative le délai de survenue de décès ou d'hospitalisations pour causescardiovas­culaires (critère principal d'efficacité) avec une réductionrelative du risque de 14 % (réduction absolue : 4,2 %). Cette réduction durisque s'est manifestée 6 mois après l'initiation du traitement et s'estmaintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane : 18 mois).L'ef­ficacité du nébivolol était indépendante de l'âge, du sexe, ou de lafraction d'éjection ventriculaire gauche de la population de l'étude. Lebénéfice sur la mortalité toutes causes confondues n'a pas atteint le seuilde significativité, comparativement au placebo (réduction absolue :2,3 %).

Une diminution des morts subites a été observée chez les patients traitéspar nébivolol (4,1 % versus 6,6 %, réduction relative de 38 %).

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ontmontré qu'aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effet stabilisantde membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur lacapacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

Les données pré-cliniques et cliniques disponibles chez les patientshypertendus ont montré que le nébivolol n’a pas d’effet délétère sur lafonction érectile.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés aprèsadministration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par lanourriture ; le nébivolol peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifshydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique etaromatique, N-déalkylation et glucuronidation, avec, de surcroît, formation deglucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivololpar hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatifd'expres­sion de l'isoenzyme CYP2D6. Par voie orale, la biodisponibilité dunébivolol est d'environ 12 % chez les métaboliseurs rapides et estpratiquement complète chez les métaboliseurs lents. A l'état d'équilibre età dose égale, le pic des concentrations plasmatiques du nébivolol inchangéest environ 23 fois plus élevé chez les métaboliseurs lents que chez lesmétaboliseurs rapides. Lorsque l'ensemble, produit inchangé et métabolitesactifs, est pris en compte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique nediffèrent entre les 2 phénotypes que d'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait desvariations inter-individuelles dans la vitesse de métabolisme, une adaptationposo­logique doit toujours être réalisée. Des doses plus faibles peuvent doncêtre nécessaires chez les métaboliseurs len­ts.

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desénantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez lesmétaboliseurs lents, elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez lesmétaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sontlégèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez lesmétaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez lesmétaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métaboliteshy­droxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sontenviron deux fois plus longues chez les métaboliseurs len­ts.

Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides) les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour lenébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalementliés à l'albumine.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pour le SRRR-nébivololet de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Après une semaine d'administration, 38 % de la dose est excrétée dans lesurines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée estinférieure à 0,5 % de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles degénotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique,macrogol 6000, lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en Aluminium/PE/PVC/PV­DC : 10, 14, 28, 30 ou 90 comprimés

Flacon en PEHD muni d’un bouchon en PEBD : 10, 14, 28, 30 ou90 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

HAARLEM

2031GA

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 992 7 5 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PE/PVC/PV­DC).

· 34009 301 992 8 2 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PE/PVC/PV­DC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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