NEBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg de nébivolol, (sous forme de chlorhydrate denébivolol).

Excipient(s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 143,48 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé quadrisécable.

Comprimés blancs ou blancs cassés, ronds, biconvexes, biseautés, avec unebarre de cassure en croix sur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux ou quatre doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, légère etmodérée, en association aux traitements conventionnels chez des patientsâgés de 70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie est d’un comprimé par jour (5 mg), de préférence au mêmemoment de la journée. Les comprimés peuvent être pris avec les repas.

L’effet antihypertenseur se manifeste après 1 à 2 semaines detraitement. Parfois, l’effet optimal est obtenu seulement après4 semaines.

Association à d’autres antihypertenseurs

Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou en association àd’autres traitements antihypertenseurs. A ce jour, une majoration del’effet antihypertenseur n’a été observée que lors de l’association deNEBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg avec 12,5 mg à 25 mgd’hydrochlo­rothiazide.

Insuffisants rénaux

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale, la dose initiale recommandéeest de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut êtreaugmentée à 5 mg par jour.

Insuffisants hépatiques

L’expérience étant limitée en cas d’insuffisance hépatique oud’altération de la fonction hépatique, l’utilisation de NEBIVOLOL TEVASANTE 5 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée estde 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentéeà 5 mg par jour. Cependant du fait de l’expérience limitée chez lespatients de plus de 75 ans, la prudence s’impose et une surveillance étroitedoit être assurée.

Population pédiatrique

NEBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant etl’adolescent âgé de moins de 18 ans en raison du manque de donnéesd’efficacité et de sécurité d’emploi.

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable doit êtredébuté par une phase de titration jusqu’à l’obtention de la dosed’entretien optimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable,sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé quele traitement soit assuré par un médecin ayant l’expérience de la prise encharge de patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement conventionnel incluant diurétiqueset/ou digoxine et/ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion et/ou antagonistesde l’angiotensine II, la posologie de ces médicaments devra être stabiliséependant les 2 semaines précédant l’initiation du traitement par NEBIVOLOLTEVA SANTE 5 mg.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivantà intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance dupatient :

1,25 mg une fois par jour puis, 2,5 mg une fois par jour puis, 5 mg unefois par jour et enfin 10 mg une fois par jour.

La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

L’initiation du traitement et les augmentations successives de la dosedevront être réalisées par un médecin ayant l’expérience de la prise encharge de patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique, sur unepériode d’au moins 2 heures afin de s’assurer que l’état clinique dupatient demeure stable (en particulier en ce qui concerne la pressionartérielle, la fréquence cardiaque, d’éventuels troubles de la conduction,ou de signes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque).

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous lespatients du fait de la survenue d’évènements indésirables. Si nécessaire,la dose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstauréecon­formément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d’aggravation de l’insuffisance­cardiaque ou de manifestation d’intolérance au traitement, il est recommandéen premier lieu de diminuer la dose de nébivolol, voire d’arrêter letraitement immédiatement si nécessaire (en cas d’hypotension sévère,d’aggra­vation de l’insuffisance cardiaque accompagnée d’œdèmepulmonaire aigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de blocauriculo-ventriculaire).

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par lenébivolol est habituellement un traitement au long cours. Le traitement parnébivolol ne doit pas être interrompu brutalement sous peine d’induire uneaggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque. Si l’arrêt dutraitement est nécessaire, la posologie doit être diminuée progressivement,en la divisant de moitié chaque semaine.

Les comprimés peuvent être pris pendant les repas.

Insuffisants rénaux

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucunajustement posologique n’est nécessaire étant donné que la phase detitration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellemen­tajustée.

En l’absence de données, l’utilisation du nébivolol chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale sévère (créatininémie ³ 250 µmol/L)n’est pas recommandée.

Insuffisants hépatiques

Les données étant limitées chez l’insuffisant hépatique,l’u­tilisation du nébivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n’est nécessaireétant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximaletolérée est individuellement ajustée.

Population pédiatrique

En l’absence d’étude spécifique, l’utilisation chez l’enfant etl'adolescent n’est pas recommandée.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (parexemple un verre d’eau) avec ou en dehors d’un repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique,

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes dedécompensation de l’insuffisance cardiaque nécessitant un traitementinotrope intraveineux,

· Maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire,

· Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (sanspacemaker),

· Antécédents de bronchospasme et d’asthme bronchique,

· Phéochromocytome non traité,

· Acidose métabolique,

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant ledébut du traitement),

· Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mm Hg),

· Troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voir également rubrique 4.8.

Les mises en garde et précautions suivantes sont communes auxbêta-bloquants :

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d’arythmiependant l’induction et l’intubation. Si le traitement par bêta-bloquant estarrêté en raison d’une intervention, il sera suspendu pour au moins24 heures avant. Il convient d’observer une prudence particulière aveccertains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut êtreprotégé contre les réactions vagales par l’administration d’atropine parvoie intraveineuse.

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, àmoins qu’elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement parbêta-bloquant devra être diminué progressivement c’est-à-dire sur 1 à2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé enmême temps pour éviter une aggravation de l’angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie ; si la fréquencecardiaque s’abaisse au dessous de 50–55 battements par minute au repos et/ouque les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, laposologie devra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence :

o chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques(ma­ladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation deces troubles pouvant apparaître,

o chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premierdegré, en raison de leur effet dromotrope négatif,

o chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal du à lavasoconstriction sans opposition d’une artère coronaire à médiationalpha-bloquante : les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la duréedes crises.

L’association du nébivolol avec les antagonistes calciques du typevérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec lesanti-hypertenseurs d’action centrale n’est en général pas recommandée(pour plus d’information, voir la rubrique 4.5).

NÉBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg ne modifie pas la glycémie chez les patientsdiabé­tiques. Cependant une surveillance devra être effectuée chez cespatients car certains symptômes de l’hypoglycémie peuvent être masqués(tachy­cardie, palpitations).

En cas d’hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuventmasquer l’apparition d’une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peutintensifier les symptômes.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ilspeuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

L’administration de bêta-bloquants mérite d’être pesée chez lespatients ayant des antécédents de psoriasis.

Les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis desallergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

L’initiation du traitement de l’insuffisance cardiaque chronique par lenébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le moded’adminis­tration, voir la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pas êtreinterrompu brutalement, sauf indication formelle. Pour plus d’information,voir la rubrique 4.2.

Nebivolol peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors descontrôles antidopage. L’utilisation de NEBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg commeproduit dopant peut être dangereux pour la santé.

Excipient(s)

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes sont communes aux bêta-bloquants :

+ Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline,fle­caïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone)

Potentialisation de l’effet sur le temps de conductionauriculo-ventriculaire et augmentation de l’effet inotrope négatif.

+ Antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L’administra­tion de vérapamil par voie IV chez les patients traités parbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

+ Anti-hypertenseurs d’action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine,met­hyldopa, rilménidine)

L’utilisation concomitante d’anti-hypertenseurs d’action centrale peutaggraver l’insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique(ré­duction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation) (voirrubrique 4.4). Il existe un risque accru d’«hypertension rebond» en casd’arrêt brutal du traitement par antihypertenseur central, en particuliers’il a lieu avant l’arrêt du bêtabloquant.

+ Anti-arythmiques de classe III (amiodarone)

Potentialisation de l’effet sur le temps de conductionauriculo-ventriculaire.

+ Anesthésiques volatiles halogénés

L’administration concomitante de bêta-bloquants et d’anesthésiques peutréduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’hypotension (voirrubrique 4.4). En règle générale, il convient d’éviter l’arrêt brutald’un traitement par bêtabloquant.

Il convient d’avertir l’anesthésiste lorsque le patient est traité parNEBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n’affecte pas la glycémie, certains symptômes del’hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués.

+ Baclofène (agent antispastique), amifostine (agent antinéoplasique)

L’utilisation concomitante avec des antihypertenseurs semble augmenter ladiminution de la pression artérielle, ainsi le dosage du médicamentanti­hypertenseur devra être ajusté en fonction.

+ Digitaliques

L’utilisation concomitante de digitaliques peut augmenter le temps deconduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec lenébivolol n’ont pas mis en évidence de manifestation clinique d’uneinteraction. Le nébivolol ne modifie pas la cinétique de la digoxine.

+ Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine,la­cidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

L’utilisation concomitante d’antagonistes calciques peut augmenter lerisque d’hypotension, et l’augmentation du risque de détérioration de lafonction ventriculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque nepeut être exclue.

+ Antipsychotiques, antidépresseurs et sédatifs (par exemplephénot­hiazines, tricycliques et barbituriques), dérivés nitrés et autresanti-hypertenseurs :

L’utilisation concomitante d’antipsychotiques, d’antidépresseurs etsédatifs, de dérivés nitrés et d’autres agents anti-hypertenseurs peutaugmenter l’effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Il n’y a pas d’interaction avec l’effet antihypertenseur dunébivolol.

+ Agents sympathomimétiques

L’utilisation concomitante d’agents sympathomimétiques peut neutraliserl’effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques­peuvent contribuer à la potentialisation de l’activité alpha-adrénergiquedes agents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques(ris­ques d’hypertension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Le métabolisme du nébivolol impliquant l’isoenzyme CYP2D6,l’admi­nistration concomitante d’inhibiteurs de cette isoenzyme telles laparoxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter lestaux plasmatiques de nébivolol associé à une augmentation du risque debradycardie excessive et d’évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques denébivolol sans modifier l’effet clinique. La co-administration de ranitidinen’a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription denébivolol et d’anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL TEVA SANTE5 mg soit administré pendant le repas et l’anti-acide entre les repas.

L’association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement lestaux plasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques.L’ad­ministration concomitante d’alcool, de furosémide oud’hydrochlo­rothiazide n’influence pas la pharmacocinétique dunébivolol.

Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie dela warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd'en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez lefœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquants est nécessaire,il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doitpas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si untraitement par le nébivolol s'avère nécessaire, le flux sanguinutéropla­centaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En casd'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettreen route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l'objet d'unesurveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardiesur­viennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Les études menées chez l’animal ont montré que le nébivolol estexcrété dans le lait maternel. Toutefois, l’excrétion du nébivolol dans lelait maternel chez la femme n’est pas connue. La plupart des bêta-bloquants,en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolitesactifs, passent dans le lait maternel encore que l’importance soit variable.Aussi, l’allaitement n’est pas recommandé en cas de traitement parnébivolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été réalisée. Les études pharmacodynami­quesont montré que NEBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg n’affecte pas la fonctionpsycho­motrice. Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines,les patients devront prendre en compte l’apparition éventuelled’é­tourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés respectivement dans l’hypertensio­nartérielle et dans l’insuffisance cardiaque chronique, compte tenu desdifférences entre les pathologies.

Hypertension

Les effets indésirables rapportés, qui sont dans la majorité des casd’intensité faible à modérée, se trouvent dans le tableau ci-dessous,classés par type d’organes et par ordre de fréquence :

Les effets indésirables suivants ont été également observés aveccertains bêta-bloquants : hallucinations, psychoses, confusion, refroidissementet cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndromeoculo-muco-cutané de type practolol.

Les données de tolérance chez les patients atteints d’insuffisance­cardiaque chronique sont issues d’une étude clinique, contrôlée versusplacebo ayant inclus 1067 patients dans le groupe nébivolol et 1061 patientsdans le groupe placebo. Dans cette étude, 449 patients (42,1%) du groupenébivolol et 334 patients (31,5%) du groupe placebo ont rapporté des effetsindésirables dont la relation avec le traitement était au moins possible. Leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sousnébivolol étaient la bradycardie et des étourdissements, survenant chacunchez environ 11% des patients. Chez les patients sous placebo, la fréquence deces effets était de 2% et 7%, respectivement.

Les évènements indésirables (ayant une relation avec le traitement aumoins possible) considérés comme particulièrement pertinents dans letraitement de l’insuffisance cardiaque chronique ont été rapportés avec lesfréquences suivantes :

· Une aggravation de l’insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8% despatients sous nébivolol et chez 5,2% des patients sous placebo.

· Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1% des patientssous nébivolol et chez 1,0% des patients sous placebo.

· Une intolérance au traitement est survenue chez 1,6% des patients sousnébivolol et chez 0,8% des patients sous placebo.

· Un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré est survenu chez 1,4% despatients sous nébivolol et 0,9% des patients sous placebo.

· Des œdèmes des membres inférieurs ont été rapportés chez 1,0% despatients sous nébivolol et 0,2% des patients sous placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage parNÉBIVOLOL TEVA SANTE 5 mg.

Symptômes

Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont : bradycardie,hy­potension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit êtreplacé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs.

La glycémie sera mesurée. L'absorption de tout résidu de médicamentencore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavagegastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif.

La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et lesréactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administrati­ond'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités parl'administration de plasma ou de substituts du plasma et si nécessaire par descatécholamines.

L'effet bêtabloquant peut être neutralisé par des injectionsintra­veineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec uneposologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avecune posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soitobtenu.

Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à ladopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, uneadministration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de50–100 µg/kg.

Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et êtresuivie – si nécessaire – par une perfusion intraveineuse de glucagon àraison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardieau traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANT, SELECTIF, code ATC :C07AB12.

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (oud-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol).

Il combine 2 activités pharmacologiques:

· C’est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs bêta 1 :cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à uneinteraction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaqueet la pression artérielle au repos et durant l’effort, tant chez les sujetsnormotendus que chez les patients hypertendus. L’effet antihypertenseur estmaintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d’antagonismealpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par nébivolol chez les patientshyper­tendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgréla diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque aurepos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volumed'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différenceshé­modynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta1, n'a pas été complètement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire àl'acétylcholine (Ach) médié par le NO qui est diminuée chez les patientsprésentant un dysfonctionnement endothélial.

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l’animal ontmontré que le nébivolol n’a pas d’activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e.

Dans une étude de morbi-mortalité, contrôlée versus placebo, réaliséechez 2128 patients âgés ≥ 70 ans (âge médian 75,2 ans) atteintsd’insuf­fisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de lafraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne : 36 ± 12,3%, avecla répartition suivante : FEVG inférieure à 35% chez 56% des patients, FEVGcomprise entre 35% et 45% chez 25% des patients et FEVG supérieure à 45% chez19% des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois, le nébivolol,en addition au traitement conventionnel, a augmenté de façon significative ledélai de survenue de décès ou d’hospitalisations pour causescardiovas­culaires (critère principal d’efficacité) avec une réductionrelative du risque de 14% (réduction absolue : 4,2%). Cette réduction durisque s’est manifestée 6 mois après l’initiation du traitement ets’est maintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane :18 mois). L’efficacité du nébivolol était indépendante de l’âge, dusexe, ou de la fraction d’éjection ventriculaire gauche de la population del’étude. Le bénéfice sur la mortalité toutes causes confondues n’a pasatteint le seuil de significativité comparativement au placebo (réductionabsolue : 2,3%). Une diminution des morts subites a été observée chez lespatients traités par nébivolol (4,1% versus 6,6%, réduction relativede 38%).

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l’animal ontmontré qu’aux doses pharmacologiques, le nébivolol n’a pas d’effetstabilisant de membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n’a pas d’effet significatifsur la capacité d’effort maximale ni sur la durée de résistance àl’effort.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés aprèsadministration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par lanourriture ; le nébivolol peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifshydroxylés.

Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique,N-déalkylation et glucuronidation, avec de surcroît, formation de glucuronidesavec les métabolites hydroxylés.

Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis aupolymorphisme génétique oxydatif d'expression de l'isoenzyme CYP2D6.

Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12% chez lesmétaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurslents. A l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentration­splasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez lesmétaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.

Lorsque l'ensemble, produit inchangé et métabolites actifs, est pris encompte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique ne diffèrent entreles 2 phénotypes que d'un facteur 1,3 à 1,4.

Du fait des variations inter-individuelles dans la vitesse de métabolisme,une adaptation posologique doit toujours être réalisée. Des doses plusfaibles peuvent donc être nécessaires chez les métaboliseurs len­ts.

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desénantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez lesmétaboliseurs lents elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez lesmétaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d'énantiomère RSSS sontlégèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez lesmétaboliseurs lents cette différence est plus importante.

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination desmétabolites hydroxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heureset sont environ deux fois plus longues chez les métaboliseurs len­ts.

Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides) les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour lenébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalementliés à l'albumine.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1% pour le SRRR-nébivololet de 97,9% pour le RSSS-nébivolol.

Après une semaine d'administration, 38% de la dose est excrétée dans lesurines et 48% dans les fèces. L'excrétion urinaire sous forme inchangée estinférieure à 0,5 % de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, croscarmellose sodique, hypromellose,ce­llulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/Aluminium).

Boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 et500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 Paris La Défense Cedex

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 826 8 6: 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 827 4 7: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 828 0 8: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 829 7 6: 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 830 5 8: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 831 1 9: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 832 8 7: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 833 4 8: 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 834 0 9: 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 835 7 7: 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 836 3 8: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 838 6 7: 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 839 2 8: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 575 852 3 5: 500 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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