NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Névirapine (sous formeanhydre)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............400 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongéecontient 375 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée

Comprimés à libération prolongée blanc à blanc cassé, ovales etbiconvexes. Les comprimés à libération prolongée ont pour dimension environ9,3 × 19,2 mm, ils portent la mention « H » gravée sur une face et « N1» sur l’autre face. Le comprimé à libération prolongée ne doit pasêtre coupé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La névirapine est indiquée, en association à d'autres médicamentsan­tirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfantsâgés de trois ans et plus et en mesure d’avaler des comprimés, infectéspar le VIH-1 (voir rubrique 4.2 et 4.4).

NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée n’est pasadapté à la période d’initiation de 14 jours chez les patients débutantun traitement par la névirapine.

Il convient de vérifier la disponibilité des autres formulations denévirapine, telles que les comprimés à libération immédiate ou lasuspension buvable et de les utiliser le cas échéant (voir rubrique 4.2).

L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement destraitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitementpar la névirapine doit être basé sur l’expérience clinique et les tests derésistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée doit êtreprescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection parle VIH.

Adultes

La posologie recommandée de NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé àlibération prolongée pour les patients initiant un traitement par lanévirapine est d'un comprimé à libération immédiate de 200 mg une fois parjour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée,car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées) puis d'uncomprimé à libération prolongée de 400 mg une fois par jour, en associationà au moins deux agents antirétroviraux.

Patients actuellement sous NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé àlibération prolongée à libération immédiate deux fois par jour :

Les patients qui prennent déjà de la névirapine à libération immédiatedeux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux peuvent leremplacer par NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée400 mg comprimés à libération prolongée une fois par jour en associationavec d’autres antirétroviraux, sans période d’initiation de traitementavec la névirapine à libération immédiate.

NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée doit êtreassocié à au moins deux antirétroviraux supplémentaires. Pour lestraitements administrés de façon concomitante, il est nécessaire de suivreles doses recommandées par les fabricants.

Si l’oubli d’une dose est constaté dans les 12 heures suivant l’heurede prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès quepossible. Si cet oubli a été constaté plus de 12 heures après l’heure deprise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heurehabituelle.

Population pédiatrique

Enfants âgés de trois ans et plus et adolescents

Conformément aux doses pédiatriques recommandées, NEVIRAPINE ACCORD LP400 mg, comprimé à libération prolongée 400 mg comprimés à libérationprolongée peut également être administré chez les enfants, selon le schémade prise de l’adulte, si ceux-ci :

· sont ≥ 8 ans et pèsent 43,8 kg ou plus

· sont < 8 ans et pèsent 25 kg ou plus

· ont une surface corporelle de 1,17 m² ou plus selon la formule deMosteller.

Pour les patients pédiatriques âgés de trois ans et plus, il convient devérifier la disponibilité d’autres dosages, ex : comprimés à libérationprolongée dosés à 50 mg et 100 mg.

Enfants âgés de moins de trois ans

La sécurité et l’efficacité de la névirapine comprimés à libérationprolongée n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de3 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autrestranches d’âge, il convient de vérifier la disponibilité d’une suspensionbuvable à libération immédiate (veuillez-vous référer au Résumé desCaractéristiques du Produit respectif).

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

Pour tous les patients, la dose totale quotidienne à n’importe quel momentdu traitement ne doit pas dépasser 400 mg. Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de prendre NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, compriméà libération prolongée tous les jours conformément à la prescription.

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la périoded’initiation de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, lespatients ne doivent pas débuter le traitement avec NEVIRAPINE ACCORD LP400 mg, comprimé à libération prolongée comprimés à libérationprolongée tant que les éruptions cutanées persistent. Les cas d’éruptioncutanée isolée doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4). Laposologie d’initiation du traitement de 200 mg une fois par jour denévirapine à libération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delàd’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatifdevra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et derésistance.

Tout traitement par névirapine interrompu pendant plus de sept jours doitêtre réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la périoded’initiation de 2 semaines par la névirapine à libération immédiate.

Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitantl’in­terruption du traitement par NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé àlibération prolongée (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Personnes âgées

La névirapine n'a pas fait l'objet d'étude chez des patients de plus de65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes insuffisants rénaux, sous dialyse, une doseadditionnelle de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaquedialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥ 20ml/min nenécessitent pas d’adaptation de dose, voir rubrique 5.2. Chez les patientspédia­triques insuffisants rénaux et sous dialyse, il est recommandéqu’après chaque dialyse les patients reçoivent une dose supplémentaire denévirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiateéqui­valente à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapinesus­pension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra decompenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Lanévirapine comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chezles patients présentant une insuffisance rénale ; la névirapine àlibération immédiate doit donc être utilisé. La disponibilité de ces autresformes pharmaceutiques doit être vérifiée.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisé chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée nenécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lanévirapine comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chezles patients présentant une insuffisance hépatique ; la névirapine àlibération immédiate doit donc être utilisé. La disponibilité de ces autresformes pharmaceutiques doit être vérifiée

Les comprimés à libération prolongée doivent être administrés avec uneboisson et ne doivent pas être coupés ou mâchés.

NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée peut êtrepris avec ou sans nourriture

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompudéfi­nitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’uneéruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactionsd’hy­persensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées àl’administration de névirapine.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en casde taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avantinitiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALATsoient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs àla valeur normale.

Ré-administration aux patients ayant présenté, lors d’un précédenttraitement par névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 5 foisla valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiquessont réapparues lors de la ré-administration de névirapine (voirrubrique 4.4).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution desconcentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de lanévirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée doit êtreadministré en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (voirrubrique 5.1).

NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée ne doit pasêtre utilisé comme seul traitement antirétroviral étant donné qu’unantirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistancevirale.

Les 18 premières semaines du traitement par névirapine constituent unepériode critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin dedéceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçantle pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et desyndrome de Lyell) et d’hépatite/in­suffisance hépatique graves.

Le risque de réactions hépatiques ou cutanées est plus grand au cours des6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer uneréaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doitêtre poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4élevé (> 250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommesadultes) lors de l’initiation du traitement par névirapine sont associés àun risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques si le patient a unecharge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable – c’est-à-dire uneconcentration ≥ 50 copies/ml – à l'instauration du traitement parnévirapine. Étant donné que des cas d’hépatotoxicité graves et menaçantle pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et noncontrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge viraleplasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement parnévirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux deCD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux deCD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risquepotentiel.

Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite,une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doiventarrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement unmédecin. Le traitement par névirapine ne doit pas être réintroduit à lasuite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.3).

La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier aucours de la période d’initiation de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ycompris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités parnévirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement.Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyellet de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptionscutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patientsdoivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines detraitement. En cas de survenue d’une éruption cutanée isolée, sonévolution doit être étroitement surveillée. L'administration de névirapinedoit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'uneéruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée de symptômesgénéraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite,œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), ycompris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. Lanévirapine doit être interrompue définitivement chez tout patient présentantune réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée desymptômes généraux et d’atteintes viscérales telles qu’hépatite,é­osinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

L'administration de névirapine à une dose supérieure à la posologierecom­mandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité deseffets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et lessyndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les14 premiers jours de traitement par la névirapine à libération immédiate),ne semble pas réduire l’incidence des éruptions cutanées liées autraitement par névirapine, et pourrait être associée à une augmentation del’incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des6 premières semaines de traitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanéesgraves, ont été identifiés : non- respect de la période d’initiation de14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmessemblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanéeque les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant lanévirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients qu’une des principalesma­nifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ilsdoivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecinen cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter tout retard entreles premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité deséruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc êtreétroitement surveillée chez les patients traités au cours de cettepériode.

Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas commencer letraitement par NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongéecomprimés à libération prolongée tant qu’une éruption cutanée survenueau cours de la période d’initiation de 14 jours de traitement par lanévirapine à libération immédiate n’est pas résolue. La posologie de200 mg une fois par jour de névirapine à libération immédiate ne doit pasêtre poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période untraitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque desous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant designes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjon­ctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaisegénéral), le patient doit interrompre le traitement et consulterimmé­diatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administrédans ce cas.

En cas de survenue d’un rash possiblement associé à la prise denévirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Lespatients présentant une élévation modérée à sévère des taux d’ASAT ouALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêter définitivementle traitement par névirapine.

En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, (éruptioncutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie,myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales tellesqu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), letraitement par névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doit pasêtre réintroduit (voir rubrique 4.3).

Atteintes hépatiques

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronosticvital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y comprisdes cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines detraitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite.Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premièressemaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cettepériode et une surveillance doit être maintenue à intervalles régulierspendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeurnormale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique viraleB et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risqueplus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours dutraitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitementpar la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plusélevé de développer des effets indésirables hépatiques. Dans une analyserétros­pective d’études cliniques poolées portant sur la névirapinecomprimés à libération immédiate, les femmes avaient trois fois plus derisque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques,sou­vent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs, desexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d'ARN duVIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors del’initiation du traitement par névirapine avaient également un risque plusélevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine.Prin­cipalement chez des patients avec une charge virale plasmatique duVIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4> 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter deseffets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayantdes taux de CD4 < 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation durisque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatiqued’ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 parcomparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 % vs1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux deCD4 n'a pas été observé chez les patients avec une charge virale duVIH-1 indétectable (c’est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sontl’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, etqu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premièresse­maines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessitéd’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’unehépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des testsde la fonction hépatique.

Surveillance hépatique

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doitêtre effectué avant le début du traitement par la névirapine et àintervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez despatients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premièressemaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont étéfréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelleau traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT nenécessite pas l’arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puisrégulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas desurvenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’uneréaction d’hypersensibilité.

Chez les patients recevant déjà de la névirapine à libération immédiatedeux fois par jour et qui le remplacent par NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg,comprimé à libération prolongée à libération prolongée une fois par jour,il n’est pas nécessaire de modifier la surveillance prévue.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurssupérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant letraitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lorsde visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administréen cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normaleavant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de based’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 foissupérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne lessignes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère,biliru­binurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à lapalpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’uneconsultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 foisla normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatementa­rrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASATet si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômesd’hé­patite, de rash, de symptômes généraux ou d’autres signes suggérantune atteinte des organes, une ré-administration de la névirapine peut êtreenvisagée, au cas par cas, à la dose initiale d’un comprimé de névirapine200 mg à libération immédiate par jour pendant 14 jours suivi d’uncomprimé de NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongée400 mg à libération prolongée une fois par jour. Dans ce cas unesurveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si lesanomalies de la fonction hépatique réapparaissent, la névirapine doit êtredéfinitivement arrêtée.

En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractériséespar une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomaliesbiolo­giques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiqueshé­patiques (à l’exception des gamma-GT)), la névirapine doit êtredéfinitivement arrêtée. NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé àlibération prolongée ne doit pas être ré-administré chez des patients ayantnécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestation­scliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.

Maladie hépatique

La tolérance et l’efficacité de névirapine n’ont pas été établieschez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de lafonction hépatique. Névirapine est contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voirrubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors del’administration de la névirapine chez des patients présentant une atteintemodérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteintsd'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétrovi­rauxprésentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiquessévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'untraitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Autres mises en garde

Prophylaxie post-exposition : Des cas d’hépatotoxicité grave, y comprisune insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont étérapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des dosesrépétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisationnon validée). Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation denévirapine à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement entermes de durée de traitement n’a été réalisée ; en conséquence, cetteutilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements anti-rétrovirauxn’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, despathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues soustraitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par NEVIRAPINE ACCORD LP400 mg, comprimé à libération prolongée la prise de toute méthodehormonale autre que l’acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) en tantque moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer lestaux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode decontraception mécanique est donc recommandée (par exemple préservatifmas­culin). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risquede transmission du VIH. Si un traitement postménopausique à base d’hormonesest utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas detraitement concomitant par la névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques :

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.

Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à uneaugmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapportcholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’étudesspéci­fiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus,il n’a pas été démontré que la névirapine entraine des troubles de laglycémie.

Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorie­lle(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire àdes infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement parassociation d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow etl'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’unerestauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plusvariable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation­concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Parailleurs, l’association de NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé àlibération prolongée avec les médicaments suivants n’est pas recommandée :efavirenz, kétoconazole, délavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir(en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec leritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’il n’est pas administré enassociation avec une faible dose de ritonavir) (voir rubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Parconséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine etde la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevantdes doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisancemé­dullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH,ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètreshéma­tologiques doivent être étroitement surveillés.

Lactose : NEVIRAPINE ACCORD LP 400 mg, comprimé à libération prolongéecomprimés à libération prolongée contient 400 mg de lactose par dosejournalière maximale recommandée.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intoléranceau galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndromede malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Certains patients prenant d’autres formulations de névirapine àlibération prolongée ont signalé la présence de résidus dans leurs sellespouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles,il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponsethérape­utique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données suivantes ont été obtenues avec névirapine comprimés àlibération immédiate, mais il est attendu qu’elles s’appliquent à toutesles formes pharmaceutiques.

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A etpotentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deuxà quatre semaines après l'initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentration­splasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A etCYP2B6.

Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique desmédicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450,associés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise denourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tamponalcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs desmoyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC)quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓= Diminué, « = Pas d’effet.

Autres informations :

Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomeshépa­tiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés dela névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants :dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime/sul­faméthoxazole. Enrevanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé laformation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifsoraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuerles concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintesn’in­diquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant desmalformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’estdisponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constatélors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et lalapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’estdisponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas deprescription de névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).L’hépato­toxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris enconsidération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Lesdonnées disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence derisque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées,avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4 > 250 cellules/mm3, qui débutent untraitement par la névirapine s’applique également aux femmes enceintes.Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu lesfemmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans lesétudes de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétéedans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus etd'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par lanévirapine.

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence unealtération de la fertilité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent êtreavertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tels qu’unefatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudenceest recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation demachines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâchespotenti­ellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement par névirapine à libération prolongée chez des patients naïfs detraitement (y compris pendant la période d’initiation du traitement avec laformulation à libération immédiate) au cours de l’étude clinique 1100.1486(VERxVE) ont été : éruption cutanée, nausées, anomalies des tests de lafonction hépatique, céphalées, fatigue, hépatite, douleurs abdominales,di­arrhée et pyrexie. Aucun nouvel effet indésirable n’est apparu avecnévirapine comprimés à libération prolongée par rapport à ceux ayantdéjà été identifiés avec névirapine comprimés à libération immédiateet suspension buvable disponibles sur le marché.

L’expérience acquise depuis la mise sur le marché de la névirapinemontre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome deStevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/in­suffisancehépa­tique et les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (éruptions cutanées accompagnées desymptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopat­hie,ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,gra­nulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines detraitement constituent une période critique qui nécessite une surveillanceétroite des patients (voir rubrique 4.4).

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés àl’administration de névirapine comprimés à libération prolongée, ontété rapportés. Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur lestaux d’incidence bruts des effets indésirables observés dans les groupestraités par névirapine à libération immédiate (période d’initiation,ta­bleau 1) et névirapine à libération prolongée (phase randomisée/pé­rioded’entreti­en, tableau 2) de l’étude clinique 1100.1486 menée chez1 068 patients exposés à névirapine avec ténofovir/emtri­citabine entraitement associé.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante :très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³1/1000, < 1/100) ; rare (³1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Tableau 1 : Période d’initiation avec névirapine à libérationimmédiate

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Peu fréquent : granulocytopénie

· Rare : anémie

Affections du système immunitaire

· Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactiqu­e,angioedème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

· Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

· Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhées

· Peu fréquent : vomissements

Affections hépato-biliaires

· Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)

· Rare : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère etmenaçant le pronostic vital) (0,09 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent : éruption cutanée (6,7 %)

· Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvantêtre fatal) (0,2 %), angioedème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Peu fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Fréquent : fatigue, pyrexie

Investigations

· Peu fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransfé­rase; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransami­nasémie), diminution dela phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Tableau 2 : Période d’entretien avec névirapine à libérationprolongée

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Peu fréquent : anémie, granulocytopénie

Affections du système immunitaire

· Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactiqu­e,angioedème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

· Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

· Fréquent : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées

Affections hépato-biliaires

· Fréquent : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère etmenaçant le pronostic vital) (1,6 %)

· Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent : éruption cutanée (5,7 %)

· Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvantêtre fatal) (0,6 %), angioedème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Peu fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Fréquent : fatigue

· Peu fréquent : pyrexie

Investigations

· Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransfé­rase; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransami­nasémie), diminution dela phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans d’autresétudes sur la névirapine ou lors de la surveillance après commercialisa­tion,mais n’ont pas été observés au cours de l’étude clinique randomisée,con­trôlée 1100.1486.

Puisque la granulocytopénie, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, la réactionanaphy­lactique, l’ictère, l’hépatite fulminante (pouvant être fatale),l’urti­caire, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de lapression artérielle survenus pendant la période d’initiation avecnévirapine à libération immédiate n’ont pas été observés dansl’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calculstatistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine àlibération immédiate au cours de la période d’initiation dans l’étudeclinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 1 068).

De même, puisque l’anémie, la granulocytopénie, la réactionanaphy­lactique, l’ictère, le syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell(pouvant être fatal), l’angioedème, la diminution de la phosphorémie etl’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la périoded’entretien avec névirapine à libération prolongée n’ont pas étéobservés dans l’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a étéestimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patientsexposés à la névirapine à libération prolongée au cours de la phased’entretien dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n= 505).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors del’administration de névirapine en association à d’autres agentsantirétro­viraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique etthrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avecd’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapineest administré en association avec ces agents. Il est cependant peu probableque ces effets soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, dessyndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesautoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Peau et tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapinesont des éruptions cutanées.

Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère àmodérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleu­sess'accompag­nant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et auxmembres. Des cas d’hypersensibilité (incluant des cas de réactionanaphy­lactique, angioœdème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptionscutanées surviennent seules ou dans un contexte de syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée desymptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopat­hie,ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,gra­nulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sontsurvenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas desyndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndromede Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont étérapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation(une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voirrubrique 4.4).

Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), les patients naïfs de traitementsan­tirétroviraux ont reçu une dose initiale de névirapine 200 mg àlibération immédiate une fois par jour pendant 14 jours (n = 1 068), puisont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg à libérationimmédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg à libérationprolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association­ténofovir + névirapine comme traitement de fond. Les données de tolérancesont basées sur l’ensemble des visites des patients jusqu’à ce que ledernier patient ait terminé les 144 semaines de l’essai. Cela inclutégalement les données de tolérance correspondant aux visites des patientsdans la phase d’extension en ouvert après la 144ème semaine (phase danslaquelle les patients de chacun des groupes de traitement qui avaient terminéla période en aveugle de 144 semaines pouvaient entrer). Des éruptionscutanées sévères ou menaçant le pronostic vital considérées comme reliéesau traitement par la névirapine sont survenues chez 1,1 % des patients aucours de la période d’initiation du traitement par névirapine à libérationimmé­diate. Des éruptions cutanées sévères sont survenues chezrespectivement 1,4% et 0,2% des patients dans les groupes traités parnévirapine à libération immédiate et névirapine à libération prolongéeau cours de la phase randomisée. Aucun événement indésirable cutanémenaçant le pronostic vital (grade 4) considéré comme étant relié ànévirapine n’a été rapporté au cours de la phase randomisée de l'étude.Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours del’étude ; tous sauf un sont survenus au cours des 30 premiers jours detraitement par la névirapine.

Au cours de l’étude 1100.1526 (TRANxITION), les patients traités parnévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour pendant aumoins 18 semaines ont été randomisés soit pour recevoir névirapine 400 mgà libération prolongée une fois par jour (n = 295), soit pour conserver leurtraitement par névirapine à libération immédiate (n = 148). Dans cetteétude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n’a été observée dansles différents groupes de traitement.

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont desaugmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT,bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiquesdes Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ontété rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant lepronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sontsurvenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément depronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves étaitl’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeursbasales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une périodecritique nécessitant une surveillance étroite des patients (voirrubrique 4.4).

Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ontreçu une dose initiale de névirapine 200 mg à libération immédiate unefois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soitnévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soitnévirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous lespatients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitementde fond. Les patients inclus dans l’étude avaient des taux de CD4 <250 cellules/mm3 pour les femmes et < 400 cellules/mm3 pour les hommes. Lesdonnées sur les symptômes potentiels d’événements hépatiques ont étérecueillies de manière prospective au cours de cette étude. Les données detolérance comprennent celles de toutes les visites des patients jusqu’à ceque le dernier patient ait achevé l’étude à 144 semaines. L’incidencedes événements hépatiques symptomatiques au cours de la périoded’initiation du traitement par névirapine à libération immédiate a étéde 0,5 %. Après la période d’initiation, l’incidence des événementshépa­tiques symptomatiques a été de 2,4 % dans le groupe névirapine àlibération immédiate et de 1,6 % dans le groupe névirapine à libérationpro­longée. D’une manière générale, l’incidence des événementshépa­tiques symptomatiques a été comparable entre les hommes et les femmesparticipant à l’étude VERxVE.

Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION), aucun événement hépatique cliniquede grade 3 ou 4 n’a été observé dans les différents groupes detraitement.

Population pédiatrique

Au cours d’une étude clinique chez 361 enfants avec névirapinecomprimés à libération immédiate et suspension buvable, dont la majoritérecevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liésà l’administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ontété comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des casde granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Aucours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopé­nieconsidérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients(13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versusplacebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés commeliés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson/Lyell ont étérapportés dans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun antidote connu à la névirapine en cas de prise d'une doseexcessive. Des cas de surdosage à névirapine à libération immédiate ontété rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par joursur des périodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par desœdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées,des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptionscutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et uneperte de poids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt du traitementpar névirapine.

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté.La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ontété observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucunecomplication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restaitnormal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATCJ05AG01.

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase­inverse (INNTI) du VIH-1.

La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inversedu VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur latranscriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN- polymérases α, β, γ ou δdes eucaryotes.

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de lanévirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupeM, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes(cir­culating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF serépliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans unensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B,la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de laCE50 sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine estmesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophagesdérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Lanévirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre desisolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forteactivité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montrédes effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavirou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avecles inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir,saqu­inavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine,sta­vudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre leVIH-1 additive à synergique. L’activité in vitro anti-VIH-1 de lanévirapine a été antagonisée par l’adéfovir, médicament contre le virusde l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus del’hépatite C.

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires.L’a­nalyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106Asur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souchevirale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’unerésistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas étémodifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieursautres IN­NTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs detraitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevantla névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) enassociation avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montréque les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associéesà une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M,V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l’étudeVERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond,réponse partielle), ou à la suite d’un événement indésirable ou ayantprésenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours del’étude. L’analyse de ces échantillons de patients traités parnévirapine à libération immédiate deux fois par jour ou névirapine àlibération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir etl’emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patientscon­tenaient des mutations de résistance attendues avec un schémathérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ontdéveloppé une résistance à l’éfavirenz et 39 ont développé unerésistance à l’étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plusfréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la basede la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour oulibération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées lors de l’échec ont été celles attendues avecun schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions surdes codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ontété observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe névirapineà libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupenévirapine à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a étéconfirmée par le phénotype.

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croiséeaux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec ladélavirdine et l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avecla névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, untraitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Unerésistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase,les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbabledans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. Demême, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTIest faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaisondifférents sur la transcriptase inverse.

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs etpour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études cliniques avec les comprimés à libération prolongée

L’efficacité clinique de névirapine à libération prolongée est baséesur les données à 48 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle,double placebo de phase 3 (VERxVE – étude 1100.1486) menée chez despatients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d’uneétude ouverte, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacénévirapine comprimés à libération immédiate administré deux fois par jourpar névirapine comprimés à libération prolongée administré une fois parjour (TRANxITION – étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement

L’étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelledes patients naïfs de traitement ont reçu névirapine 200 mg à libérationimmédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pourrecevoir soit névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour,soit névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous lespatients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitement defond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d’ARN du VIH-1 à lasélection (≤ 100 000 copies/ml et > 100 000 copies/ml). Un certainnombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sontprésentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dansl’étude 1100.1486.

<em>Dont 2 patients ayant été randomisés mais n’ayant jamaisreçu les médicaments à l’étude.</em>

Dont Indiens d’Amérique/natifs d’Alaska et Hawaïens/autochto­nes desîles pacifiques.

Le tableau 2 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude VERxVE(1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l’ensemble des patientsrandomisés après la période d’initiation du traitement de 14 jours avecnévirapine à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose demédicament en aveugle.

Tableau 2 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486.

<em>Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament enaveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement aucours de la période d’initiation ont été exclus.</em>

Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement,non-observance, absence d’efficacité, grossesse et autre.

À la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales dutaux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm3 et de197 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par névirapine àlibération immédiate et névirapine à libération prolongée.

Le tableau 3 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge viraleinitiale.

Tableau 3 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 par rapportà la charge virale initiale.

*Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugleaprès la randomisation.

Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la phase d’initiationont été exclus.

Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction decontinuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours del’étude 1100.1486 (y compris la période d’initiation), quelle que soit laformulation, a été de 793/1 068 = 74,3 %. Le dénominateur

1 068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de lapériode d’initiation et deux patients randomisés n’ayant jamais ététraités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patientsayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation àlibération immédiate et 409 avec la formulation à libérationpro­longée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales

Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations delipides à jeun sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résumé des valeurs des lipides à l’initiation (sélection)et à la semaine 48 de l’étude 1100.1486.

*Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patientspar rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeursinitiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différenceentre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.

Patients remplaçant névirapine à libération immédiate par névirapine àlibération prolongée

L’étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayantévalué la tolérance et l’activité antivirale chez des patients remplaçantnévi­rapine à libération immédiate par névirapine à libération prolongée.Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapieantivirale contenant névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois parjour et dont la concentration d’ARN du VIH-1 était < 50 copies/ml ontété randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit névirapine 400 mgà libération prolongée une fois par jour, soit névirapine 200 mg àlibération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patientsrecevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autresrecevaient le sulfate d’abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + lalamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant aumoins trois ans à névirapine à libération immédiate avant de commencerl’étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l’étude TRANxITION,res­pectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par névirapine 200 mgà libération immédiate deux fois par jour ou névirapine 400 mg àlibération prolongée une fois par jour ont continué à présenter uneconcentration d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI1100.1368 con­duite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapinede 4/7 mg/kg et de 150 mg/m² étaient bien tolérées et efficaces pour letraitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral.Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses detraitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au coursde cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n’aété observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune donnée n’est disponible sur l’interchange­abilité descomprimés de 400 mg à libération prolongée et de 100 mg à libérationpro­longée.

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée au cours d’uneétude à dose unique (étude 1100.1485) de névirapine à libérationprolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative dela névirapine administrée sous forme d’un comprimé de névirapine 400 mgà libération prolongée par rapport à deux comprimés de névirapine 200 mgà libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration­plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2 060 ng/ml mesuréeen moyenne 24,5 heures après l’administration des comprimés de névirapine400 mg à libération prolongée.

La pharmacocinétique de névirapine à libération prolongée a égalementété étudiée au cours d’une étude pharmacocinétique à doses multiples(étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant untraitement chronique par névirapine à libération immédiate par névirapineà libération prolongée. L’ASC0–24,ss et la Cmin,ss de la névirapinemesurées après 19 jours d’administration à jeun de comprimés denévirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont atteintrespec­tivement environ 80 % et 90 % de l’ASC0–24,ss et de la Cmin,ssmesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés denévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyennegéométrique de la Cmin,ss de la névirapine a été de 2 770 ng/ml.

Lorsque névirapine à libération prolongée a été administrésimul­tanément à un repas riche en graisses, l’ASC0–24,ss et la Cmin,ss dela névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % del’ASC0–24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaienttraités par les comprimés de névirapine à libération immédiate. Ladifférence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine,lorsque les comprimés de névirapine à libération prolongée ont étéadministrés en dehors ou pendant les repas, n’a pas été considérée commecliniquement significative. Les comprimés de névirapine à libérationprolongée peuvent par conséquent être administrés avec ou sansnourriture.

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs sellespouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponiblesà ce jour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur laréponse thérapeutique. Si les patients rapportent un tel événement, ilsdoivent être rassurés sur l'absence d'impact sur la réponsethérape­utique.

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ioniséeaux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, levolume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg,ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. Lanévirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dansle lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques estd'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. Laconcentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n =6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit unrapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiqueshumains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par lesystème oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieursméta­bolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiqueshumains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine estessentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais qued'autres iso- enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude dumétabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains desexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deuxfois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mgde 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la doseradioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalemen­turinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués desmétabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par lecytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolitesgly­curoconjugués représentent la principale voie de biotransformation etd'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (<5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dosetotale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre quel'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapineinchan­gée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymesmétaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique del'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 foisde la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale etdeux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cetteauto-induction résulte également en une diminution correspondante de lademi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures(dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de200 à 400 mg/jour.

Atteinte de la fonction rénale : Les propriétés pharmacocinétiques aprèsadministration d’une dose unique de névirapine à libération immédiate ontété comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénalelégère (50 £ CLcr £ 80 ml/min) ou modérée (30 £ CLcr £ 50 ml/min),soit une atteinte rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisancerénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse etchez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min). L’insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’apas entraîné de modification significative des propriétésphar­macocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant uneinsuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de lanévirapine a été réduite de 43,5 % après une période d’exposition de1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans leplasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu’une doseadditionnelle chez l’adulte de 200 mg de névirapine à libérationimmédiate après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur laclairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairanceà la créatinine ³ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapinen’est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant uneinsuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d’administrer aprèschaque dialyse une dose supplémentaire de névirapine suspension buvable oucomprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dosequotidienne recommandée de névirapine suspension buvable ou comprimés àlibération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialysesur la clairance de la névirapine. Névirapine comprimés à libérationprolongée n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance­rénale ; névirapine à libération immédiate doit donc être utilisé.

Atteinte de la fonction hépatique : Une étude à l’état d’équilibre aété conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet del’insuffisance hépatique, à un stade :

· léger (n = 17 ; score Ishak 1–2),

· modéré (n = 20 ; score Ishak 3–4),

· ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5–6, Child-Pugh classe A chez8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral­comprenant névirapine 200 mg comprimés à libération immédiate deux foispar jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvementsphar­macocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiplesde la névirapine et des cinq métabolites oxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ontprésenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Lespatients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivementsur­veillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg denévirapine comprimés à libération immédiate, chez des patientsVIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée(Child-Pugh classe A, n = 6 ; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentationsig­nificative de l’ASC de la névirapine a été observée chez un patientChild-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec uneaggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risqued’accumu­lation de la névirapine dans la circulation systémique. Lanévirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étudeen dose unique peut ne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatiquesur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4). Névirapinecomprimés à libération prolongée n’a pas été évalué chez des patientsatteints d’insuffisance hépatique ; Névirapine à libération immédiatedoit donc être utilisé.

Sexe

Dans l’étude multinationale 2NN menée avec névirapine à libérationimmé­diate, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuéesur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté unediminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes.Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement significative.Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de Masse Corporelle (IMC)n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine, l’influence du sexene peut être expliquée par le volume corporel.

Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétiquede névirapine à libération prolongée ont été étudiés au cours del’étude 1100.1486. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenterdes concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la foisdans les groupes traités par névirapine à libération prolongée et àlibération immédiate.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par leVIH-1 ne semble pas varier avec l’âge (de 18 à 68 ans). La névirapinen'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l’étude 1100.1486 ontmontré des concentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles despatients caucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les brastraités par névirapine à libération immédiate et à libération prolongéeau cours de 48 semaines de traitement à la dose de 400 mg/jour.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issuesde deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfantconduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfsHIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans et une analyse consolidée de5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ontdémontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âgeproporti­onnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses denévirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d’initiationde 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou uneconcentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (commeattendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration­plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre lesdeux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 duPeadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation despatients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essai PACTG.Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dansl’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de lapopulation pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre lespatients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

La pharmacocinétique de névirapine à libération prolongée a étéévaluée au cours de l’étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgésde 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une posologie de névirapine àlibération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporellependant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé parnévirapine comprimés à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mgou 1 × 400 mg une fois par jour) en association avec d’autresantiré­troviraux pendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriquesob­servés entre névirapine à libération prolongée et névirapine àlibération immédiate ont été d’environ 90 % pour la Cmin,ss et l'ASCssavec des intervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; lerapport pour la Cmax,ss a été inférieur et conforme avec une formepharmaceutique à libération prolongée administrée une fois par jour. Lesmoyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles pré-doseà l’état d’équilibre de névirapine à libération prolongée ont étérespectivement de 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml et 5 350 ng/ml dans lestranches d’âge de 3 ans à < 6 ans, de 6 ans à < 12 ans et de12 ans à < 18 ans. D’une manière générale, l’exposition chez lesenfants a été similaire à celle observée chez les adultes traités parnévirapine à libération prolongée dans l’étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles(études 1100.1517 et 1100.1531), les comprimés de névirapine à libérationprolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d’uneformulation à libération prolongée, c’est-à-dire une absorption prolongéeet des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultatsobtenus lorsqu’un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a étécomparé au comprimé de névirapine à libération immédiate de 200 mg. Ladivision de la dose totale de 200 mg en quatre doses de 50 mg plutôt qu’endeux doses de 100 mg a entraîné une absorption globale plus élevée de 7 à11 %, mais avec des taux de libération du médicament comparables. Ladifférence observée au niveau de la pharmacocinétique entre les comprimés denévirapine à libération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg n’est pascliniquement significative, et le comprimé à libération prolongée dosé à50 mg peut être utilisé comme alternative à un comprimé de 100 mg detaille légèrement supérieure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (desécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité)n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres queceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ontmontré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et lasouris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissantpotentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à unmécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Hypromellose

Stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon : le produit doit être utilisé dans les 30 jours aprèsouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes prédécoupées unitaires en polychlorure de vinyle(PVC)/a­luminium. Boîtes contenant 30×1 comprimés à libération prolongée ou90×1 comprimés à libération prolongée.

ou

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD), muni d’un capuchon enpolypropylène avec sécurité enfant et d'un opercule, dans une boîte encarton.

Les flacons contiennent 30 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 469 5 8 Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/A­luminium). Boîte de 30×1

· 34009 550 549 7 9 Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/A­luminium). Boîte de 90×1

· 34009 301 534 8 2 Comprimés sous flacon (P E H D), boîte de 30

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.Renou­vellement non restreint.

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