Résumé des caractéristiques - NEVIRAPINE ARROW LAB 200 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
NEVIRAPINE ARROW LAB 200 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine (sous forme anhydre).
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 340 mg de lactosemonohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, gravé « J » et «80 » de part et d’autre de la barre de cassure sur une face et avec unebarre de cassure sur l’autre face, de dimension 19,2 mm x 9,3 mm. La barrede cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne ledivise pas en doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
NEVIRAPINE ARROW LAB est indiqué, en association à d'autres médicamentsantirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de toutâge infectés par le VIH-1 (voir rubrique 4.2).
L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement destraitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitementpar la névirapine doit être basé sur l’expérience clinique et les tests derésistance (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
NEVIRAPINE ARROW LAB doit être prescrit par des médecins expérimentésdans le traitement de l'infection par le VIH.
PosologiePatients âgés de 16 ans et plus
La posologie recommandée de NEVIRAPINE ARROW LAB est d'un comprimé à200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit êtrerespectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées)puis d'un comprimé à 200 mg deux fois par jour, en association à au moinsdeux agents antirétroviraux.
Si l’oubli de dose est constaté dans les 8 heures suivant l’heure deprise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès quepossible. Si cet oubli a été constaté plus de 8 heures après l’heure deprise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heurehabituelle.
Recommandations pour la prise en charge thérapeutique
En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initialede 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, la posologie de NEVIRAPINEARROW LAB ne doit pas être augmentée tant que les troubles cutanéspersistent. Les cas d’éruption cutanée isolée doivent être étroitementsurveillés (voir rubrique 4.4). La posologie de 200 mg une fois par jour deNEVIRAPINE ARROW LAB ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagéen raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.
Tout traitement par la névirapine interrompu pendant plus de sept jours doitêtre réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la périoded’initiation de 2 semaines.
Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitantl’interruption du traitement par la névirapine (voir rubrique 4.4).
Personnes âgées
La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de65 ans.
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnellede 200 mg de névirapine après chaque dialyse est recommandée. Les patientsavec une CLcr ≥ 20 ml/min ne nécessitent pas d’adaptation de dose, voirrubrique 5.2.
Insuffisance hépatique
NEVIRAPINE AUROBINDO ne doit pas être utilisée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voirrubrique 4.3). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée ne nécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Les comprimés de névirapine dosés à 200 mg, selon la posologie décriteci-dessus, conviennent aux enfants les plus grands, notamment les adolescents,de moins de 16 ans et pesant plus de 50 kg ou dont la surface corporelle estsupérieure à 1,25 m2 selon la formule de Mosteller. Pour les enfants de cegroupe d’âge pesant moins de 50 kg ou dont la surface corporelle estinférieure à 1,25 m², la névirapine est disponible sous forme de suspensionbuvable dont la posologie peut être ajustée en fonction du poids ou de lasurface corporelle.
Enfants âgés de moins de trois ans
Une suspension buvable à libération immédiate est disponible pour lespatients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autrestranches d’âge.
Mode d’administrationLes comprimés doivent être pris avec une boisson et ils ne doivent être niécrasés ni mâchés. NEVIRAPINE AUROBINDO peut être pris avec ou sansnourriture.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompudéfinitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’uneéruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactionsd’hypersensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées àl’administration de névirapine.
En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en casde taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avantinitiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALATsoient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs àla valeur normale.
Ré-administration à des patients ayant présenté, lors d’un précédenttraitement par la névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelleshépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de la névirapine(voir rubrique 4.4).
Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution desconcentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de lanévirapine (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La névirapine doit être administrée en association à au moins deux autresagents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
La névirapine ne doit pas être utilisée comme seul traitementantirétroviral étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapiepeut conduire à une résistance virale.
| Les 18 premières semaines du traitement par la névirapine constituent unepériode critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin dedéceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçantle pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et desyndrome de Lyell) et d’hépatite/insuffisance hépatique graves. Le risque de réactions hépatiques ou cutanées est plus grand au cours des6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer uneréaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doitêtre poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4élevé (> 250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommesadultes) lors de l’initiation du traitement par la névirapine sont associésà un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques si le patient a unecharge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable – c’est-à-dire uneconcentration ≥ 50 copies/ml – à l'instauration du traitement par lanévirapine. Etant donné que des cas d’hépatotoxicité graves et menaçantle pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et noncontrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge viraleplasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement parla névirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un tauxde CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un tauxde CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique d’ARNdu VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse lerisque potentiel. Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite,une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doiventarrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement unmédecin. Le traitement par la névirapine ne doit pas être réintroduit à lasuite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibilité(voir rubrique 4.3). La posologie doit être strictement respectée, en particulier au cours de lapériode initiale de 14 jours (voir rubrique 4.2). |
Atteintes cutanées
Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ycompris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par lanévirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement.Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyellet de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptionscutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patientsdoivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines detraitement. En cas de survenue d’une éruption isolée, son évolution doitêtre étroitement surveillée. L'administration de la névirapine doit êtredéfinitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruptioncutanée sévère ou d’une éruption accompagnée de symptômes généraux(tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de laface, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en casde syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. La névirapine doitêtre interrompue définitivement chez tout patient présentant une réactiond’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes générauxet d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.
L'administration de névirapine à une dose supérieure à la posologierecommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité deseffets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens- Johnson et lessyndromes de Lyell.
Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.
L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les14 premiers jours de traitement par la névirapine), ne semble pas réduirel’incidence des éruptions cutanées liées au traitement par la névirapine,et pourrait être associée à une augmentation de l’incidence et de lasévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines detraitement par la névirapine.
Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanéesgraves, ont été identifiés : ils incluent le non- respect de la périodeinitiale de 14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmessemblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanéeque les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant lanévirapine.
Il est recommandé d'expliquer aux patients qu’une des principalesmanifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ilsdoivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecinen cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter tout retard entreles premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité deséruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc êtreétroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période.Les patients doivent également être informés qu’en cas de survenue d’uneéruption cutanée au cours des deux premières semaines de traitement, laposologie de névirapine ne doit pas être augmentée tant que persistel’éruption cutanée. La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pasêtre poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période untraitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque desous-exposition et de résistance.
| En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant designes généraux par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaisegénéral, le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatementun médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administrée dans ce cas. En cas de survenue d’un rash possiblement associé à la prise de lanévirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Lespatients présentant une élévation modérée à sévère des taux d’ASAT ouALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêter définitivementle traitement par la névirapine. En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, caractériséepar une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels quefièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintesviscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinterénale, le traitement par la névirapine doit être immédiatement interrompuet ne doit pas être réintroduit (voir rubrique 4.3). |
Atteintes hépatiques
Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronosticvital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y comprisdes cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines detraitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite.Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premièressemaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cettepériode et une surveillance doit être maintenue à intervalles régulierspendant tout le traitement.
Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.
Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeurnormale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique viraleB et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risqueplus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours dutraitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine .
Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitementpar la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plusélevé de développer des effets indésirables hépatiques. Les femmes ont3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiquessymptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et lespatients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge viraleplasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4lors de l’initiation du traitement par la névirapine ont également un risqueplus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Aucours d’une étude rétrospective, conduite principalement chez des patientsavec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 > 250 cellules/mm3 avaientun risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirableshépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observéechez les hommes avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectableet des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec destaux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru detoxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n'a pas été observéchez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable(c’est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).
Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sontl’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, etqu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premièressemaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessitéd’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’unehépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des testsde la fonction hépatique.
Surveillance hépatique
Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doitêtre effectué avant le début du traitement par la névirapine et àintervalles réguliers au cours du traitement.
Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez despatients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premièressemaines de traitement.
Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont étéfréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelleau traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT nenécessite pas l’arrêt du traitement par la névirapine.
Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puisrégulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas desurvenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’uneréaction d’hypersensibilité.
En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurssupérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant letraitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lorsde visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administréeen cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normaleavant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de based’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 foissupérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).
| Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne lessignes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère,bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à lapalpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’uneconsultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes. En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 foisla normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatementarrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASATet si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômesd’hépatite, de rash, de symptômes généraux ou d’autres signes suggérantune atteinte des organes, une ré-administration de la névirapine peut êtreenvisagée, au cas par cas, à la dose initiale de 200 mg par jour pendant14 jours puis en augmentant cette dose à 400 mg par jour. Dans ce cas unesurveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si lesanomalies de la fonction hépatique réapparaissent, le traitement par lanévirapine doit être définitivement arrêté. En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractériséespar une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomaliesbiologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiqueshépatiques à l’exception des gamma-GT), la névirapine doit êtredéfinitivement arrêtée. La névirapine ne doit pas être ré-administréechez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à lasuite de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration denévirapine. |
Maladie hépatique
La sécurité et l’efficacité de la névirapine chez les patientsprésentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatiquen’ont pas été établies. La névirapine est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C,voir rubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudencelors de l’administration de la névirapine chez des patients présentant uneatteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patientsatteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par associationd'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effetsindésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En casd'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C,veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, ycompris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Autres mises en garde
Prophylaxie post-exposition :
Des cas d’hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatiqueayant nécessité une transplantation ont été rapportés chez des individusnon infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de névirapine àtitre de prophylaxie post-exposition, utilisation non validée. Aucune étudespécifique évaluant l’utilisation de névirapine à titre de prophylaxiepost-exposition et particulièrement en termes de durée de traitement n’aété réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortementdéconseillée.
La névirapine associée à d’autres traitements antirétrovirauxn’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, despathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues soustraitement, y compris des infections opportunistes.
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.
Il faut déconseiller aux patientes traitées par la névirapine, la prise detoute méthode hormonale autre que l’acétate de dépo-médroxyprogestérone(DMPA) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risquede diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. Pour cette raison, etafin de réduire le risque de transmission du VIH, une contraception mécaniqueest recommandée (par exemple, préservatif). De plus, si un traitementpost-ménopausique à base d’hormones est utilisé, son efficacitéthérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant parnévirapine.
Poids corporel et paramètres métaboliques :
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementantirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.
Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à uneaugmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapportcholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’étudesspécifiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus,il n’a pas été démontré que Viramune entraine des troubles de laglycémie.
Ostéonécrose :
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsopportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow etl'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’unerestauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plusvariable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.
Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisationconcomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Parailleurs, l’association de la névirapine avec les médicaments suivantsn’est pas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, délavirdine, étravirine,rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (enassociation avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’iln’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voirrubrique 4.5).
Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Parconséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine etde la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevantdes doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisancemédullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH,ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètreshématologiques doivent être étroitement surveillés.
Lactose :
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.
Sodium :
Ce médicament contient du glycolate d’amidon sodique. Ce médicamentcontient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A etpotentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deuxà quatre semaines après l'initiation du traitement.
En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentrationsplasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A etCYP2B6. Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique desmédicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450,associés à la névirapine.
L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise denourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tamponalcalin.
Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs desmoyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90% (90% IC) quandces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓ =Diminué, ↔ = Pas d’effet
| Médicaments par classes thérapeutiques | Interaction | Recommandations concernant la co- administration |
| ANTI-INFECTIEUX | ||
| Antirétroviraux | ||
| INTIs | ||
| Didanosine 100 – 150 mg deux fois par jour | Didanosine ASC ↔ 1,08 (0,92–1,27) Didanosine Cmin ND Didanosine Cmax ↔ 0,98 (0,79–1,21) | La didanosine et la névirapine peuvent être associées sans ajustementposologique. |
| Emtricitabine | L’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes humaines ducytochrome P450. | La névirapine et l’emtricitabine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Abacavir | Dans les microsomes hépatiques humains, l'abacavir n'a pas inhibé lesisoformes du cytochrome P450. | La névirapine et l’abacavir peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Lamivudine 150 mg deux fois par jour | La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n’ontpas été modifiés suggérant que la névirapine n’a aucun effet inducteursur la clairance de la lamivudine. | La lamivudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustementposologique. |
| Stavudine 30/40 mg deux fois par jour | Stavudine ASC ↔ 0,96 (0,89–1,03) Stavudine Cmin ND Stavudine Cmax ↔ 0,94 (0,86–1,03) Névirapine : les concentrations plasmatiques n’ont pas été modifiéespar rapport à des valeurs historiques. | La stavudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustementposologique. |
| Ténofovir 300 mg une fois par jour | Les concentrations plasmatiques de ténofovir ne sont pas modifiées lors deco- administration avec de la névirapine. Les concentrations plasmatiques de névirapine n’ont pas été modifiéespar la co-administration de ténofovir. | Le ténofovir et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Zidovudine 100 – 200 mg trois fois par jour | Zidovudine ASC ↓ 0,72 (0,60–0,96) Zidovudine Cmin ND Zidovudine Cmax ↓ 0,70 (0,49–1,04) Névirapine : ses paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été modifiéspar la zidovudine. | La zidovudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustementposologique. Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Parconséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine etde la zidovudine et particulièrement les patients pédiatriques et ceuxrecevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant uneinsuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladieliée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients,les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés. |
| INNTIs | ||
| Efavirenz 600 mg une fois par jour | Efavirenz ASC ↓ 0,72 (0,66–0,86) Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65–0,81) Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77–1,01) | L’association éfavirenz et névirapine n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4) à cause d’une toxicité accrue et de l’absence de bénéficeen terme d’efficacité par rapport à l’administration d’un INNTI seul(pour les résultats de l’étude 2NN, voir rubrique 5.1). |
| Delavirdine | Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. | L’administration concomitante de névirapine avec les INNTIs n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4). |
| Etravirine | L’administration concomitante d’étravirine et de névirapine peutentraîner une diminution significative des concentrations plasmatiquesd’étravirine et une perte de l’efficacité thérapeutique del’étravirine. | L’administration concomitante de névirapine avec les INNTIs n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4). |
| Rilpivirine | Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. | L’administration concomitante de névirapine avec les INNTIs n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4). |
| IPs | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour 400/100 mg une fois par jour | Atazanavir/r 300/100 mg Atazanavir/r ASC ↓ 0,58 (0,48–0,71) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20–0,40) Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60–0,86) Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r ASC ↓ 0,81 (0,65–1,02) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27–0,60) Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85–1,24) (comparé à 300/100 mg sans névirapine) Névirapine ASC ↑ 1,25 (1,17–1,34) Névirapine Cmin ↑ 1,32 (1,22–1,43) Névirapine Cmax ↑ 1,17 (1,09–1,25) | L’association atazanavir/ritonavir et névirapine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4). |
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour | Darunavir ASC ↑ 1,24 (0,97–1,57) Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79–1,32) Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14–1,73) Névirapine ASC ↑ 1,27 (1,12–1,44) Névirapine Cmin ↑ 1,47 (1,20–1,82) Névirapine Cmax ↑ 1,18 (1,02–1,37) | Le darunavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Fosamprénavir 1 400 mg deux fois par jour | Amprénavir ASC ↓ 0,67 (0,55–0,80) Amprénavir Cmin ↓ 0,65 (0,49–0,85) Amprénavir Cmax ↓ 0,75 (0,63–0,89) Névirapine ASC ↑ 1,29 (1,19–1,40) Névirapine Cmin ↑ 1,34 (1,21–1,49) Névirapine Cmax ↑ 1,25 (1,14–1,37) | La co-administration de fosamprénavir et névirapine n’est pasrecommandée si le fosamprénavir n’est pas associé au ritonavir (voirrubrique 4.4). |
| Fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour | Amprénavir ASC ↔ 0,89 (0,77–1,03) Amprénavir Cmin ↓ 0,81 (0,69–0,96) Amprénavir Cmax ↔ 0,97 (0,85–1,10) Névirapine ASC ↑ 1,14 (1,05–1,24) Névirapine Cmin ↑ 1,22 (1,10–1,35) Névirapine Cmax ↑ 1,13 (1,03–1,24) | Le fosamprénavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sansajustement posologique. |
| Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg deux fois par jour | Chez des patients infectés par le VIH : Lopinavir ASC ↓ 0,73 (0,53–0,98) Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28–0,74) Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62–0,95) | Une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg(4 capsules) ou 500/125 mg (5 comprimés à 100/25 mg chacun) deux fois parjour, au cours d’un repas, est recommandée en cas d’association avec lanévirapine. Aucun ajustement posologique de la névirapine n’est nécessairelors d’une co-administration avec du lopinavir. |
| Lopinavir/ritonavir (solution buvable) 300/75 mg/m2 deux fois par jour | Chez l’enfant : Lopinavir ASC ↓ 0,78 (0,56–1,09) Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25–0,82) Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64–1,16) | Chez les enfants, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à300/75 mg/m² deux fois par jour, au cours d’un repas, doit être envisagéelorsque lopinavir/ritonavir est co- administré avec la névirapine, enparticulier chez les patients pour qui une diminution de la sensibilité aulopinavir/ritonavir est suspectée. |
| Ritonavir 600 mg deux fois par jour | Ritonavir ASC↔ 0,92 (0,79–1,07) Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76–1,14) Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78–1,07) Névirapine : la co-administration de ritonavir ne produit pas demodifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques denévirapine. | Le ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Saquinavir/ritonavir | Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule en associationau ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entrele saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine. | Le saquinavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sansajustement posologique. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour | Aucune étude spécifique d’interaction n’a été conduite. Les données limitées issues d’une étude de phase IIa chez des patientsinfectés par le VIH ont montré une diminution de 20% de la Cmin de tipranavirnon cliniquement significative. | Le tipranavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Inhibiteurs d’entrée | ||
| Enfuvirtide | En raison du métabolisme de l’enfuvirtide, aucune interactionpharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entrel’enfuvirtide et la névirapine. | L’enfuvirtide et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Maraviroc 300 mg une fois par jour | Maraviroc ASC ↔ 1,01 (0,60–1,55) Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94–2,52) (comparé à des valeurs historiques) Les concentrations de névirapine n’ont pas été mesurées ; aucun effetn’est attendu. | Le maraviroc et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Inhibiteurs d’intégrase | ||
| Elvitégravir/cobicistat | Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Le cobicistat, uninhibiteur du cytochrome P450 3A, inhibe de façon significative les enzymeshépatiques, ainsi que les autres voies métaboliques. Par conséquent, leurcoadministration entraînerait probablement une modification des concentrationsplasmatiques de cobicistat et de névirapine. | L’administration concomitante de névirapine avec l’elvitégravir enassociation au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). |
| Raltégravir 400 mg deux fois par jour | Aucune donnée clinique n’est disponible. Aucune interaction n’estattendue entre le raltégravir et la névirapine, en raison du métabolisme duraltégravir. | Le raltégravir et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Antibiotiques | ||
| Clarithromycine 500 mg deux fois par jour | Clarithromycine ASC ↓ 0,69 (0,62–0,76) Clarithromycine Cmin ↓ 0,44 (0,30–0,64) Clarithromycine Cmax ↓ 0,77 (0,69–0,86) Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ↑ 1,42 (1,16–1,73) Métabolite 14-OH clarithromycine Cmin ↔ 0 (0,68–1,49) Métabolite 14-OH clarithromycine Cmax ↑ 1,47 (1,21–1,80) Névirapine ASC ↑ 1,26 Névirapine Cmin ↑ 1,28 Névirapine Cmax ↑ 1,24 (comparé à des valeurs historiques) | L’exposition à la clarithromycine a été diminuée de façonsignificative, l’exposition au métabolite 14– OH a été augmentée. Le métabolite actif ayant une activité réduite contre le complexeMycobacterium avium intracellulaire, l’activité globale contre l’agentpathogène peut être altérée. Des alternatives thérapeutiques à la clarithromycine, commel’azithromycine, doivent être envisagées. Un suivi attentif de la fonctionhépatique est recommandé. |
| Rifabutine 150 ou 300 mg une fois par jour | Rifabutine ASC ↑ 1,17 (0,98–1,40) Rifabutine Cmin ↔ 1,07 (0,84–1,37) Rifabutine Cmax ↑ 1,28 (1,09–1,51) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑ 1,24 (0,84–1,84) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmin ↑ 1,22 (0,86–1,74). Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax ↑ 1,29 (0,98–1,68). Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9 %) parrapport à des données de référence, sans signification clinique, a étérapportée. | Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de larifabutine et de la névirapine n’a été observé. La rifabutine et lanévirapine peuvent être associées sans ajustement posologique. Cependant, enraison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuventprésenter une augmentation importante de l’exposition à la rifabutine, etpeuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Parconséquent, une attention particulière doit être portée en casd’administration concomitante. |
| Rifampicine 600 mg une fois par jour | Rifampicine ASC ↔ 1,11 (0,96–1,28) Rifampicine Cmin ND Rifampicine Cmax ↔ 1,06 (0,91–1,22) Nevirapine ASC ↓ 0,42 Nevirapine Cmin ↓ 0,32 Nevirapine Cmax ↓ 0,50 comparé à des valeurs historiques. | La co-administration de rifampicine et de névirapine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4). La rifabutine peut être envisagée, comme alternative à la rifampicine,pour le traitement des patients co- infectés par la tuberculose et soustraitement par la névirapine. |
| Antifongiques | ||
| Fluconazole 200 mg une fois par jour | Fluconazole ASC ↔ 0,94 (0,88–1,01) Fluconazole Cmin ↔ 0,93 (0,86–1,01) Fluconazole Cmax ↔ 0,92 (0,85–0,99) Névirapine : ↑ 100 % par rapport aux valeurs historiques lorsque lanévirapine est administrée seule. | La prescription concomitante de ces deux médicaments doit s’accompagner dela plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitementdu fait du risque d’augmentation de l’exposition à la névirapine. |
| Itraconazole 200 mg une fois par jour | Itraconazole ASC ↓ 0,39 Itraconazole Cmin ↓ 0,13 Itraconazole Cmax ↓ 0,62 Névirapine : il n’y a pas eu de différence significative dans lesparamètres pharmacocinétiques de la névirapine. | Une augmentation de la posologie de l’itraconazole doit être envisagéelorsque ces deux produits sont administrés de façon concomitante. |
| Kétoconazole 400 mg une fois par jour | Kétoconazole ASC ↓ 0,28 (0,20–0,40) Kétoconazole Cmin ND Kétoconazole Cmax ↓ 0,56 (0,42–0,73) Névirapine : concentrations plasmatiques : ↑ 1,15 – 1,28 % (comparéà des valeurs historiques). | La co-administration de kétoconazole et de névirapine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4). |
| ANTIVIRAUX UTILISES DANS LE TRAITEMENT DES HEPATITES B ET C CHRONIQUES | ||
| Adéfovir | Les résultats des études in vitro ont montré un faible antagonisme de lanévirapine par l’adéfovir (voir rubrique 5.1). Cela n’a pas étéconfirmé dans les essais cliniques et une réduction de l’efficacité n’estpas attendue. L’adéfovir n’a pas d’influence sur les isoformes communs ducytochrome P450 connus pour être impliqués dans le métabolisme desmédicaments chez l’homme et est excrété par voie rénale. Aucuneinteraction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue. | L’adéfovir et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Bocéprévir | Le bocéprévir est en partie métabolisé par les systèmes enzymatiquesCYP3A4/5. La co-administration du bocéprévir avec les médicaments inducteursou inhibiteurs des systèmes enzymatiques CYP3A4/5 peut en augmenter ou endiminuer l’exposition. Les concentrations plasmatiques résiduelles dubocéprévir ont été diminuées lors de l’administration concomitante d’unINNTI utilisant une voie métabolique similaire à celle de la névirapine. Lesconséquences cliniques de cette diminution des concentrations résiduelles debocéprevir n’ont pas été directement étudiées. | L’administration concomitante de névirapine avec le bocéprévir n’estpas recommandée (voir rubrique 4.4). |
| Entécavir | L’entécavir n’est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur desenzymes du cytochrome P450 (CYP450). Au vu de la voie métabolique del’entécavir, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significativen’est attendue. | L’entécavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Interférons (Interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b) | Les interférons n’ont pas d’effet connu sur les systèmes enzymatiquesCYP3A4 ou 2B6. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significativen’est attendue. | Les interférons et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Ribavirine | Les résultats des études in vitro ont montré un faible antagonisme de lanévirapine par la ribavirine (voir rubrique 5.1). Cela n’a pas étéconfirmé dans les essais cliniques et une réduction de l’efficacité n’estpas attendue. La ribavirine n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450, etles études de toxicité n’ont pas mis en évidence d’effet inducteur de laribavirine sur les enzymes hépatiques. Aucune interaction médicamenteusecliniquement significative n’est attendue. | La ribavirine et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Télaprévir | Le télaprévir est métabolisé dans le foie par les systèmes enzymatiquesCYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). D’autres enzymespeuvent être impliquées dans son métabolisme. L’administration concomitantedu télaprévir avec des médicaments inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peutdiminuer les concentrations plasmatiques du télaprévir. Aucune étuded’interaction médicamenteuse entre le télaprévir et la névirapine n’aété réalisée. Cependant, des études d’interaction réalisées entre letélaprévir et un INNTI utilisant une voie métabolique similaire à celle dela névirapine ont démontré une diminution des concentrations des deuxmédicaments. Les résultats des études d’interaction médicamenteuse entrele télaprévir et l’éfavirenz ont montré qu’il fallait faire preuve deprudence lors de l’administration concomitante du télaprévir avec desinducteurs du cytochrome P450. | Une attention particulière doit être portée en cas d’administrationconcomitante du télaprévir avec la névirapine. En cas d’administrationconcomitante avec la névirapine, une adaptation posologique du télaprévirpeut s’avérer nécessaire. |
| Telbivudine | La telbivudine n’est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur desenzymes du cytochrome P450 (CYP450). Au vu de la voie métabolique de latelbivudine, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significativen’est attendue. | La telbivudine et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| ANTI-ACIDES | ||
| Cimétidine | Cimétidine : aucun effet significatif sur les paramètrespharmacocinétiques de la cimétidine n’a été observé. Névirapine Cmin ↑ 1,07 | La cimétidine et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| ANTITHROMBOTIQUES | ||
| Warfarine | L’interaction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique)est complexe, avec un risque, aussi bien d’augmentation que de réduction dutemps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façonconcomitante. | Une étroite surveillance de l’activité anticoagulante estnécessaire. |
| CONTRACEPTIFS | ||
| Acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) 150 mg tous les 3 mois | DMPA ASC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔ Névirapine ASC ↑ 1,20 Névirapine Cmax ↑ 1,20 | La co-administration de névirapine n’a pas affecté la suppression del’ovulation induite par le DMPA. Le DMPA et la névirapine peuvent être associés sans ajustementposologique. |
| Ethinyl estradiol (EE) 0,035 mg | EE ASC ↓ 0,80 (0,67–0,97) EE Cmin ND EE Cmax ↔ 0,94 (0,79–1,12) | Les contraceptifs hormonaux oraux comme méthode unique de contraception sontdéconseillés chez les femmes traitées par la névirapine (voir rubrique 4.4).Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formesd’application) autres que le DMPA en association avec la névirapine n’ontpas été établies en ce qui concerne la sécurité et l’efficacité. |
| Noréthindrone (NET) 1,0 mg une fois par jour | NET ASC ↓ 0,81 (0,70–0,93) NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0,84 (0,73–0,97) | |
| SUBSTITUTIFS AUX OPIACES | ||
| Méthadone (dose individualisée) | Méthadone ASC ↓ 0,40 (0,31–0,51) Méthadone Cmin ND Méthadone Cmax ↓ 0,58 (0,50–0,67) | Les patients sous méthadone initiant un traitement par de la névirapinedoivent être surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose deméthadone doit être adaptée en conséquence. |
| PRODUITS A BASE DE PLANTES | ||
| Hypericum perforatum (Millepertuis) | Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors del’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par lemillepertuis des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport. | Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pasêtre associées à la névirapine (voir rubrique 4.3). Si un patient est déjàtraité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques denévirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Suiteà l’arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuventaugmenter. Une adaptation posologique de la névirapine peut être nécessaire.L’effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines aprèsl’arrêt du millepertuis. |
Autres informations
Métabolites de la névirapine : des études menées sur les microsomeshépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés dela névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants :dapsone, rifabutine, rifampicine et l’associationtriméthoprime-sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole etl'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métaboliteshydroxylés de la névirapine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants / Contraception chez les hommes etles femmes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifsoraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuerles concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques4.4 et 4.5).
GrossesseLes données disponibles actuellement concernant les femmes enceintesn’indiquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant desmalformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’estdisponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constatélors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et lalapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’estdisponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas deprescription de la névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).L’hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris enconsidération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Lesdonnées disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence derisque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées,avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4 >250 cellules/ mm3, qui débutent untraitement par la névirapine s’applique également aux femmes enceintes.Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu lesfemmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans lesétudes de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.
AllaitementLa névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétéedans le lait maternel.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus etd'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par lanévirapine.
FertilitéLes études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence unealtération de la fécondité chez le rat.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent êtreavertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tel qu’unefatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudenceest recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation demachines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâchespotentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser desmachines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au cours des essais cliniques, les effets indésirables le plus souventdécrits et imputés à la névirapine ont été des cas d'éruption cutanée,de réactions allergiques, d’hépatites, des tests de la fonction hépatiqueanormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales,d'asthénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.
| L’expérience acquise depuis la mise sur le marché montre que les effetsindésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson et desyndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/insuffisance hépatique et lessyndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessystémiques caractérisées par des éruptions cutanées accompagnées desymptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie,ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,granulocytopénie et atteinte rénale. Les 18 premières semaines de traitementconstituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite despatients (voir rubrique 4.4). |
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, pouvant être associés àl’administration de la névirapine, ont été rapportés : l’estimation deleur fréquence de survenue est basée sur l’analyse groupée des données desétudes cliniques concernant les effets indésirables considérés commeassociés au traitement par la névirapine.
Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : granulocytopénie.
Peu fréquent : anémie.
Affections du système immunitaire
Fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique,angioedème, urticaire).
Peu fréquent : réaction anaphylactique.
Rare : syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Affections hépato-biliaires
Fréquent : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévères etmenaçant le pronostic vital) (1,9 %).
Peu fréquent : ictère.
Rare : hépatite fulminante (pouvant être fatale).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : rash (12,5 %)
Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson / syndrome de Lyell (pouvantêtre fatal) (0,2 %), angioedème , urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : arthralgies, myalgies.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : pyrexie, fatigue.
Investigations
Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie).
Peu fréquent : diminution de la phosphorémie, augmentation de la pressionartérielle.
Description de certains effets indésirables
Dans l’étude 1100.1090 au cours de laquelle la majorité de ces effetsindésirables (n=28) a été rapportée, l’incidence des cas degranulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo(3,3 %) que chez les patients sous névirapine (2,5 %).
La réaction anaphylactique a été identifiée au cours de la surveillanceaprès commercialisation mais n’a pas été observée au cours des étudescliniques contrôlées, randomisées. La catégorie de fréquence a étéestimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patientsexposés à la névirapine dans les études cliniques randomisées contrôlées(n=2 718).
La diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pressionartérielle ont été observées au cours des études cliniques lors de laco-administration de ténofovir/emtricitabine.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors del’administration de la névirapine en association à d’autres agentsantirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique etthrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avecd’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapineest administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probableque ces effets indésirables soient liés au traitement par la névirapine.Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsopportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).
Peau et tissu sous-cutané
Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapinesont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés à lanévirapine chez 12,5 % des patients ayant reçu la névirapine en associationà d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.
Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère àmodérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleusess'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et auxmembres. Des cas d’hypersensibilité (réaction anaphylactique, angioedème eturticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules oudans un contexte de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, caractérisées par une éruptioncutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie,myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales tellesqu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.
Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sontsurvenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas desyndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndromede Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibilitémédicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont étérapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation(une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voirrubrique 4.4).
Foie et voies biliaires
Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont desaugmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT,bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiquesdes Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ontété rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant lepronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sontsurvenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément depronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves étaitl’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeursbasales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une périodecritique nécessitant une surveillance étroite des patients (voirrubrique 4.4).
Population pédiatriqueAu cours d’une étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevaitun traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés àl’administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ontété comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des casde granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Aucours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénieconsidérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients(13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versusplacebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés commeliés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / Lyell ontété rapportés dans cette population.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une doseexcessive. Des cas de surdosage à la névirapine ont été rapportés,concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodesallant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes, desérythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, desinsomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées,des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte depoids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt du traitement par lanévirapine.
Population pédiatriqueUn cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté.La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ontété observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucunecomplication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restaitnormal.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique,inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC :J05AG01.
Mécanisme d’actionLa névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptaseinverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif dela transcriptase inverse du VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteurbiologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur lesADN- polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.
Activité antivirale in vitro
La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de lanévirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupeM, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes(circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF serépliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans unensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B,la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de laCE50 sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine estmesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophagesdérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Lanévirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre desisolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.
La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forteactivité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montrédes effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavirou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avecles inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir,saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine,stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre leVIH-1 additive à synergique. L’activité in vitro anti-VIH-1 de lanévirapine a été antagonisée par l’adéfovir, médicament contre le virusde l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus del’hépatite C.
Résistances
Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires.L’analyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106Asur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souchevirale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’unerésistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas étémodifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieursautres INNTI.
L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs detraitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevantla névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) enassociation avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montréque les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associéesà une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M,V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
Résistances croisées
L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croiséeaux INNTI a été observée in vitro.
Une résistance croisée avec la délavirdine et l’éfavirenz est attendueen cas d’échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultatsdes tests de résistance, un traitement contenant l’étravirine pourrait êtreutilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et lesinhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l’intégrase ou lesinhibiteurs d’entrée est improbable dans la mesure où les ciblesenzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d’unerésistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesureoù les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptaseinverse.
Résultats cliniques
La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs etpour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.
Etudes menées chez des patients naïfs de traitement
Etude 2NN
L’étude sur l’administration de deux INNTI (2NN), randomisée, enouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, la névirapine etl’éfavirenz, administrés individuellement et simultanément.
1 216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une chargevirale plasmatique d’ARN du VIH-1 > 5 000 copies/ml à l’inclusion ontreçu les traitements suivants : névirapine 400 mg une fois par jour,névirapine 200 mg deux fois par jour, éfavirenz 600 mg une fois par jour ounévirapine (400 mg) et éfavirenz (800 mg) une fois par jour, plus stavudineet lamivudine pendant 48 semaines.
Le critère principal, l’échec thérapeutique, a été défini comme unediminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives deplus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de lamaladie.
L’âge médian a été de 34 ans et environ 64 % des patients étaientdes hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 a été de 170 et190 cellules par mm3 dans les groupes névirapine deux fois par jour etéfavirenz, respectivement. Aucune différence significative n’a étéobservée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques àl’inclusion entre les groupes de traitement.
La comparaison principale d’efficacité prédéterminée a été effectuéeentre le traitement par névirapine deux fois par jour et le traitement paréfavirenz.
Le traitement par névirapine deux fois par jour et par éfavirenz n'étaientpas significativement différents (p=0,091) en terme d'efficacité, mesurée parl’échec thérapeutique, ou les éléments de l’échec thérapeutique dontl’échec virologique.
L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'éfavirenz (800 mg)a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirablescliniques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1 %). L'associationde névirapine et d'éfavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelleet ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun desmédicaments utilisé séparément, cette association n'est pasrecommandée.
Vingt pour cent des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et18 % des patients ayant reçu l'éfavirenz ont eu au moins un événementindésirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée entant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients(2,6 %) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5 %)recevant l'éfavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicitéhépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3 % pour la névirapinedeux fois par jour et de 4,5 % pour l'éfavirenz. Parmi les patients avec unetoxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceuxco-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7 % et de 20 %dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6% et 11,1% dans legroupe éfavirenz.
Suivi à 3 ans de l’étude 2NN
Il s’agit d’une étude multicentrique rétrospective comparantl’efficacité antivirale à 3 ans de la névirapine et de l’éfavirenz enassociation à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participéà l’étude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayantparticipé à l’étude 2NN, qui faisaient encore l’objet d’un suivi actifà la semaine 48 lorsque l’étude s’est interrompue, et qui étaient encoretraités dans le centre de l’étude, ont été sollicités pour participer àcette étude. Le critère principal de l’étude (pourcentage de patients ayantprésenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires del’étude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similairesà ceux de l’étude originale 2NN.
Une réponse durable à la névirapine pendant au moins 3 ans a pu êtredocumentée par cette étude et l’équivalence avec une marge de 10 % a étédémontrée entre la névirapine 200 mg deux fois par jour et éfavirenz en cequi concerne l’échec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et lescritères secondaires n’ont montré aucune différence statistiquementsignificative entre l’éfavirenz et la névirapine 200 mg deux foispar jour.
Etudes menées chez des patients prétraités
Etude NEFA
L’étude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évaluédifférentes options thérapeutiques chez des patients présentant une chargevirale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteursde la protéase (IP) était remplacé par névirapine, éfavirenz ouabacavir.
460 adultes, dont les charges virales plasmatiques d’ARN duVIH-1 étaient inférieures à 200 copies/ml au moins au cours des sixderniers mois, et traités par deux inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse et au moins un IP, ont été randomisés pour remplacerl’inhibiteur de la protéase par névirapine (155 patients), éfavirenz (156)ou abacavir (149).
Le critère principal de l’étude a été le décès, la progression versun syndrome d’immunodéficience acquise, ou une augmentation des chargesvirales d’ARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre. À 12 mois,les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ontété de 10 % dans le groupe névirapine, 6 % dans le groupe éfavirenz et13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention detraiter).
L'incidence globale des événements indésirables a été significativementplus faible (61 patients, ou 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupenévirapine (83 patients, ou 54 %) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients,ou 57 %). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir(9 patients, ou 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17 %) ouéfavirenz (27 patients ou 17 %) ont arrêté le traitement antirétroviralassigné à cause d'événements indésirables.
Transmission materno fœtale
De nombreuses études ont été réalisées sur l'utilisation de lanévirapine dans la transmission périnatale, notamment HIVNET 012. Cetteétude a démontré une réduction significative de la transmission du VIH enutilisant une dose unique de névirapine (13,1% (n = 310) dans le groupenévirapine, contre 25,1% (n = 308) dans le groupe zidovudine avec un schémad’utilisation ultra-court (p = 0,00063)). La monothérapie par la névirapinea été associée à l'apparition d'une résistance aux INNTI.L’administration d’une dose unique de névirapine chez la mère oul’enfant peut entraîner une diminution de l’efficacité d’un traitementanti-VIH incluant la névirapine si ce traitement est ensuite initié dans les6 mois ou moins chez ces patients. L’association d'autres antirétrovirauxavec la dose unique de névirapine diminue le risque d’émergence d’unerésistance à la névirapine. Lorsque d’autres médicaments antirétrovirauxsont accessibles, le traitement par dose unique de névirapine doit êtreassocié à d’autres médicaments antirétroviraux efficaces (comme indiquédans les recommandations internationales validées).
La pertinence clinique de ces données pour les populations européennesn’a pas été établie. En outre, dans le cas où la névirapine est utiliséeen dose unique pour prévenir la transmission verticale de l’infection par leVIH-1, un risque d’hépatotoxicité chez la mère et chez l’enfant ne peutpas être exclu.
Population pédiatriqueLes résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapinede 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour letraitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral.Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses detraitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au coursde cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n’aété observé dans les deux groupes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les comprimés de névirapine et la suspension buvable ont fait preuved’une biodisponibilité comparable et se sont montrés bioéquivalentsjusqu’à la dose de 200 mg.
AbsorptionLa névirapine est facilement absorbée après administration orale (>90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. Labiodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9 % (moyenne± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8 % aprèsl'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentrationplasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 ± 0,4 µg/ml ;7,5 µM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lorsd'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de lanévirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à400 mg/jour. D’après des données de la littérature portant sur20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à l’étatd’équilibre étaient respectivement de 5,74 µg/ml (5,00 – 7,44) et de3,73 µg/ml (3,20 – 5,08) et l’ASC (Aire Sous la Courbe) de109,0 h*µg/ml (96,0 – 143,5) chez des patients prenant 200 mg denévirapine 2 fois par jour. D’autres données publiées supportent cesconclusions. L’efficacité à long terme du traitement semblevraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapinesupérieures à 3,5 µg/ml chez les patients.
DistributionLa névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ioniséeaux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, levolume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg,ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. Lanévirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dansle lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques estd'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. Laconcentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n =6) était égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit unrapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Biotransformation et éliminationDes études in vivo chez l'homme et in vitro sur des microsomes hépatiqueshumains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par lesystème oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieursmétabolites hydroxylés. Les études in vitro sur des microsomes hépatiqueshumains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine estessentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais qued'autres iso- enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude dumétabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains desexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deuxfois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mgde 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la doseradioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalementurinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués desmétabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par lecytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolitesglycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation etd'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (<5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dosetotale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre quel'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapineinchangée.
Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymesmétaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique del'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 foisde la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale etdeux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cetteauto-induction résulte également en une diminution correspondante de lademi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures(dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de200 à 400 mg/jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une doseunique de névirapine ont été comparées chez 23 patients présentant soitune insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr ≤ 80 ml/min) ou modérée (30≤ CLcr ≤ 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr <30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phaseterminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonctionrénale normale (CLcr > 80 ml/min). L’insuffisance rénale (légère,modérée ou sévère) n’a pas entraîné de modification significative despropriétés pharmacocinétiques de la névirapine.
Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phaseterminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a été réduitede 43,5 % après une période d’exposition de 1 semaine. Une accumulationdes métabolites hydroxylés de la névirapine dans le plasma a également étéobservée. Les résultats suggèrent qu’une dose additionnelle de 200 mg denévirapine après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur laclairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairanceà la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapinen’est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patientsayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à unstade :
· léger (n = 17 ; score Ishak 1–2),
· modéré (n = 20 ; score Ishak 3–4),
· ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5–6, Child-Pugh classe A chez8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).
Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviralcomprenant de la névirapine à 200 mg deux fois par jour pendant au moins6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient unedurée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profilpharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolitesoxydés n’a pas été modifié.
Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ontprésenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Lespatients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivementsurveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique denévirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6 ;Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l’ASC de lanévirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant uneascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonctionhépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de lanévirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiplesinduisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pasrefléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique endoses multiples (voir rubrique 4.4).
Sexe et personnes âgées
Dans l’étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique depopulation a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Lesfemmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas considérée commecliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel nil’Indice de Masse Corporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance dela névirapine, l’influence du sexe ne peut être expliquée par le volumecorporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez lespatients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge(entre 19 et 68 ans), ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). Lanévirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de65 ans.
Population pédiatrique
Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issuesde deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfantconduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfsHIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.
Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ontdémontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âgeproportionnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses denévirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d’initiationde 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou uneconcentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (commeattendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentrationplasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre lesdeux méthodes.
L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 duPeadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation despatients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans ces essai PACTG.Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dansl’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de lapopulation pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre lespatients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques, issues des études conventionnelles desécurité, pharmacologie, toxicologie en administration répétée etgénotoxicité, n'ont pas révélé de risques particuliers pour l’Hommeautres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études decarcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurshépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plusvraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine surles enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, glycolate d’amidonsodique (type A), povidone (K-30), silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1, 7, 10, 14, 60 et 120 comprimés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminiumtransparentes.
60 et 500 comprimés en flacon PEHD muni d’un bouchon en polypropylènecontenant du coton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ARROW GENERIQUES
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 275 419 2 6: 1 comprime sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 275 420 0 8 : 7 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 275 421 7 6: 10 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 275 422 3 7: 14 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 275 424 6 6 : 60 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 550 256 9 6: 120 comprimes sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 275 425 2 7 : 60 comprimes en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).
· 34009 585 499 4 6 : 500 comprimes en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle.
Renouvellement non restreint.
Retour en haut de la page