NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine anhydre

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 464 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, ovale, biconvexe de 19 mm d’épaisseur,avec une barre de cassure sur chaque face, gravé « NE » et « 200 » de partet d’autre de la barre de cassure sur une face du comprimé et « M » surl’autre face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé ;elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NEVIRAPINE MYLAN est indiqué, en association à d'autres médicamentsan­tirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de toutâge infectés par le VIH-1 (voir rubrique 4.2).

L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement destraitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitementpar NEVIRAPINE MYLAN doit être basé sur l’expérience clinique et les testsde résistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

NEVIRAPINE MYLAN doit être prescrit par des médecins expérimentés dans letraitement de l'infection par le VIH.

Patients âgés de 16 ans et plus

La posologie recommandée de NEVIRAPINE MYLAN est d'un comprimé à 200 mgpar jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit êtrerespectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées)puis d'un comprimé à 200 mg deux fois par jour, en association à au moinsdeux agents antirétroviraux.

Si l’oubli de dose est constaté dans les 8 heures suivant l’heure deprise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès quepossible. Si cet oubli a été constaté plus de 8 heures après l’heure deprise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heurehabituelle.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initialede 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, la posologie denévirapine ne doit pas être augmentée tant que les troubles cutanéspersistent. Les cas d’éruption cutanée isolée doivent être étroitementsur­veillés (voir rubrique 4.4). La posologie de 200 mg une fois par jour denévirapine ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ;après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raisond’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

Tout traitement par la névirapine interrompu pendant plus de sept jours doitêtre réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la périoded’initiation de 2 semaines.

Pour les manifestations de toxicité du produit nécessitant l’interruptiondu traitement par névirapine, voir rubrique 4.4.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnellede 200 mg de névirapine après chaque dialyse est recommandée. Les patientsavec une CLcr ≥20 ml/min ne nécessitent pas d’adaptation de dose, voirrubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée nenécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de65 ans.

Population pédiatrique

Les comprimés de NEVIRAPINE MYLAN dosés à 200 mg, selon la posologiedécrite ci-dessus, conviennent aux enfants les plus grands, notamment lesadolescents, de moins de 16 ans et pesant plus de 50 kg ou dont la surfacecorporelle est supérieure à 1,25 m² selon la formule de Mosteller.

Pour les enfants de ce groupe d’âge pesant moins de 50 kg ou dont lasurface corporelle est inférieure à 1,25 m², une suspension orale estdisponible sous forme de suspension buvable dont la posologie peut êtreajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle (voir le Résumé desCaractéristiques du Produit de névirapine, suspension buvable).

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris avec une boisson et ils ne doivent être niécrasés ni mâchés. Ce médicament peut être pris avec ou sansnourriture.

Une suspension orale est disponible pour les patients ayant des difficultésà avaler (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de névirapine,sus­pension buvable).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Névirapine ne doit pas être ré-administré aux patients chez qui letraitement a été interrompu définitivement à la suite d’une éruptioncutanée sévère, d’une éruption cutanée accompagnée de symptômesgénéraux, de réactions d’hypersensibilité ou de manifestations cliniquesd’hépatite liées à l’administration de névirapine.

Névirapine ne doit pas être administré en cas d’insuffisance hépatiquesévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d’ASAT ou d’ALATsupérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement etjusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des tauxne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.

Névirapine ne doit pas être ré-administré à des patients ayantprésenté, lors d’un précédent traitement par la névirapine, des tauxd’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale et chez lesquelsdes anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de laré-administration de névirapine (voir rubrique 4.4).

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) ne doivent pas être utilisées en même temps que la prise deNEVIRAPINE MYLAN du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiqueset de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La névirapine doit être administré en association à au moins deux autresagents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

La névirapine ne doit pas être utilisé comme seul traitementanti­rétroviral étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapiepeut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par la névirapine constituent unepériode critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin dedéceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères menaçant lepronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] et desyndrome de Lyell) et d’hépatite / insuffisance hépatique sévère.

Le risque de réactions hépatiques ou de réactions cutanées est plus grandau cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque dedévelopper une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et lasurveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin etun taux de CD4 élevé (>250/mm3 chez les femmes adultes et >400/mm3 chezles hommes adultes) lors de l’initiation du traitement par la névirapine sontassociés à un risque plus élevé d'événements indésirables hépatiques sile patient a une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable(c’est-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) à l'instauration dutraitement par la névirapine. Étant donné que des cas d’hépatotoxici­tésévères et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essaiscontrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avecune charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml,le traitement par la névirapine ne doit pas être instauré chez les femmesadultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommesadultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la chargevirale plasmatique d’ARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéficeattendu ne dépasse le risque potentiel.

Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite,une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doiventarrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement unmédecin. Le traitement par la névirapine ne doit pas être réintroduit à lasuite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.3).

La posologie recommandée doit être strictement respectée, en particulierau cours de la période initiale de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital, ycompris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par lanévirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement.Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyellet de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptionscutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patientsdoivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines detraitement. Les patients doivent être alertés des signes et symptômes etsurveillés étroitement pour les réactions cutanées. Le plus grand risqued’occurrence du syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyseépider­mique toxique (TEN ou syndrome de Lyell) se situe dans les 6 premièressemaines de traitement. En cas de survenue d’une éruption isolée, sonévolution doit être étroitement surveillée. L'administration de lanévirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenued'une éruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée desymptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjon­ctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaisegénéral), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome deLyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patientprésentant une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnéede symptômes généraux et d’atteintes viscérales telles qu’hépatite,é­osinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

Les meilleurs résultats de prise en charge du SJS et du TEN sont issusd’un diagnostic précoce et l’arrêt immédiat de tout médicament suspect.Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé un SJS ou un TEN sous traitement par lanévirapine, la névirapine ne doit à aucun moment être ré-administrée à cepatient.

L'administration de névirapine à une dose supérieure à la posologierecom­mandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité deseffets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et lesnécrolyses épidermiques toxiques.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les14 premiers jours de traitement par la névirapine) ne semble pas réduirel’incidence des éruptions cutanées liées au traitement par la névirapineet pourrait être associée à une augmentation de l’incidence et de lasévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines detraitement.

Certains facteurs de risque favorisant la survenue d’atteintes cutanéessévères ont été identifiés : non-respect de la période initiale de14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmessemblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanéeque les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant de lanévirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients que les éruptions cutanées sontl’une des principales manifestations de toxicité de la névirapine. Ilsdoivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecinen cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter tout retard entreles premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité deséruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc êtreétroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période.Les patients doivent également être informés qu’en cas de survenue d’uneéruption cutanée au cours des deux premières semaines de traitement, laposologie ne doit pas être augmentée tant que persiste l’éruption cutanée.La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delàd’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatifdevra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et derésistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant designes généraux (par exemple, fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjon­ctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaisegénéral), le patient doit interrompre le traitement et consulterimmé­diatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administréedans ce cas.

En cas de survenue d’un rash possiblement associé à la prise denévirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Lespatients présentant une élévation modérée à sévère des taux d’ASAT ouALAT supérieure à 5 fois la valeur normale doivent arrêter définitivementle traitement par la névirapine.

En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité (éruptioncutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie,myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales tellesqu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), letraitement par la névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doitpas être réintroduit (voir rubrique 4.3).

Atteintes hépatiques

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronosticvital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y comprisdes cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines detraitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite.Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premièressemaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cettepériode et une surveillance doit être maintenue à intervalles régulierspendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeurnormale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique viraleB et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risqueplus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours dutraitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitementpar la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plusélevé de développer des événements indésirables hépatiques. Les femmesont 3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactionshépatiques symptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), etles patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge viraleplasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4lors de l’initiation du traitement par la névirapine ont également un risqueplus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Aucours d’une étude rétrospective, conduite principalement chez des patientsavec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 >250 cellules/mm3 avaient unrisque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiquessym­ptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chezles hommes avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable etdes taux de CD4 >400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec des taux deCD4 <400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basésur des valeurs seuils du taux de CD4 n'a pas été observé chez les patientsavec une charge virale du VIH-1 indétectable (c’est-à-dire uneconcentration <50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sontl’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine etqu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premièresse­maines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessitéd’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’unehépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des testsde la fonction hépatique.

Surveillance hépatique

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doitêtre effectué avant le début du traitement par la névirapine et àintervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez despatients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premièressemaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont étéfréquemment décrites ; elles ne constituent pas une contre-indication formelleau traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT nenécessite pas l’arrêt du traitement par la névirapine.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3e mois, puisrégulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas desurvenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’uneréaction d’hypersensibilité.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurssupérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant letraitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lorsde visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administréeen cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normaleavant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de based’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 foissupérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne lessignes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère,biliru­binurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à lapalpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’uneconsultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 foisla normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatementa­rrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASATet si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômesd’hé­patite, de rash, de symptômes généraux ou d’autres signes suggérantune atteinte des organes, une ré-administration de névirapine peut êtreenvisagée, au cas par cas, à la posologie initiale de 200 mg par jour pendant14 jours puis en augmentant cette dose à 400 mg par jour. Dans ce cas, unesurveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si lesanomalies de la fonction hépatique réapparaissent, le traitement doit êtredéfinitivement arrêté.

En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractériséespar une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomaliesbiolo­giques (anomalies modérées à sévères des paramètres biologiqueshé­patiques, à l’exception des gamma-GT), la névirapine doit êtredéfinitivement arrêtée. La névirapine ne doit pas être ré-administréechez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à lasuite de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration denévirapine.

Maladie hépatique

La tolérance et l’efficacité de la névirapine n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifsde la fonction hépatique. La névirapine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voirrubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors del’administration de névirapine chez des patients présentant une atteintemodérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteintsd'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétrovi­rauxprésentent un risque accru de développer des événements indésirableshé­patiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administrati­onconcomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulterle Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Autres mises en garde

Prophylaxie post-exposition : des cas d’hépatotoxicité grave, y comprisune insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation, ont étérapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des dosesrépétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisationnon validée). Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation de lanévirapine à titre de prophylaxie post-exposition, et particulièrement entermes de durée de traitement, n’a été réalisée ; en conséquence, cetteutilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements antirétrovirau­xn’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, despathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues soustraitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission. Il faut déconseiller aux patientestraitées par la névirapine la prise de toute méthode hormonale autre quecelle du DMPA (acétate de dépo-médroxyproges­térone) en tant que moyenunique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les tauxplasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception­mécanique est donc recommandée (par exemple, préservatif masculin). Cetteméthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmissiondu VIH. Si un traitement post-ménopausique à base d’hormones est utilisé,son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitementcon­comitant par la névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques :

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si, pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.

Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à uneaugmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapportcholestérol total/HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’étudesspéci­fiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus,il n’a pas été démontré que la névirapine entraîne des troubles de laglycémie.

Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorie­lle(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant,des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant untraitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseilléaux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs etdes arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour semouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire : chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire àdes infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement parassociation d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow etl’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadred’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décritest plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation­concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Parailleurs, l’association de névirapine avec les médicaments suivants n’estpas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, délavirdine, étravirine,ril­pivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (enassociation avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’iln’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voirrubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée avec la zidovudine. Parconséquent, les patients recevant un traitement concomitant de zidovudine et denévirapine (en particulier les patients pédiatriques, les patients recevantune forte dose de zidovudine, et les patients avec une faible réserve de moelleosseuse, en particulier ceux à un stade avancé de l’infection à VIH) ont unrisque accru de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètreshéma­tologiques doivent être étroitement surveillés.

Lactose : NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé contient 464 mg de lactose pardose journalière maximale recommandée.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A etpotentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deuxà quatre semaines après l'initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentration­splasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A etCYP2B6. Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique desmédicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 etassociés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise denourriture, les traitements antiacides ou les médicaments contenant un tamponalcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs desmoyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC)quand ces données sont disponibles. ND = Non déterminé, = Augmenté, ¯ =Diminué, « = Pas d’effet

Autres informations :

Métabolites de la névirapine : des études menées sur des microsomeshépa­tiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés dela névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants :dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. Enrevanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé laformation des métabolites hydroxylés de la névirapine

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifsoraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuerles concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintesn’in­diquent pas de toxicité fœto/néonatale ni d’effet malformatif. Aucuneautre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible à ce jour. Aucuneffet tératogène observable n’a été constaté lors des études detoxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (voirrubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’est disponible chez la femmeenceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de la névirapinechez la femme enceinte (voir rubrique 4.4). L’hépatotoxicité étant plusfréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 etune charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable (≥50 copies/ml),ces éléments doivent être pris en considération lors de la décisionthéra­peutique (voir rubrique 4.4). Les données disponibles ne sont passuffisantes pour affirmer que l’absence de risque accru de toxicité observéechez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable(charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4 >250cellules/mm3, qui débutent un traitement par la névirapine, s’appliqueégalement aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujetont spécifiquement exclu les femmes enceintes. En outre, les femmes enceintesétaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans lesméta-analyses.

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétéedans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus etd'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par lanévirapine.

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence unealtération de la fécondité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Cependant, les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter deseffets indésirables, tels qu’une fatigue, au cours du traitement par lanévirapine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduited’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Si les patients se sententfatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses,no­tamment conduire une voiture ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables le plus souventdécrits et imputés à la névirapine ont été des cas d'éruption cutanée,de réactions allergiques, d’hépatites, de tests de la fonction hépatiqueanormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales,d'as­thénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.

L’expérience acquise depuis la mise sur le marché de la névirapinemontre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome deStevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/in­suffisancehépa­tique et les réactions cutanées avec éosinophilie et symptômesgénéraux (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels quefièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintesvis­cérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinterénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une périodecritique qui nécessite une surveillance étroite des patients (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés àl’administration de névirapine, ont été rapportés. L’estimation de leurfréquence de survenue est basée sur l’analyse groupée des données desessais cliniques concernant les événements considérés comme associés autraitement par la névirapine.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante :très fréquent (³1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Fréquent : granulocytopénie

Peu fréquent : anémie

Fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactiqu­e,angioœdème, urticaire)

Peu fréquent : réaction anaphylactique*

Rare : réaction cutanée avec éosinophilie et symptômes généraux

Fréquent : céphalées

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées

Fréquent : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère etmenaçant le pronostic vital [1,9 %])

Peu fréquent : ictère

Rare : hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Très fréquent : rash (12,5 %)

Peu fréquent : réactions indésirables cutanées graves (SCARS) : syndromede Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,2 %),angioœdème, urticaire (voir section 4.4).

Peu fréquent : arthralgies, myalgies

Fréquent : pyrexie, fatigue

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransfé­rase; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransami­nasémie).

Peu fréquent : diminution de la phosphorémie, augmentation de la pressionartérielle

Dans l’étude 1100.1090 au cours de laquelle la majorité des effetsindésirables relatifs (n=28) a été rapportée, l’incidence des cas degranulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo(3,3 %) que chez les patients sous névirapine (2,5 %).

Les réactions anaphylactiques ont été identifiées au cours de lasurveillance après commercialisation mais n’ont pas été observées au coursdes études cliniques contrôlées, randomisées. La catégorie de fréquence aété estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patientsexposés à la névirapine dans les études cliniques randomisées contrôlées(n=2 718).

La diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pressionartérielle ont été observées au cours des études cliniques lors de laco-administration de ténofovir/emtri­citabine.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Les événements indésirables suivants ont également été rapportés lorsde l’administration de névirapine en association à d’autres agentsantirétro­viraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique etthrombocytopénie. Ces événements indésirables sont fréquemment observésavec d’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque lanévirapine est administrée en association avec ces agents. Il est cependantpeu probable que ces événements soient liés au traitement par la névirapine.Ra­rement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesautoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapinesont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés à lanévirapine chez 12,5 % des patients ayant reçu de la névirapine enassociation à d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.

Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère àmodérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleu­sess'accompag­nant ou non de prurit et localisées au niveau du tronc, de la face etdes membres. Des cas d’hypersensibilité (réaction anaphylactiqu­e,angioœdème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanéessurviennent seules ou dans un contexte de réactions cutanées avecéosinophilie et symptômes généraux, caractérisées par une éruptioncutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie,myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales tellesqu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital sontsurvenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas desyndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndromede Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de réactions cutanées avecéosinophilie et symptômes généraux ont été rapportés. La majorité deséruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines detraitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en chargechirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique 4.4).

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont desaugmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT,bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiquesdes Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ontété rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant lepronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sontsurvenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément depronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves étaitl’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeursbasales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une périodecritique nécessitant une surveillance étroite des patients (voirrubrique 4.4).

Au cours d’une étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevaitun traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés àl’administration de névirapine et rapportés le plus fréquemment ont étécomparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas degranulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Aucours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopé­nieconsidérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients(13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versusplacebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés commeliés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / Lyell ontété rapportés dans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site Internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une doseexcessive. Des cas de surdosage à la névirapine ont été rapportés,con­cernant des doses comprises entre 800 et 6 000 mg par jour sur despériodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes,des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, desinsomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées,des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte depoids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt du traitement.

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté.La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ontété observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucunecomplication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restaitnormal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique(in­hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse), code ATC :J05AG01.

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase­inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif dela transcriptase inverse du VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteurbio­logiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur lesADN-polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de lanévirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupeM, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes(cir­culating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF serépliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans unensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B,la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de laCE50 sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine estmesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophagesdérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Lanévirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre desisolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forteactivité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montrédes effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavirou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avecles inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir,saqu­inavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine,sta­vudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre leVIH-1 additive à synergique.

L’activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée parl’adéfovir, médicament contre le virus de l’hépatite B, et par laribavirine, médicament contre le virus de l’hépatite C.

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires.L’a­nalyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106Asur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souchevirale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’unerésistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas étémodifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieursautres IN­NTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs detraitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevantla névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) enassociation avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montréque les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associéesà une résistance aux INNTI suivantes :

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227Let M230L.

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croiséeaux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec ladélavirdine et l’éfavirenz est attendue an cas d’échec virologique avecla névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, untraitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Unerésistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase,les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbabledans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. Demême, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTIest faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaisondifférents sur la transcriptase inverse.

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs etpour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Étude 2NN

L’étude sur l’administration de deux INNTI (2NN), randomisée, enouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, la névirapine etl’éfavirenz, administrés individuellement et simultanément.

1 216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une chargevirale plasmatique d’ARN du VIH-1 >5 000 copies/ml à l’inclusion ontreçu les traitements suivants : névirapine 400 mg une fois par jour,névirapine 200 mg deux fois par jour, éfavirenz 600 mg une fois par jour ounévirapine (400 mg) et éfavirenz (800 mg) une fois par jour, plus de lastavudine et de la lamivudine pendant 48 semaines.

Le critère principal, l’échec thérapeutique, a été défini comme unediminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives deplus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de lamaladie.

L’âge médian était de 34 ans et environ 64 % des patients étaient deshommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 était de 170 et190 cellules par mm3 dans les groupes névirapine deux fois par jour etéfavirenz, respectivement. Aucune différence significative n’a étéobservée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques àl’inclusion entre les groupes de traitement.

La comparaison principale d’efficacité prédéterminée a été effectuéeentre le traitement par névirapine deux fois par jour et le traitement paréfavirenz.

Le traitement par la névirapine deux fois par jour et par l’éfavirenzn'é­taient pas significativement différents (p=0,091) en terme d'efficacité,me­surée par l’échec thérapeutique, ou les éléments de l’échecthérape­utique dont l’échec virologique.

L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'éfavirenz (800 mg)a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirablescli­niques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1 %). L'associationde névirapine et d'éfavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelleet ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitementsutilisés séparément, cette association n'est pas recommandée.

Vingt pour cent des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et18 % des patients ayant reçu l'éfavirenz ont eu au moins un événementindé­sirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée entant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients(2,6 %) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5 %)recevant l'éfavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicitéhépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3 % pour la névirapinedeux fois par jour et de 4,5 % pour l'éfavirenz. Parmi les patients avec unetoxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceuxco-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7 % et de 20 %dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6 % et 11,1 % dans legroupe éfavirenz.

Suivi à 3 ans de l’étude 2NN

Il s’agit d’une étude multicentrique rétrospective comparantl’ef­ficacité antivirale à 3 ans de la névirapine et de l’éfavirenz enassociation à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participéà l’étude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayantparticipé à l’étude 2NN, qui faisaient encore l’objet d’un suivi actifà la semaine 48 lorsque l’étude a été interrompue et qui étaient encoretraités dans le centre de l’étude, ont été sollicités pour participer àcette étude. Le critère principal de l’étude (pourcentage de patients ayantprésenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires del’étude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similairesà ceux de l’étude originale 2NN.

Une réponse durable à la névirapine pendant au moins 3 ans a pu êtredocumentée par cette étude et l’équivalence avec une marge de 10 % a étédémontrée entre névirapine 200 mg deux fois par jour et éfavirenz en ce quiconcerne l’échec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et lescritères secondaires n’ont montré aucune différence statistiquemen­tsignificative entre l’éfavirenz et névirapine 200 mg deux foispar jour.

Études menées chez des patients prétraités

Étude NEFA

L’étude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évaluédifférentes options thérapeutiques chez des patients présentant une chargevirale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteursde la protéase (IP) était remplacé par la névirapine, l’éfavirenz oul’abacavir. 460 adultes, dont les charges virales plasmatiques d’ARN duVIH-1 étaient inférieures à 200 c/ml au moins au cours des six derniersmois, et traités par deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase­inverse et au moins un IP, ont été randomisés pour remplacer l’inhibiteurde la protéase par la névirapine (155 patients), l’éfavirenz (156) oul’abacavir (149).

Le critère principal de l’étude a été le décès, la progression versun syndrome d’immunodéficience acquise, ou une augmentation des chargesvirales d’ARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre. À 12 mois,les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ontété de 10 % dans le groupe névirapine, 6 % dans le groupe éfavirenz et13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention detraiter).

L'incidence globale des événements indésirables a été significative­mentplus faible (61 patients, ou 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupenévirapine (83 patients, ou 54 %) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients,ou 57 %). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir(9 pa­tients, ou 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17 %) ouéfavirenz (27 patients ou 17 %) ont arrêté le traitement antirétrovira­lassigné à cause d'événements indésirables.

Transmission materno-fœtale

De nombreuses études ont été réalisées sur l'utilisation de névirapinedans la transmission périnatale, notamment HIVNET 012. Cette étude adémontré une réduction significative de la transmission du VIH en utilisantune dose unique de névirapine (13,1 % (n = 310) dans le groupe névirapinecontre 25,1 % (n=308) dans le groupe de traitement ultra-court par zidovudine(p = 0,00063)). La monothérapie par névirapine a été associée àl'apparition d'une résistance aux INNTI. L’administration d’une dose uniquede névirapine chez la mère ou l’enfant peut entraîner une diminution del’efficacité d’un traitement anti-VIH incluant la névirapine si cetraitement est ensuite initié dans les 6 mois ou moins chez ces patients.L’as­sociation d'autres antirétroviraux avec la dose unique de névirapinediminue le risque d’émergence d’une résistance à la névirapine. Lorsqued’autres médicaments antirétroviraux sont accessibles, le traitement pardose unique de névirapine doit être associé à d’autres médicamentsan­tirétroviraux efficaces (comme indiqué dans les recommandation­sinternationa­les validées).

La pertinence clinique de ces données pour les populations européennesn’a pas été établie. En outre, dans le cas où la névirapine est utiliséeen dose unique pour prévenir la transmission verticale de l’infection par leVIH-1, un risque d’hépatotoxicité chez la mère et chez l’enfant ne peutpas être exclu.

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI1100.1368 con­duite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapinede 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour letraitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral.Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses detraitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au coursde cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n’aété observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La névirapine est facilement absorbée après administration orale (>90%) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. Labiodispo­nibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ±9 % (moyenne± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8 % aprèsl'adminis­tration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration­plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 ±0,4 μg/ml ;7,5 μM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lorsd'adminis­trations réitérées, les concentrations plasmatiques de lanévirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à400 mg/jour. D’après des données de la littérature portant sur20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à l’étatd’équilibre étaient respectivement de 5,74 μg/ml (5,00 – 7,44) et de3,73 μg/ml (3,20 – 5,08) et l’ASC (Aire Sous la Courbe) de109,0 h*μg/ml (96,0 – 143,5) chez des patients prenant 200 mg denévirapine 2 fois par jour. D’autres données publiées supportent cesconclusions. L’efficacité à long terme du traitement semblevraisem­blablement liée à des concentrations minimales de névirapinesupé­rieures à 3,5 μg/ml chez les patients.

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ioniséeaux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, levolume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ±0,09 l/kg,ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'Homme. Lanévirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dansle lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques estd'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 μg/ml. Laconcentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n =6) a été égale à 45 % (±5 %) de la concentration plasmatique, soit unrapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiqueshumains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par lesystème oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieursméta­bolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiqueshumains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine estessentiellement médié par les isoenzymes CYP3A du cytochrome P450, mais qued'autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude dumétabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains desexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deuxfois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivi d'une dose unique de 50 mg de14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ±10,5 %, de la doseradioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalemen­turinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués desmétabolites hydroxylés. On peut en conclure que le métabolisme par lecytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolitesgly­curoconjugués représentent la principale voie de biotransformation etd'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (<5%) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale)correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétionrénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymesmétaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique del'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 foisde la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale etdeux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cetteauto-induction résulte également en une diminution correspondante de lademi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures(dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de200 à 400 mg/jour

Atteinte de la fonction rénale

Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une doseunique de névirapine ont été comparées chez 23 sujets présentant soit uneinsuffisance rénale légère (50 ≤CLcr ≤80 ml/min) ou modérée (30 ≤CLcr≤50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr <30 ml/min), soit uneinsuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitantune dialyse et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcr>80 ml/min). L’insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’apas entraîné de modification significative des propriétésphar­macocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant uneinsuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de lanévirapine a été réduite de 43,5 % après une période d’exposition de1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans leplasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu’une doseadditionnelle de 200 mg de névirapine après chaque dialyse peut compenserl’effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chezles patients ayant une clairance à la créatinine ≥20 ml/min, une adaptationposo­logique de névirapine n’est pas nécessaire.

Atteinte de la fonction hépatique

Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patientsayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à unstade :

· léger (n=17 ; score Ishak 1–2),

· modéré (n=20 ; score Ishak 3–4),

· ou sévère (n=9 ; score Ishak 5–6, Child-Pugh classe A chez8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral­comprenant névirapine 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semainesavant les prélèvements pharmacocinétiques et présentaient une duréemédiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profilpharmaco­cinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolitesoxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ontprésenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Lespatients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivementsur­veillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique denévirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n=6 ;Child-Pugh classe B, n=4), une augmentation significative de l’ASC de lanévirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant uneascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonctionhépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de lanévirapine dans la circulation systémique. Étant donné que la névirapine endoses multiples induit son propre métabolisme, cette étude en dose unique peutne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur lapharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4).

Sexe et personnes âgées

Dans l’étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique depopulation a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Lesfemmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas considérée commecliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel nil’Indice de Masse Corporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance dela névirapine, l’influence du sexe ne peut être expliquée par le volumecorporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez lespatients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge(entre 19 et 68 ans) ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). Lanévirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de65 ans.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issuesde deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfantconduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfsHIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de5 protocoles du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ontdémontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âgeproporti­onnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses denévirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d’initiationde 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou uneconcentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 μg/ml (commeattendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration­plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre lesdeux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 duPaediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation despatients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans ces essais PACTG.Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dansl’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de lapopulation pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre lespatients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (desécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité)n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres queceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ontmontré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et lasouris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissantpotentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à unmécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), povidone (E1201)(K30), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre (E551),stéarate de magnésium (E572)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 30, 60, 100, 120 et 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

14 x1, 60 × 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/A­luminium).

60 comprimés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon avec sécuritéenfan­t (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 296 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 301 440 1 5 : 14 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium)

· 34009 223 297 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 224 395 9 4 : 60 comprimés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon(PP) avec sécurité enfant

· 34009 224 396 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium)

· 34009 550 539 5 8 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 582 653 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 582 654 9 5 1 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 582 655 5 6 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale restreinte

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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