NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de névirapine(sous forme anhydre).

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongée de400 mg contient 398 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé à libération prolongée blanc à blanchâtre, ovale,d’appro­ximativement 19 mm de long et 9 mm de large, gravé « M » sur uneface et « N403 » sur l’autre face du comprimé.

Le comprimé à libération prolongée ne doit pas être coupé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée estindiqué, en association à d’autres médicaments antirétroviraux, pour letraitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de trois ans etplus et en mesure d’avaler des comprimés, infectés par le VIH-1 (voirrubrique 4.2).

Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la périoded’initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par lanévirapine. Les autres formulations de névirapine, telles que les comprimésà libération immédiate ou la suspension buvable, doivent être utilisées(voir rubrique 4.2).

L’expérience acquise avec névirapine concerne majoritairement destraitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitementpar NEVIRAPINE MYLAN doit être basé sur l’expérience clinique et les testsde résistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

NEVIRAPINE MYLAN doit être prescrit par des médecins expérimentés dans letraitement de l’infection par le VIH.

Adultes

La posologie recommandée de névirapine pour les patients initiant untraitement par la névirapine est d’un comprimé à libération immédiate de200 mg une fois par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initialedoit être respectée car elle semble réduire la fréquence des éruptionscutanées), puis d’un comprimé à libération prolongée de 400 mg une foispar jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Patients actuellement sous névirapine à libération immédiate deux foispar jour :

Les patients qui prennent déjà névirapine à libération immédiate deuxfois par jour en association avec d’autres antirétroviraux peuvent leremplacer par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongéeune fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux, sans périoded’initiation de traitement avec névirapine à libération immédiate.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée doit êtreassocié à au moins deux antirétroviraux supplémentaires. Pour lestraitements administrés de façon concomitante, il est nécessaire de suivreles doses recommandées par les fabricants.

Si l’oubli d’une dose est constaté dans les 12 heures suivant l’heurede prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès quepossible. Si cet oubli a été constaté plus de 12 heures après l’heure deprise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heurehabituelle.

Population pédiatrique

Enfants âgés de trois ans et plus et adolescents

Conformément aux doses pédiatriques recommandées, NEVIRAPINE MYLAN L.P.400 mg, comprimé à libération prolongée peut également être administréchez les enfants, selon le schéma de prise de l’adulte, si ceux-ci :

· sont ≥ 8 ans et pèsent 43,8 kg ou plus ;

· sont < 8 ans et pèsent 25 kg ou plus ;

· ont une surface corporelle de 1,17 m2 ou plus selon la formule deMosteller.

Pour les patients pédiatriques âgés de trois ans et plus, des comprimésà libération prolongée dosés à 100 mg, sont disponibles.

Enfants âgés de moins de trois ans

La sécurité et l’efficacité de névirapine, comprimés à libérationprolongée n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de3 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autrestranches d’âge, une suspension buvable à libération immédiate estdisponible (veuillez-vous référer au Résumé des caractéristiques du produitrespectif).

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

Pour tous les patients, la dose totale quotidienne à n’importe quel momentdu traitement ne doit pas dépasser 400 mg. Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, compriméà libération prolongée tous les jours conformément à la prescription.

En cas de survenue d’une éruption cutanée au cours de la périoded’initiation de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, lespatients ne doivent pas débuter le traitement avec NEVIRAPINE MYLAN L.P.400 mg, comprimé à libération prolongée tant que les éruptions cutanéespersistent. Les cas d’éruption cutanée isolée doivent être étroitementsur­veillés (voir rubrique 4.4). La posologie d’initiation du traitement de200 mg une fois par jour de névirapine à libération immédiate ne doit pasêtre poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période untraitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque desous-exposition et de résistance.

Tout traitement par névirapine interrompu pendant plus de sept jours doitêtre réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la périoded’initiation de 2 semaines par névirapine à libération immédiate.

Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitantl’in­terruption du traitement par névirapine (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

La névirapine n’a pas fait l’objet d’étude chez des patients de plusde 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes insuffisants rénaux, sous dialyse, une doseadditionnelle de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaquedialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥ 20ml/min nenécessitent pas d’adaptation de dose, voir rubrique 5.2. Chez les patientspédia­triques insuffisants rénaux et sous dialyse, il est recommandéqu’après chaque dialyse les patients reçoivent une dose supplémentaire denévirapine, suspension buvable ou comprimés à libération immédiateéqui­valente à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapine,sus­pension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra decompenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine.Né­virapine, comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chezles patients présentant une insuffisance rénale ; névirapine à libérationimmédiate doit donc être utilisé.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée nenécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2).Névirapine, comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chezles patients présentant une insuffisance hépatique ; névirapine àlibération immédiate doit donc être utilisé.

Les comprimés à libération prolongée doivent être administrés avec uneboisson et ne doivent pas être coupés ou mâchés.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée peut êtrepris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Réadministration aux patients chez qui le traitement a été interrompudéfi­nitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’uneéruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactionsd’hy­persensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées àl’administration de névirapine.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en casde taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avantinitiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALATsoient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs àla valeur normale.

Réadministration aux patients ayant présenté, lors d’un précédenttraitement par névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 5 foisla valeur normale et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sontréapparues lors de la réadministration de névirapine (voirrubrique 4.4).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution desconcentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de lanévirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La névirapine doit être administrée en association à au moins deux autresagents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

La névirapine ne doit pas être utilisée comme seul traitementanti­rétroviral étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapiepeut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par névirapine constituent unepériode critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin dedéceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçantle pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et desyndrome de Lyell), et d’hépatite/in­suffisance hépatique graves. Le risquede réactions hépatiques ou cutanées est plus grand au cours des 6 premièressemaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réactionhépatique demeure au-delà de cette période et la surveillance doit êtrepoursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé(> 250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommes adultes)lors de l’initiation du traitement par névirapine sont associés à un risqueplus élevé d’effets indésirables hépatiques si le patient a une chargevirale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable (c’est-à-dire uneconcentration ≥ 50 copies/ml) à l’instauration du traitement parnévirapine. Étant donné que des cas d’hépatotoxicité graves et menaçantle pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et noncontrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge viraleplasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement parnévirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux deCD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux deCD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risquepotentiel.

Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite,une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doiventarrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement unmédecin. Le traitement par névirapine ne doit pas être réintroduit à lasuite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.3).

La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier aucours de la période d’initiation de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ycompris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités parnévirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement.Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyellet de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptionscutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patientsdoivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines detraitement. En cas de survenue d’une éruption cutanée isolée, sonévolution doit être étroitement surveillée. L’administration denévirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenued’une éruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée desymptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjon­ctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaisegénéral), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome deLyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patientprésentant une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnéede symptômes généraux et d’atteintes viscérales telles qu’hépatite,é­osinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

L’administration de névirapine à une dose supérieure à la posologierecom­mandée est susceptible d’accroître la fréquence et la gravité deseffets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et lessyndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les14 premiers jours de traitement par névirapine à libération immédiate) nesemble pas réduire l’incidence des éruptions cutanées liées au traitementpar névirapine, et pourrait être associée à une augmentation del’incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des6 premières semaines de traitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanéesgraves, ont été identifiés : non-respect de la période d’initiation de14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmessemblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanéeque les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant lanévirapine.

Il est recommandé d’expliquer aux patients que les éruptions cutanéessont l’une des principales manifestations de toxicité de la névirapine. Ilsdoivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecinen cas de survenue d’une éruption cutanée et éviter tout retard entre lespremiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptionscutanées associées à la névirapine survient au cours des 6 premièressemaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveilléechez les patients traités au cours de cette période.

Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas commencer letraitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libérationprolongée tant qu’une éruption cutanée survenue au cours de la périoded’initiation de 14 jours de traitement par névirapine à libérationimmédiate n’est pas résolue. La posologie de 200 mg une fois par jour denévirapine à libération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delàd’une durée de 28 jours ; après cette période, un traitement alternatifdevra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et derésistance.

Atteintes hépatiques

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronosticvital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y comprisdes cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines detraitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite.Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premièressemaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cettepériode et une surveillance doit être maintenue à intervalles régulierspendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeurnormale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique viraleB et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risqueplus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours dutraitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l’instauration du traitementpar la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plusélevé de développer des effets indésirables hépatiques. Dans une analyserétros­pective d’études cliniques poolées portant sur névirapine comprimésà libération immédiate, les femmes avaient trois fois plus de risques que leshommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souventassociées à une éruption cutanée (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs,de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors del’initiation du traitement par névirapine avaient également un risque plusélevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine.Prin­cipalement chez des patients avec une charge virale plasmatique duVIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4>250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter deseffets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayantdes taux de CD4 <250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation durisque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatiqued’ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 >400 cellules/mm3 parcomparaison aux hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm3 (6,3 % vs1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux deCD4 n’a pas été observé chez les patients avec une charge virale duVIH-1 indétectable (c’est-à-dire une concentration <50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sontl’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine etqu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premièresse­maines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessitéd’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’unehépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des testsde la fonction hépatique.

Surveillance hépatique

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doitêtre effectué avant le début du traitement par la névirapine et àintervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez despatients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premièressemaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont étéfréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelleau traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT nenécessite pas l’arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puisrégulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas desurvenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’uneréaction d’hypersensibilité.

Chez les patients recevant déjà névirapine à libération immédiate deuxfois par jour et qui le remplacent par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, compriméà libération prolongée une fois par jour, il n’est pas nécessaire demodifier la surveillance prévue.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurssupérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant letraitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lorsde visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administréeen cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normaleavant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de based’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 foissupérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne lessignes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère,biliru­binurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à lapalpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’uneconsultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 foisla normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatementa­rrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASATet si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômesd’hé­patite, d’éruption cutanée, de symptômes généraux ou d’autressignes suggérant une atteinte des organes, une réadministration de lanévirapine peut être envisagée, au cas par cas, à la dose initiale d’uncomprimé de névirapine 200 mg à libération immédiate par jour pendant14 jours suivie d’un comprimé de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, àlibération prolongée une fois par jour. Dans ce cas une surveillance plusfréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de lafonction hépatique réapparaissent, la névirapine doit être définitivemen­tarrêtée.

En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractériséespar une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomaliesbiolo­giques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiqueshé­patiques (à l’exception des gamma-GT)), la névirapine doit êtredéfinitivement arrêtée. NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé àlibération prolongée ne doit pas être réadministré à des patients ayantnécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestation­scliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.

Maladie hépatique

La tolérance et l’efficacité de la névirapine n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifsde la fonction hépatique. NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé àlibération prolongée est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Lesrésultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de l’administrationde la névirapine chez des patients présentant une atteinte modérée de lafonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d’unehépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétrovi­rauxprésentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiquessévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitanted’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter leRésumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement parassociation d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies dela fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillanceap­propriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée del’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devraêtre envisagé.

Autres mises en garde

Prophylaxie post-exposition : des cas d’hépatotoxicité grave, y comprisune insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation, ont étérapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des dosesrépétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisationnon validée). Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation denévirapine à titre de prophylaxie post-exposition, et particulièrement entermes de durée de traitement, n’a été réalisée ; en conséquence, cetteutilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements antirétrovirau­xn’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, despathologies dues à la progression de l’infection ne sont pas exclues soustraitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par névirapine la prise detoute méthode hormonale autre que l’acétate de dépo-médroxyproges­térone(DMPA) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risquede diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L’association à uneméthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple,préservatif masculin).

Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque detransmission du VIH. Si un traitement post ménopausique à base d’hormonesest utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas detraitement concomitant par la névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques : une augmentation du poidscorporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir aucours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent enpartie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour lesaugmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’ilexiste un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre uneprise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle destaux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations envigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devrontêtre pris en charge de façon appropriée.

Au cours d’études cliniques réalisées avec le médicament deréférence, la névirapine a été associée à une augmentation duHDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol totalsur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’études spécifiques,l’im­pact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus, il n’a pasété démontré que la névirapine entraîne des troubles de la glycémie.

Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorie­lle(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant,des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire : chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire àdes infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement parassociation d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow etl’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadred’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décritest plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation­concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Parailleurs, l’association de névirapine avec les médicaments suivants n’estpas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, délavirdine, étravirine,ril­pivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (enassociation avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’iln’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voirrubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Parconséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine etde la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevantdes doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisancemé­dullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH,ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètreshéma­tologiques doivent être étroitement surveillés.

Certains patients prenant des médicaments avec une composition similaire ontsignalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à descomprimés intacts. D’après les données disponibles à ce jour, il n’a pasété démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique. Siles patients rapportent un tel événement, ils doivent être rassurés surl’absence d’impact sur la réponse thérapeutique.

NEVIRAPINE MYLAN contient du lactose et du sodium.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée contient398 mg de lactose par dose journalière maximale recommandée. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données suivantes ont été obtenues avec névirapine, comprimés àlibération immédiate, mais il est attendu qu’elles s’appliquent à toutesles formes pharmaceutiques.

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A etpotentiellement CYP2B6. Le phénomène d’induction métabolique est maximaldeux à quatre semaines après l’initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentration­splasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A etCYP2B6. Il est recommandé de contrôler l’efficacité thérapeutique desmédicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450,associés à la névirapine.

L’absorption de la névirapine n’est pas modifiée par la prise denourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tamponalcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs desmoyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC)quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓= Diminué, ↔ = Pas d’effet.

Autres informations

Métabolites de la névirapine : des études menées sur les microsomeshépa­tiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés dela névirapine n’est pas affectée par la présence des produits suivants :dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime/sul­faméthoxazole. Enrevanche, le kétoconazole et l’érythromycine ont significativement inhibéla formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants/Contra­ception chez les hommes etles femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifsoraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuerles concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintesn’in­diquent pas de toxicité fœto/néonatale ou entraînant desmalformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’estdisponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constatélors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et lalapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’estdisponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas deprescription de névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).L’hépato­toxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris enconsidération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Lesdonnées disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence derisque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées,avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50copies/ml) et un taux de CD4 >250 cellules/mm3, qui débutent un traitementpar la névirapine, s’applique également aux femmes enceintes. Toutes lesétudes randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceinteset les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorteainsi que dans les méta-analyses.

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétéedans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant afin d’éviter un risque de transmission postnatale du virus etd’interrompre l’allaitement en cas d’instauration d’un traitement par lanévirapine.

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence unealtération de la fertilité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent êtreavertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tels qu’unefatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudenceest recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation demachines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâchespotenti­ellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement par la névirapine à libération prolongée chez des patients naïfsde traitement (y compris pendant la période d’initiation du traitement avecla formulation à libération immédiate) au cours de l’étude clinique1100.1486 (VERxVE) ont été : éruption cutanée, nausées, anomalies des testsde la fonction hépatique, céphalées, fatigue, hépatite, douleursabdomi­nales, diarrhée et pyrexie. Aucun nouvel effet indésirable n’estapparu avec la névirapine, comprimés à libération prolongée par rapport àceux ayant déjà été identifiés avec la névirapine, comprimés àlibération immédiate et suspension buvable.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés àl’administration de névirapine, comprimés à libération prolongée, ontété rapportés. Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur lestaux d’incidence bruts des effets indésirables observés dans les groupestraités par le médicament de référence de névirapine à libérationimmédiate (période d’initiation, tableau 1) et névirapine à libérationprolongée (phase randomisée/période d’entretien, tableau 2) de l’étudeclinique 1100.1486 menée chez 1 068 patients exposés à la névirapine avecténofovir/em­tricitabine en traitement associé.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans d’autresétudes sur la névirapine ou lors de la surveillance après commercialisa­tion,mais n’ont pas été observés au cours de l’étude clinique randomisée dumédicament de référence, contrôlée 1100.1486.

Puisque la granulocytopénie, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, la réactionanaphy­lactique, l’ictère, l’hépatite fulminante (pouvant être fatale),l’urti­caire, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de lapression artérielle survenus pendant la période d’initiation avec lanévirapine à libération immédiate n’ont pas été observés dansl’étude réalisée avec le médicament de référence 1100.1486, lacatégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur lenombre total de patients exposés à la névirapine à libération immédiate aucours de la période d’initiation dans l’étude clinique randomisée,con­trôlée 1100.1486 (n = 1 068).

De même, puisque l’anémie, la granulocytopénie, la réactionanaphy­lactique, l’ictère, le syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell(pouvant être fatal), l’angioœdème, la diminution de la phosphorémie etl’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la périoded’entretien avec la névirapine à libération prolongée n’ont pas étéobservés dans l’étude réalisée avec le médicament de référence1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calculstatistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine àlibération prolongée au cours de la phase d’entretien dans l’étudeclinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 505).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés àdes anomalies métaboliques telles que des hypertriglycé­ridémie,hyper­cholestérolémi­e, résistance à l’insuline, hyperglycémie ethyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors del’administration de névirapine en association à d’autres agentsantirétro­viraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique etthrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avecd’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapineest administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probableque ces effets soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, dessyndromes d’insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesautoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Peau et tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapinesont des éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont habituellemen­td’intensité légère à modérée et à type d’éruptions érythémateuses­maculopapuleu­ses s’accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, àla face et aux membres. Des cas d’hypersensibilité (incluant des cas deréaction anaphylactique, angioœdème et urticaire) ont été rapportés. Leséruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques, caractérisé par une éruption cutanée accompagnée desymptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopat­hie,ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,gra­nulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sontsurvenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas desyndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndromede Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont étérapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation(une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voirrubrique 4.4).

Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), réalisée avec le médicament deréférence, les patients naïfs de traitements antirétroviraux ont reçu unedose initiale de névirapine 200 mg à libération immédiate une fois par jourpendant 14 jours (n = 1 068), puis ont été randomisés pour recevoir soitnévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soitnévirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous lespatients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitementde fond. Les données de tolérance sont basées sur l’ensemble des visitesdes patients jusqu’à ce que le dernier patient ait terminé les 144 semainesde l’essai. Cela inclut également les données de tolérance correspondantaux visites des patients dans la phase d’extension en ouvert après la 144èmesemaine (phase dans laquelle les patients de chacun des groupes de traitementqui avaient terminé la période en aveugle de 144 semaines pouvaient entrer).Des éruptions cutanées sévères ou menaçant le pronostic vital considéréescomme liées au traitement par la névirapine sont survenues chez 1,1 % despatients au cours de la période d’initiation du traitement par la névirapineà libération immédiate. Des éruptions cutanées sévères sont survenueschez respectivement 1,4 % et 0,2 % des patients dans les groupes traités parla névirapine à libération immédiate et la névirapine à libérationprolongée au cours de la phase randomisée. Aucun événement indésirablecutané menaçant le pronostic vital (grade 4) considéré comme étant lié àla névirapine n’a été rapporté au cours de la phase randomisée del’étude. Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au coursde l’étude ; tous sauf un sont survenus au cours des 30 premiers jours detraitement par la névirapine.

Au cours de l’étude 1100.1526 (TRANxITION), réalisée avec le médicamentde référence, les patients traités par névirapine 200 mg à libérationimmédiate deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont étérandomisés soit pour recevoir névirapine 400 mg à libération prolongée unefois par jour (n = 295), soit pour conserver leur traitement par la névirapineà libération immédiate (n = 148). Dans cette étude, aucune éruptioncutanée de grade 3 ou 4 n’a été observée dans les différents groupes detraitement.

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont desaugmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT,bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiquesdes Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d’ictères ontété rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant lepronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sontsurvenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément depronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves étaitl’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeursbasales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une périodecritique nécessitant une surveillance étroite des patients (voirrubrique 4.4).

Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), réalisée avec le médicament deréférence, des patients naïfs de traitement ont reçu une dose initiale denévirapine 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg àlibération immédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg àlibération prolongée une fois par jour.

Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine commetraitement de fond. Les patients inclus dans l’étude avaient des taux de CD4<250 cellules/mm3 pour les femmes et <400 cellules/mm3 pour les hommes.Les données sur les symptômes potentiels d’événements hépatiques ontété recueillies de manière prospective au cours de cette étude. Les donnéesde tolérance comprennent celles de toutes les visites des patients jusqu’àce que le dernier patient ait achevé l’étude à 144 semaines. L’incidencedes événements hépatiques symptomatiques au cours de la périoded’initiation du traitement par la névirapine à libération immédiate aété de 0,5 %. Après la période d’initiation, l’incidence desévénements hépatiques symptomatiques a été de 2,8 % dans le groupenévirapine à libération immédiate et de 1,6 % dans le groupe névirapine àlibération prolongée. D’une manière générale, l’incidence desévénements hépatiques symptomatiques a été comparable entre les hommes etles femmes participant à l’étude VERxVE.

Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION), aucun événement hépatique cliniquede grade 3 ou 4 n’a été observé dans les différents groupes detraitement.

Au cours d’une étude clinique chez 361 enfants réalisée avec lemédicament de référence avec névirapine, comprimés à libérationimmédiate et suspension buvable, dont la majorité recevait un traitementassociant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à l’administration dela névirapine et rapportés le plus fréquemment ont été comparables auxeffets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénieont été observés plus fréquemment chez l’enfant.

Au cours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180) réalisée avec lemédicament de référence, les cas de granulocytopénie considérés commeliés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dansl’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, lafréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés autraitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson/Lyell ont étérapportés dans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe aucun antidote connu à la névirapine en cas de prise d’unedose excessive. Des cas de surdosage à la névirapine à libération immédiateont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6 000 mgpar jour sur des périodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestéspar des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, descéphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, deséruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, une élévation destransaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé àl’arrêt du traitement par la névirapine.

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté.La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ontété observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucunecomplication clinique. Un an plus tard, le développement de l’enfant restaitnormal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC :J05AG01.

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase­inverse (INNTI) du VIH-1.

La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inversedu VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur latranscriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases α, β, γ ou δ deseucaryotes.

Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de lanévirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupeM, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes(cir­culating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF serépliquant dans des cellules rénales humaines embryonnaires 293. Dans unensemble de 2923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, lavaleur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine est mesuréedans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivésde monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n’aaucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats deVIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forteactivité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montrédes effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavirou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avecles inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir,saqu­inavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine,sta­vudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre leVIH-1 additive à synergique.

L’activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée parl’adéfovir, médicament contre le virus de l’hépatite B, et par laribavirine, médicament contre le virus de l’hépatite C.

Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires.L’a­nalyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106Asur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souchevirale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’unerésistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas étémodifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieursautres IN­NTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs detraitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevantla névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) enassociation avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montréque les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associéesà une résistance aux INNTI suivantes :

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227Let M230L.

Une analyse génotypique a été effectuée par le princeps sur des isolatsprovenant de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayantinterrompu l’étude VERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échecvirologique (rebond, réponse partielle), ou à la suite d’un événementindé­sirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la chargevirale au cours de l’étude. L’analyse de ces échantillons de patientstraités par la névirapine à libération immédiate deux fois par jour ou lanévirapine à libération prolongée une fois par jour, en association avec leténofovir et l’emtricitabine, a montré que les isolats provenant de50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un schémathérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ontdéveloppé une résistance à l’éfavirenz et 39 ont développé unerésistance à l’étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plusfréquemment étant Y181C). Aucune différence n’a été observée sur la basede la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour oulibération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées lors de l’échec ont été celles attendues avecun schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions surdes codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ontété observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe névirapineà libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupenévirapine à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a étéconfirmée par le phénotype.

Résistances croisées

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croiséeaux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec ladélavirdine et l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avecla névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, untraitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Unerésistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase,les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbabledans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. Demême, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTIest faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaisondifférents sur la transcriptase inverse.

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs etpour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études cliniques menées avec le médicament de référence avec lescomprimés à libération prolongée

L’efficacité clinique de la névirapine à libération prolongée estbasée sur les données à 48 semaines d’une étude randomisée, en doubleaveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE – étude 1100.1486) menée chezdes patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d’uneétude ouverte, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé lanévirapine, comprimés à libération immédiate administrée deux fois parjour par la névirapine, comprimés à libération prolongée administrée unefois par jour (TRANxITION – étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement

L’étude VERxVE (étude 1100.1486), réalisée avec le médicament deréférence, est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs detraitement ont reçu de la névirapine 200 mg à libération immédiate unefois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soitla névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit lanévirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous lespatients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitementde fond.

La randomisation a été stratifiée selon le taux d’ARN du VIH-1 à lasélection (≤ 100 000 copies/ml et > 100 000 copies/ml). Un certainnombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sontprésentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dansl’étude 1100.1486 (réalisée avec le médicament de référence).

* Dont 2 patients ayant été randomisés mais n’ayant jamais reçu lesmédicaments à l’étude.

Dont Indiens d’Amérique/natifs d’Alaska et Hawaïens/autochto­nes desîles pacifiques.

Le Tableau 2 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude VERxVE(1100.1486), réalisée avec le médicament de référence. Ces résultatscompren­nent ceux de l’ensemble des patients randomisés après la périoded’initiation du traitement de 14 jours avec de la névirapine à libérationimmédiate et ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle.

Tableau 2 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486* (réaliséeavec le médicament de référence).

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugleaprès la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours dela période d’initiation ont été exclus.

Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement,non-observance, absence d’efficacité, grossesse et autre.

À la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales dutaux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm3 et de197 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par la névirapine àlibération immédiate et la névirapine à libération prolongée.

Le Tableau 3 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge virale initiale,réalisée avec le médicament de référence.

Tableau 3 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 par rapportà la charge virale initiale* (réalisée avec le médicament deréférence).

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugleaprès la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours dela phase d’initiation ont été exclus.

Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction decontinuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours del’étude 1100.1486 (y compris la période d’initiation), quelle que soit laformulation, a été de 793/1 068 = 74,3 %. Le dénominateur 1 068 comprend55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d’initiationet deux patients randomisés n’ayant jamais été traités avec la doserandomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu autraitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiateet 409 avec la formulation à libération prolongée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales

Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations delipides à jeun sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résumé des valeurs des lipides à l’initiation (sélection)et à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 (réalisée avec le médicament deréférence).

* Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patientspar rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeursinitiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différenceentre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.

Patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par lanévirapine à libération prolongée

L’étude TRANxITION (étude 1100.1526), réalisée avec le médicament deréférence, est une étude de phase 3 ayant évalué la tolérance etl’activité antivirale chez des patients remplaçant la névirapine àlibération immédiate par la névirapine à libération prolongée. Dans cetteétude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapie antiviralecontenant la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour etdont la concentration d’ARN du VIH-1 était <50 copies/ml ont étérandomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit la névirapine 400 mg àlibération prolongée une fois par jour, soit la névirapine 200 mg àlibération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patientsrecevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autresrecevaient le sulfate d’abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + lalamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant aumoins trois ans à la névirapine à libération immédiate avant de commencerl’étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l’étude TRANxITION,res­pectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par la névirapine200 mg à libération immédiate deux fois par jour ou la névirapine 400 mgà libération prolongée une fois par jour ont continué à présenter uneconcentration d’ARN du VIH-1 <50 copies/ml.

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI 1100.1368,réalisée avec le médicament de référence, conduite en Afrique du Sud, ontconfirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaientbien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatriquenaïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus,les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la chargevirale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu detolérance n’a été observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune donnée n’est disponible sur l’interchange­abilité descomprimés de 400 mg à libération prolongée et de 100 mg à libérationpro­longée.

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée avec le médicamentde référence au cours d’une étude à dose unique (étude 1100.1485) denévirapine à libération prolongée menée chez 17 volontaires sains. Labiodisponibilité relative de la névirapine administrée sous forme d’uncomprimé de névirapine 400 mg à libération prolongée par rapport à deuxcomprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate a étéapproximati­vement de 75 %. La concentration plasmatique maximale moyenne de lanévirapine a été de 2 060 ng/ml mesurée en moyenne 24,5 heures aprèsl’adminis­tration des comprimés de névirapine 400 mg à libérationpro­longée.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée aégalement été étudiée avec le médicament de référence au cours d’uneétude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) chez24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant un traitement chronique parla névirapine à libération immédiate par la névirapine à libérationpro­longée. L’ASC0–24,ss et la Cmin,ss de la névirapine mesurées après19 jours d’administration à jeun de comprimés de névirapine 400 mg àlibération prolongée une fois par jour ont atteint respectivement environ80 % et 90 % de l’ASC0–24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque lespatients étaient traités par les comprimés de névirapine 200 mg àlibération immédiate deux fois par jour. La moyenne géométrique de laCmin,ss de la névirapine a été de 2 770 ng/ml.

Lorsque la névirapine à libération prolongée a été administréesi­multanément à un repas riche engraisses, l’ASC0–24,ss et la Cmin,ss dela névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % del’ASC0–24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaienttraités par les comprimés de névirapine à libération immédiate. Ladifférence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine,lorsque les comprimés de névirapine à libération prolongée ont étéadministrés en dehors ou pendant les repas, n’a pas été considérée commecliniquement significative. Les comprimés de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg,comprimé à libération prolongée peuvent, par conséquent, être administrésavec ou sans nourriture.

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs sellespouvant ressembler à des comprimés intacts. D’après les donnéesdisponibles à ce jour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidencesur la réponse thérapeutique. Si les patients rapportent un tel événement,ils doivent être rassurés sur l’absence d’impact sur la réponsethérape­utique.

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ioniséeaux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, levolume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ±0,09 l/kg,ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l’Homme. Lanévirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dansle lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques estd’environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 μg/ml. Laconcentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n =6) a été égale à 45 % (±5 %) de la concentration plasmatique, soit unrapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Des études in vivo chez l’Homme et in vitro sur microsomes hépatiqueshumains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par lesystème oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieursméta­bolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiqueshumains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine estessentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais qued’autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude dumétabolisme et de l’excrétion a été menée avec le médicament deréférence chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitementpar la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu’à l’étatd’équilibre suivis d’une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Aprèsrécupération de 91,4 ±10,5 % de la dose radioactive administrée, il estapparu que l’excrétion était principalement urinaire (81,3 ±11,1 % contre10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité­urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. Onpeut en conclure que le métabolisme par le cytochrome P450, laglycuroconju­gaison et l’excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugu­ésreprésentent la principale voie de biotransformation et d’élimination de lanévirapine chez l’Homme. Seule une faible fraction (<5 %) de laradioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale)correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l’excrétionrénale joue un rôle mineur dans l’excrétion de la névirapineinchan­gée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymesmétaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique del’auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première priseorale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cetteauto-induction résulte également en une diminution correspondante de lademi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d’environ45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration­réitérée de 200 à 400 mg/jour.

Populations particulières

Insuffisance rénale : Les propriétés pharmacocinétiques aprèsadministration d’une dose unique de névirapine à libération immédiate ontété comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénalelégère (50 ≤CLcr <80 ml/min) ou modérée (30 ≤CLcr <50 ml/min),soit une atteinte rénale sévère (CLcr <30 ml/min), soit une insuffisancerénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse etchez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min).L’insuf­fisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’a pas entraînéde modification significative des propriétés pharmacocinétiques de lanévirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénaleen phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a étéréduite de 43.5 % après une période d’exposition de 1 semaine. Uneaccumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma aégalement été observée. Les résultats suggèrent qu’une doseadditionnelle chez l’adulte de 200 mg de névirapine à libérationimmédiate après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur laclairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairanceà la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapinen’est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant uneinsuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d’administrer aprèschaque dialyse une dose supplémentaire de névirapine, suspension buvable oucomprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dosequotidienne recommandée de névirapine, suspension buvable ou comprimés àlibération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialysesur la clairance de la névirapine. La névirapine, comprimés à libérationprolongée n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance­rénale ; la névirapine à libération immédiate doit donc êtreutilisée.

Insuffisance hépatique : Une étude à l’état d’équilibre a étéconduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet del’insuffisance hépatique, à un stade :

· léger (n=17 ; score Ishak 1–2),

· modéré (n=20 ; score Ishak 3–4),

· ou sévère (n=9 ; score Ishak 5–6, Child-Pugh classe A chez8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral­comprenant la névirapine 200 mg comprimés à libération immédiate deux foispar jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvementsphar­macocinétiques et présentaient une durée médiane de traitement de3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiplesde la névirapine et des cinq métabolites oxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ontprésenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Lespatients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivementsur­veillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique denévirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n=6 ;Child-Pugh classe B, n=4), une augmentation significative de l’ASC de lanévirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant uneascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonctionhépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de lanévirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiplesinduisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pasrefléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique endoses multiples (voir rubrique 4.4). La névirapine, comprimés à libérationprolongée n’a pas été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance­hépatique ; la névirapine à libération immédiate doit donc êtreutilisée.

Sexe

Dans l’étude multinationale 2NN réalisée avec le médicament deréférence, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuéesur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté unediminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes.Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de masse corporelle(IMC) n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine, l’influence dusexe ne peut être expliquée par le volume corporel.

Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétiquede la névirapine à libération prolongée ont été étudiés au cours del’étude 1100.1486, réalisée avec le médicament de référence. Lespatients de sexe féminin ont tendance à présenter des concentration­srésiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la fois dans les groupestraités par la névirapine à libération prolongée et à libérationimmé­diate.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par leVIH-1 ne semble pas varier avec l’âge (de 18 à 68 ans). La névirapinen’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez des patients de plus de65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l’étude1100.1486 ré­alisée avec le médicament de référence ont montré desconcentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles des patientscaucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les bras traitéspar la névirapine à libération immédiate et à libération prolongée aucours de 48 semaines de traitement à la dose de 400 mg/jour.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issuesdu médicament de référence, de deux sources principales : une étude sur48 semaines chez l’enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant123 patients naïfs de traitements antirétroviraux, VIH-1 positifs, âgés detrois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles duPeadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgésde 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ontdémontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âgeproporti­onnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses denévirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d’initiationde 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou uneconcentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 μg/ml (commeattendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration­plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre lesdeux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 duPeadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation despatients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans ces essai PACTG.Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dansl’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de lapopulation pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre lespatients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a étéévaluée par le médicament de référence au cours de l’étude1100.1518­. Quatre-vingt-cinq patients (âgés de 3 ans à moins de 18 ans)ont reçu une posologie de névirapine à libération immédiate ajustée enfonction du poids ou de la surface corporelle pendant un minimum de18 semaines, puis leur traitement a été remplacé par la névirapine,com­primés à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ou 1 × 400mg une fois par jour) en association avec d’autres antirétroviraux pendant10 jours. Les rapports des moyennes géométriques observés entre lanévirapine à libération prolongée et la névirapine à libérationimmédiate ont été d’environ 90 % pour la Cmin,ss et l’ASCss avec desintervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; le rapport pourla Cmax,ss a été inférieur et conforme avec une forme pharmaceutique àlibération prolongée administrée une fois par jour. Les moyennesgéomé­triques des concentrations plasmatiques résiduelles prédose àl’état d’équilibre de la névirapine à libération prolongée ont étérespectivement de 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml et 5 350 ng/ml dans lestranches d’âge de 3 ans à <6 ans, de 6 ans à <12 ans et de 12 ansà <18 ans. D’une manière générale, l’exposition chez les enfants aété similaire à celle observée chez les adultes traités par la névirapineà libération prolongée dans l’étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles(études 1100.1517 et 1100.1531) du médicament de référence, les comprimésde névirapine à libération prolongée dosés à 50 et 100 mg ont présentéles caractéristiques d’une formulation à libération prolongée,c’est-à-dire une absorption prolongée et des concentrations maximales moinsélevées, similaires aux résultats obtenus lorsqu’un comprimé àlibération prolongée dosé à 400 mg a été comparé au comprimé denévirapine à libération immédiate de 200 mg. La division de la dose totalede 200 mg en quatre doses de 50 mg plutôt qu’en deux doses de 100 mg aentraîné une absorption globale plus élevée de 7 à 11 %, mais avec destaux de libération du médicament comparables. La différence observée auniveau de la pharmacocinétique entre les comprimés de névirapine àlibération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg n’est pas cliniquementsig­nificative, et le comprimé à libération prolongée dosé à 50 mg peutêtre utilisé comme alternative à un comprimé de 100 mg de taillelégèrement supérieure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (desécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité)n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’espèce humaine autresque ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicitéont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat etla souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissantpotentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu’à unmécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose (sous forme monohydratée), hypromellose, stéarylfumarate desodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Pour la forme flacon, le produit doit être utilisé dans les 100 joursaprès ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce produit ne nécessite pas de conditions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/Aluminium contenant 14, 30, 30×1 (dose unitaire), 60, 90,100 et 120 comprimés à libération prolongée.

Flacon plastique blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD), munid’un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène (PP) et d’un operculescellé par induction contenant 30, 90, 250 et 500 comprimés à libérationpro­longée. Les flacons contiennent également des boules de coton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 276 7 4 : 30 × 1 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière.

Renouvellement non restreint.

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