NEVIRAPINE SANDOZ 200 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEVIRAPINE SANDOZ 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine (sous forme anhydre).

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés blanc cassé à jaune pâle, ovales, biconvexes avec la mention„H“ gravée sur un côté, „7“ sur l'autre côté et une barre decassure sur les deux côtés.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NEVIRAPINE SANDOZ est indiqué, en association à d'autres médicamentsan­tirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de toutâge infectés par le VIH-1 (voir rubrique 4.2).

L'expérience acquise avec névirapine concerne majoritairement destraitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitementpar névirapine doit être basé sur l’expérience clinique et les tests derésistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

NEVIRAPINE SANDOZ doit être prescrit par des médecins expérimentés dansle traitement de l'infection par le VIH.

Patients âgés de 16 ans et plus

La posologie recommandée de NEVIRAPINE SANDOZ est d'un comprimé à 200 mgpar jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit êtrerespectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées)puis d'un comprimé à 200 mg deux fois par jour, en association à au moinsdeux agents antirétroviraux.

Si l’oubli de dose est constaté dans les 8 heures suivant l’heure deprise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès quepossible. Si cet oubli a été constaté plus de 8 heures après l’heure deprise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heurehabituelle.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initialede 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, la posologie de NEVIRAPINESANDOZ ne doit pas être augmentée tant que les troubles cutanés persistent.Les cas d’éruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés(voir rubrique 4.4). La posologie de 200 mg une fois par jour de NEVIRAPINESANDOZ ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ;après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raisond’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

Tout traitement par la névirapine interrompu pendant plus de sept jours doitêtre réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la périoded’initiation de 2 semaines.

Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitantl’in­terruption du traitement par NEVIRAPINE SANDOZ (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnellede 200 mg de névirapine après chaque dialyse est recommandée. Les patientsavec une CLcr ≥ 20 ml/min ne nécessitent pas d’adaptation de dose, voirrubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée nenécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les comprimés de NEVIRAPINE SANDOZ dosés à 200 mg, selon la posologiedécrite ci-dessus, conviennent aux enfants les plus grands, notamment lesadolescents, de moins de 16 ans et pesant plus de 50 kg ou dont la surfacecorporelle est supérieure à 1,25 m2 selon la formule de Mosteller. Pour lesenfants de ce groupe d’âge pesant moins de 50 kg ou dont la surfacecorporelle est inférieure à 1,25 m2, la névirapine est disponible sous formede suspension buvable dont la posologie peut être ajustée en fonction du poidsou de la surface corporelle (voir le Résumé des Caractéristiques du Produitde névirapine 50 mg/5 ml suspension buvable).

Enfants âgés de moins de trois ans

Une suspension buvable à libération immédiate est disponible pour lespatients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autres tranches d’âge(veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produitrespectif).

Les comprimés doivent être pris avec une boisson et ils ne doivent être niécrasés ni mâchés. NEVIRAPINE SANDOZ peut être pris avec ou sansnourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompudéfi­nitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’uneéruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactionsd’hy­persensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées àl’administration de névirapine.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en casde taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avantinitiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALATsoient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs àla valeur normale.

Ré-administration à des patients ayant présenté, lors d’un précédenttraitement par la névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelleshé­patiques sont réapparues lors de la ré-administration de la névirapine(voir rubrique 4.4).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution desconcentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de lanévirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La névirapine doit être administrée en association à au moins deux autresagents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

La névirapine ne doit pas être utilisée comme seul traitementanti­rétroviral étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapiepeut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par la névirapine constituent unepériode critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin dedéceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçantle pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et desyndrome de Lyell) et d’hépatite/in­suffisance hépatique graves.

Le risque de réactions hépatiques ou cutanées est plus grand au cours des6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer uneréaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doitêtre poursuivie à intervalle régulier.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (> 250/mm3 chez les femmesadultes et > 400/mm3 chez les hommes adultes) lors de l’initiation dutraitement par la névirapine sont associés à un risque plus élevé d'effetsindési­rables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique d’ARNdu VIH-1 détectable c’est-à-dire une concentration ≥ 50 copies/ml –à l'instauration du traitement par la névirapine. Etant donné que des casd’hépatotoxicité graves et menaçant le pronostic vital ont été observéslors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez despatients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à50 copies/ml, le traitement par la névirapine ne doit pas être instauré chezles femmes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chezles hommes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont lacharge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 est détectable, à moins que lebénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel.

Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite,une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doiventarrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement unmédecin. Le traitement par la névirapine ne doit pas être réintroduit à lasuite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.3).

La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier aucours de la période initiale de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ycompris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par lanévirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement.Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyellet de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptionscutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patientsdoivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines detraitement. En cas de survenue d’une éruption isolée, son évolution doitêtre étroitement surveillée. L'administration de la névirapine doit êtredéfinitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruptioncutanée sévère ou d’une éruption accompagnée de symptômes généraux(tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de laface, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en casde syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. La névirapine doitêtre interrompue définitivement chez tout patient présentant une réactiond’hyper­sensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes générauxet d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,gra­nulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

L'administration de la névirapine à une dose supérieure à la posologierecom­mandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité deseffets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens- Johnson et lessyndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de lanévirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les14 premiers jours de traitement par névirapine), ne semble pas réduirel’incidence des éruptions cutanées liées au traitement par la névirapine,et pourrait être associée à une augmentation de l’incidence et de lasévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines detraitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanéesgraves, ont été identifiés : non- respect de la période initiale de14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmessemblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanéeque les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant lanévirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients qu’une des principalesma­nifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ilsdoivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecinen cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter tout retard entreles premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité deséruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc êtreétroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période.Les patients doivent également être informés qu’en cas de survenue d’uneéruption cutanée au cours des deux premières semaines de traitement, laposologie de névirapine ne doit pas être augmentée tant que persistel’éruption cutanée. La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pasêtre poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période untraitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque desous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant designes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjon­ctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaisegénéral), le patient doit interrompre le traitement et consulterimmé­diatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administréedans ce cas.

En cas de survenue d’un rash possiblement associé à la prise de lanévirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Lespatients présentant une élévation modérée à sévère des taux d’ASAT ouALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêter définitivementle traitement par la névirapine.

En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, (éruptioncutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie,myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales tellesqu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), letraitement par la névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doitpas être réintroduit (voir rubrique 4.3).

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronosticvital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y comprisdes cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines detraitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite.Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premièressemaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cettepériode et une surveillance doit être maintenue à intervalles régulierspendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeurnormale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique viraleB et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risqueplus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours dutraitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitementpar la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plusélevé de développer des effets indésirables hépatiques. Les femmes ont3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiquessym­ptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et lespatients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge viraleplasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4lors de l’initiation du traitement par la névirapine ont également un risqueplus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Aucours d’une étude rétrospective, conduite principalement chez des patientsavec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 > 250 cellules/mm3 avaientun risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirableshé­patiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observéechez les hommes avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectableet des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec destaux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru detoxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n'a pas été observéchez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable(c’est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sontl’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, etqu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premièresse­maines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessitéd’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’unehépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des testsde la fonction hépatique.

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doitêtre effectué avant le début du traitement par la névirapine et àintervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez despatients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premièressemaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont étéfréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelleau traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT nenécessite pas l’arrêt du traitement par la névirapine.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puisrégulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas desurvenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’uneréaction d’hypersensibilité.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurssupérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant letraitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lorsde visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administréeen cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normaleavant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de based’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 foissupérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne lessignes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère,biliru­binurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à lapalpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’uneconsultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 foisla normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatementa­rrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASATet si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômesd’hé­patite, de rash, de symptômes généraux ou d’autres signes suggérantune atteinte des organes, une ré-administration de la névirapine peut êtreenvisagée, au cas par cas, à la dose initiale de 200 mg par jour pendant14 jours puis en augmentant cette dose à 400 mg par jour. Dans ce cas unesurveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si lesanomalies de la fonction hépatique réapparaissent, le traitement par lanévirapine doit être définitivement arrêté.

En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractériséespar une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomaliesbiolo­giques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiqueshé­patiques à l’exception des gamma-GT)), la névirapine doit êtredéfinitivement arrêtée. La névirapine ne doit pas être ré-administréechez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à lasuite de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration denévirapine.

La tolérance et l’efficacité de la névirapine n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifsde la fonction hépatique. La névirapine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voirrubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors del’administration de la névirapine chez des patients présentant une atteintemodérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteintsd'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétrovi­rauxprésentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiquessévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'untraitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Prophylaxie post-exposition : des cas d’hépatotoxicité grave, y comprisune insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont étérapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des dosesrépétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisationnon validée). Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation denévirapine à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement entermes de durée de traitement n’a été réalisée ; en conséquence, cetteutilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements antirétrovirau­xn’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, despathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues soustraitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par névirapine la prise detoute méthode hormonale autre que l’acétate de dépo-médroxyproges­térone(DMPA) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risquede diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à uneméthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemplepréservatif masculin). Cette méthode de contraception permet de plus deréduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement post-ménopausiqueà base d’hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit êtresurveillée en cas de traitement concomitant par névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.

Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à uneaugmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapportcholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’étudesspéci­fiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus,il n’a pas été démontré que la névirapine entraine des troubles de laglycémie.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévèreau moment de la mise en place du traitement antirétroviral combiné (TARC), uneréaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiquesou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou uneaggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont étéobservées durant les premières semaines ou premiers mois suivant la mise enplace du TARC. La rétinite à cytomégalovirus, les infectionsmyco­bactériennes généralisées et/ou focales, et la pneumonie à Pneumocystisji­rovecii sont quelques exemples pertinents. Tout symptôme inflammatoire doitêtre évalué et un traitement doit être institué si nécessaire. Des cas demaladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d’une restaurationim­munitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plusvariable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise enplace du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation­concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Parailleurs, l’association de névrapine avec les médicaments suivants n’estpas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, délavirdine, étavirine,ril­pivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (enassociation avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’iln’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voirrubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Parconséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine etde la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevantdes doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisancemé­dullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH,ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètreshéma­tologiques doivent être étroitement surveillés.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A etpotentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deuxà quatre semaines après l'initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentration­splasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A etCYP2B6.Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique desmédicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450,associés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise denourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tamponalcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs desmoyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC)quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓= Diminué, ↔ = Pas d’effet.

Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomeshépa­tiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés dela névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants :dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. Enrevanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé laformation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifsoraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuerles concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintesn’in­diquent pas de toxicité fœto/néonatale ou entraînant desmalformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’estdisponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constatélors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et lalapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’estdisponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas deprescription de la névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).L’hépato­toxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris enconsidération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Lesdonnées disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence derisque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées,avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ ml) et un taux de CD4 >250 cellules/ mm3, qui débutent untraitement par la névirapine s’applique également aux femmes enceintes.Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu lesfemmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans lesétudes de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétéedans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus etd'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par lanévirapine.

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence unealtération de la fécondité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent êtreavertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tel qu’unefatigue, au cours du traitement par névirapine. Par conséquent, la prudenceest recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation demachines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâchespotenti­ellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les effets indésirables le plus souventdécrits et imputés à la névirapine ont été des cas d'éruption cutanée,de réactions allergiques, d’hépatites, des tests de la fonction hépatiqueanormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales,d'as­thénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.

L’expérience acquise depuis la mise sur le marché de névirapine montreque les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome deStevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/in­suffisancehépa­tique et les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (éruptions cutanées accompagnées desymptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopat­hie,ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,gra­nulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines detraitement constituent une période critique qui nécessite une surveillanceétroite des patients (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés àl’administration de névirapine, ont été rapportés : l’estimation de leurfréquence de survenue est basée sur l’analyse groupée des données desétudes cliniques concernant les effets indésirables considérés commeassociés au traitement par névirapine.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000).

Fréquent : granulocytopénie.

Peu fréquent : anémie.

Fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactiqu­e,angioedème, urticaire).

Peu fréquent : réaction anaphylactique.

Rare : syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques

Fréquent : céphalées.

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.

Fréquent : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévères etmenaçant le pronostic vital) (1,9 %).

Peu fréquent : ictère.

Rare : hépatite fulminante (pouvant être fatale).

Très fréquent : rash (12,5 %).

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant êtrefatal) (0,2 %), angioedème, urticaire.

Peu fréquent : arthralgies, myalgies.

Fréquent : pyrexie, fatigue.

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyl-transférase; augmentation des enzymes hépatiques ; hyper-transaminasémie)

Peu fréquent : diminution de la phosphorémie, augmentation de la pressionartérielle

Dans l’étude 1100.1090 au cours de laquelle la majorité de ces effetsindésirables (n=28) a été rapportée, l’incidence des cas degranulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo(3,3 %) que chez les patients sous névirapine (2,5 %).

La réaction anaphylactique a été identifiée au cours de la surveillanceaprès commercialisation mais n’a pas été observée au cours des étudescliniques contrôlées, randomisées. La catégorie de fréquence a étéestimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patientsexposés à la névirapine dans les études cliniques randomisées contrôlées(n=2 718).

La diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pressionartérielle ont été observées au cours des études cliniques lors de laco-administration de ténofovir/emtri­citabine.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral(voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors del’administration de la névirapine en association à d’autres agentsantirétro­viraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique etthrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avecd’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapineest administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probableque ces effets indésirables soient liés au traitement par la névirapine.Ra­rement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévèreau moment de la mise en place du TARC, une réaction inflammatoire à desinfections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des casde maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté dudébut de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir denombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapinesont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés ànévirapine chez 12,5 % des patients ayant reçu névirapine en association àd'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.

Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère àmodérée et à type d'éruptions érythémateuses maculo-papuleusess'ac­compagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et auxmembres. Des cas d’hypersensibilité (réaction anaphylactique, angiœdème eturticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules oudans un contexte de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, caractérisées par une éruptioncutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie,myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales tellesqu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sontsurvenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas desyndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndromede Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont étérapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation(une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voirrubrique 4.4).

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont desaugmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT,bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiquesdes Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ontété rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant lepronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sontsurvenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément depronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves étaitl’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeursbasales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une périodecritique nécessitant une surveillance étroite des patients (voirrubrique 4.4).

Au cours d’une étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevaitun traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés àl’administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ontété comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des casde granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Aucours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopé­nieconsidérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients(13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versusplacebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés commeliés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson/Lyell ont étérapportés dans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une doseexcessive. Des cas de surdosage à névirapine ont été rapportés, concernantdes doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allantjusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmesnoueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, desnausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges,des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous cesévénements ont régressé à l’arrêt du traitement par la névirapine.

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté.La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ontété observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucunecomplication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restaitnormal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,(in­hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse), code ATC :J05AG01.

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase­inverse (INNTI) du VIH-1.

La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inversedu VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur latranscriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN- polymérases α, β, γ ou δdes eucaryotes.

Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de lanévirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupeM, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes(cir­culating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF serépliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans unensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B,la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de laCE50 sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine estmesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophagesdérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Lanévirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre desisolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forteactivité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montrédes effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavirou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avecles inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir,saqu­inavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine,sta­vudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre leVIH-1 additive à synergique. L’activité in vitro anti-VIH-1 de lanévirapine a été antagonisée par l’adéfovir, médicament contre le virusde l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus del’hépatite C.

Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires.L’a­nalyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106Asur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souchevirale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’unerésistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas étémodifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieursautres IN­NTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs detraitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevantla névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) enassociation avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montréque les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associéesà une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M,V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Résistances croisées

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croiséeaux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec ladélavirdine et l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avecla névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, untraitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Unerésistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase,les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbabledans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. Demême, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTIest faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaisondifférents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs etpour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Etudes menées chez des patients naïfs de traitement

Etude 2NN

L’étude sur l’administration de deux INNTI (2NN), randomisée, enouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, la névirapine etéfavirenz, administrés individuellement et simultanément.

1 216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une chargevirale plasmatique d’ARN du VIH-1 > 5 000 copies/ml à l’inclusion ontreçu les traitements suivants : névirapine 400 mg une fois par jour,névirapine 200 mg deux fois par jour, éfavirenz 600 mg une fois par jour ounévirapine (400 mg) et éfavirenz (800 mg) une fois par jour, plus stavudineet lamivudine pendant 48 semaines.

Le critère principal, l’échec thérapeutique, a été défini comme unediminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives deplus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de lamaladie.

L’âge médian a été de 34 ans et environ 64 % des patients étaientdes hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 a été de 170 et190 cellules par mm3 dans les groupes névirapine deux fois par jour etéfavirenz, respectivement. Aucune différence significative n’a étéobservée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques àl’inclusion entre les groupes de traitement.

La comparaison principale d’efficacité prédéterminée a été effectuéeentre le traitement par névirapine deux fois par jour et le traitement paréfavirenz.

Le traitement par névirapine deux fois par jour et par éfavirenz n'étaientpas significativement différents (p=0,091) en terme d'efficacité, mesurée parl’échec thérapeutique, ou les éléments de l’échec thérapeutique dontl’échec virologique.

L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'éfavirenz (800 mg)a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirablescli­niques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1 %). L'associationde névirapine et d'éfavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelleet ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitementsutilisé séparément, cette association n'est pas recommandée.

Vingt pour cent des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et18 % des patients ayant reçu l'éfavirenz ont eu au moins un événementindé­sirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée entant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients(2,6 %) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5 %)recevant l'éfavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicitéhépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3 % pour la névirapinedeux fois par jour et de 4,5 % pour l'éfavirenz. Parmi les patients avec unetoxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceuxco-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7 % et de 20 %dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6 % et 11,1 % dans legroupe éfavirenz.

Suivi à 3 ans de l’étude 2NN

Il s’agit d’une étude multicentrique rétrospective comparantl’ef­ficacité antivirale à 3 ans de la névirapine et de l’éfavirenz enassociation à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participéà l’étude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayantparticipé à l’étude 2NN, qui faisaient encore l’objet d’un suivi actifà la semaine 48 lorsque l’étude s’est interrompue, et qui étaient encoretraités dans le centre de l’étude, ont été sollicités pour participer àcette étude. Le critère principal de l’étude (pourcentage de patients ayantprésenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires del’étude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similairesà ceux de l’étude originale 2NN.

Une réponse durable à la névirapine pendant au moins 3 ans a pu êtredocumentée par cette étude et l’équivalence avec une marge de 10 % a étédémontrée entre névirapine 200 mg deux fois par jour et éfavirenz en ce quiconcerne l’échec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et lescritères secondaires n’ont montré aucune différence statistiquemen­tsignificative entre l’éfavirenz et névirapine 200 mg deux foispar jour.

Etudes menées chez des patients prétraités

Etude NEFA

L’étude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évaluédifférentes options thérapeutiques chez des patients présentant une chargevirale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteursde la protéase (IP) était remplacé par névirapine, éfavirenz ou abacavir.460 a­dultes, dont les charges virales plasmatiques d’ARN du VIH-1 étaientinfé­rieures à 200 c/ml au moins au cours des six derniers mois, et traitéspar deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins unIP, ont été randomisés pour remplacer l’inhibiteur de la protéase parnévirapine (155 patients), éfavirenz (156) ou abacavir (149).

Le critère principal de l’étude a été le décès, la progression versun syndrome d’immunodéficience acquise, ou une augmentation des chargesvirales d’ARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre.

À 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfairele critère ont été de 10 % dans le groupe névirapine, 6 % dans le groupeéfavirenz et 13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse enintention de traiter).

L'incidence globale des événements indésirables a été significative­mentplus faible (61 patients, ou 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupenévirapine (83 patients, ou 54 %) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients,ou 57 %). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir(9 pa­tients, ou 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17 %) ouéfavirenz (27 patients ou 17 %) ont arrêté le traitement antirétrovira­lassigné à cause d'événements indésirables.

Transmission materno-fœtale

De nombreuses études ont été réalisées sur l'utilisation de lanévirapine dans la transmission périnatale, notamment HIVNET 012. Cetteétude a démontré une réduction significative de la transmission du VIH enutilisant une dose unique de névirapine (13,1 % (n = 310) dans le groupenévirapine, contre 25,1 % (n = 308) dans le groupe zidovudine avec un schémad’utilisation ultra-court (p = 0,00063)). La monothérapie par la névirapinea été associée à l'apparition d'une résistance aux INNTI.L’adminis­tration d’une dose unique de névirapine chez la mère oul’enfant peut entraîner une diminution de l’efficacité d’un traitementanti-VIH incluant la névirapine si ce traitement est ensuite initié dans les6 mois ou moins chez ces patients. L’association d'autres antirétrovirauxavec la dose unique de névirapine diminue le risque d’émergence d’unerésistance à la névirapine. Lorsque d’autres médicaments antirétrovirauxsont accessibles, le traitement par dose unique de névirapine doit êtreassocié à d’autres médicaments antirétroviraux efficaces (comme indiquédans les recommandations internationales validées).

La pertinence clinique de ces données pour les populations européennesn’a pas été établie. En outre, dans le cas où névirapine est utilisé endose unique pour prévenir la transmission verticale de l’infection par leVIH-1, un risque d’hépatotoxicité chez la mère et chez l’enfant ne peutpas être exclu.

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI1100.1368 con­duite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapinede 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour letraitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral.Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses detraitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au coursde cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n’aété observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La névirapine comprimés et suspension buvable ont fait preuve d’unebiodispo­nibilité comparable et se sont montrés bioéquivalents jusqu’à ladose de 200 mg.

La névirapine est facilement absorbée après administration orale (>90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. Labiodispo­nibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9 % (moyenne± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8 % aprèsl'adminis­tration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration­plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 ± 0,4 µg/ml ;7,5 µM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lorsd'adminis­trations réitérées, les concentrations plasmatiques de lanévirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à400 mg/jour. D’après des données de la littérature portant sur20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à l’étatd’équilibre étaient respectivement de 5,74 µg/ml (5,00 – 7,44) et de3,73 µg/ml (3,20 – 5,08) et l’ASC (Aire Sous la Courbe) de109,0 h*µg/ml (96,0 – 143,5) chez des patients prenant 200 mg denévirapine 2 fois par jour. D’autres données publiées supportent cesconclusions. L’efficacité à long terme du traitement semblevraisem­blablement liée à des concentrations minimales de névirapinesupé­rieures à 3,5 µg/ml chez les patients.

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ioniséeaux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, levolume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg,ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. Lanévirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dansle lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques estd’environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. Laconcentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n =6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit unrapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiqueshumains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par lesystème oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieursméta­bolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiqueshumains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine estessentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais qued'autres iso- enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude dumétabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains desexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deuxfois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mgde 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la doseradioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalemen­turinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuro-conjugués desmétabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par lecytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolitesgly­curoconjugués représentent la principale voie de biotransformation etd'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (<5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dosetotale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre quel'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapineinchan­gée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymesmétaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique del'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 foisde la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale etdeux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cetteauto-induction résulte également en une diminution correspondante de lademi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures(dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de200 à 400 mg/jour.

Insuffisance rénale :

Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une doseunique de névirapine ont été comparées chez 23 patients présentant soitune insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr ≤ 80 ml/min) ou modérée (30≤ CLcr ≤ 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr <30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phaseterminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonctionrénale normale (CLcr> 80 ml/min). L’insuffisance rénale (légère,modérée ou sévère) n’a pas entraîné de modification significative despropriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patientsprésentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant unedialyse, l’ASC de la névirapine a été réduite de 43.5 % après unepériode d’exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxyde la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultatssuggèrent qu’une dose additionnelle de 200 mg de névirapine après chaquedialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur la clairance de lanévirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à lacréatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n’estpas nécessaire.

Insuffisance hépatique :

Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patientsayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à unstade :

· léger (n = 17 ; score Ishak 1–2),

· modéré (n = 20 ; score Ishak 3–4),

· ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5–6, Child-Pugh classe A chez8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral­comprenant névirapine 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semainesavant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une duréemédiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profilpharmaco­cinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolitesoxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ontprésenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Lespatients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivementsur­veillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique denévirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6 ;Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l’ASC de lanévirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant uneascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonctionhépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de lanévirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiplesinduisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pasrefléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique endoses multiples (voir rubrique 4.4).

Sexe et personnes âgées

Dans l’étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique depopulation a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Lesfemmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas considérée commecliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel nil’Indice de Masse Corporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance dela névirapine, l’influence du sexe ne peut être expliquée par le volumecorporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez lespatients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge(entre 19 et 68 ans), ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). Lanévirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de65 ans.

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issuesde deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfantconduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfsHIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de5 protocoles du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ontdémontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âgeproporti­onnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses denévirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d’initiationde 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou uneconcentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (commeattendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration­plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre lesdeux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 duPaediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation despatients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans cesessai PACTG.

Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dansl’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de lapopulation pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre lespatients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (desécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité)n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres queceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ontmontré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et lasouris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissantpotentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à unmécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon de maïs, croscarmellose sodique, povidone(K30), silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/Aluminium) contenant 14, 60 ou 120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 107 4 5 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 276 108 0 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 585 746 1 0 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement nonrestreint.

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