NEVIRAPINE SANDOZ LP 400 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEVIRAPINE SANDOZ LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de névirapine(sous forme anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé à libération prolongée, blanc à blanc cassé, ovale, biconvexeavec la mention „400“ gravée sur une face, l’autre face étant lisse.Dimensions environ 20,5 mm x 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NEVIRAPINE SANDOZ LP est indiqué, en association à d'autres médicamentsan­tirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfantsâgés de trois ans et plus, et en mesure d’avaler des comprimés, infectéspar le VIH-1 (voir rubrique 4.2).

Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la périoded’initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par lanévirapine.

Les autres formulations de névirapine, telles que les comprimés àlibération immédiate ou la suspension buvable doivent être utilisées (voirrubrique 4.2).

L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement destraitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitementpar névirapine doit être basé sur l’expérience clinique et les tests derésistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

NEVIRAPINE SANDOZ LP doit être prescrit par des médecins expérimentésdans le traitement de l'infection par le VIH.

Adultes

La posologie recommandée de névirapine pour les patients initiant untraitement par la névirapine est d'un comprimé à libération immédiate de200 mg une fois par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initialedoit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptionscutanées) puis d'un comprimé à libération prolongée de 400 mg une fois parjour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Patients actuellement sous névirapine à libération immédiate deux foispar jour :

Les patients qui prennent déjà la névirapine à libération immédiatedeux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux peuvent laremplacer par NEVIRAPINE SANDOZ LP 400 mg comprimés à libération prolongéeune fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux, sans périoded’initiation de traitement avec la névirapine à libération immédiate.

NEVIRAPINE SANDOZ LP doit être associé à au moins deux antirétrovirau­xsupplémentai­res. Pour les traitements administrés de façon concomitante, ilest nécessaire de suivre les doses recommandées par les fabricants de cesmédicaments.

Si l’oubli d’une dose est constaté dans les 12 heures suivant l’heurede prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès quepossible. Si cet oubli a été constaté plus de 12 heures après l’heure deprise prévue, le patient doit uniquement prendre sa prochaine dose à l’heurehabituelle.

Population pédiatrique

Enfants âgés de trois ans et plus et adolescents

Conformément aux doses pédiatriques recommandées, NEVIRAPINE SANDOZ LP400 mg, comprimés à libération prolongée peut également être administréchez les enfants, selon le schéma de prise de l’adulte, s’ils ont :

· ≥ 8 ans et pèsent 43,8 kg ou plus

· < 8 ans et pèsent 25 kg ou plus

· ont une surface corporelle de 1,17 m2 ou plus selon la formule deMosteller.

Pour les patients pédiatriques âgés de trois ans et plus, qui nerépondent pas aux critères ci-dessus, la disponibilité d’autresformu­lations (comme des comprimés à libération prolongée dosés à 50 mg et100 mg) doit être vérifiée.

Enfants âgés de moins de trois ans

La sécurité et l’efficacité de la névirapine en comprimés àlibération prolongée n’ont pas été établies chez les enfants âgés demoins de 3 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autrestranches d’âge, la disponibilité d’autres formulations comme unesuspension buvable à libération immédiate doit être vérifiée.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

Pour tous les patients, la dose totale quotidienne à n’importe quel momentdu traitement ne doit pas dépasser 400 mg. Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de prendre de la névirapine tous les joursconformément à la prescription.

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la périoded’initiation de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, lespatients ne doivent pas débuter le traitement par NEVIRAPINE SANDOZ LPcomprimé à libération prolongée tant que les éruptions cutanéespersistent. Les cas d’éruption cutanée isolée doivent être étroitementsur­veillés (voir rubrique 4.4). La posologie d’initiation du traitement de200 mg une fois par jour de névirapine à libération immédiate ne doit pasêtre poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période untraitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque desous-exposition et de résistance.

Tout traitement par névirapine interrompu pendant plus de sept jours doitêtre réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la périoded’initiation de 2 semaines par névirapine à libération immédiate.

Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitantl’in­terruption du traitement par NEVIRAPINE SANDOZ LP (voirrubrique 4.4).

Personnes âgées

La névirapine n'a pas fait l'objet d'étude chez des patients de plus de65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes insuffisants rénaux, sous dialyse, une doseadditionnelle de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaquedialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥ 20ml/min nenécessitent pas d’adaptation de dose, voir rubrique 5.2. Chez les patientspédia­triques insuffisants rénaux et sous dialyse, il est recommandéqu’après chaque dialyse les patients reçoivent une dose supplémentaire denévirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiateéqui­valente à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapinesus­pension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra decompenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Lanévirapine en comprimés à libération prolongée n’a pas été étudiéechez les patients présentant une insuffisance rénale, la névirapine àlibération immédiate doit donc être utilisée. La disponibilité des autresformulations par exemple comprimés à libération immédiate/sus­pensionbuvable doit être vérifiée.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée nenécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lanévirapine en comprimés à libération prolongée n’a pas été étudiéechez les patients présentant une insuffisance hépatique, la névirapine àlibération immédiate doit donc être utilisée chez ces patients.

La disponibilité de la névirapine à libération immédiate doit être parconséquent vérifiée.

Les comprimés à libération prolongée doivent être administrés avec uneboisson et ne doivent pas être coupés ou mâchés. NEVIRAPINE SANDOZ LP peutêtre pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompudéfi­nitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’uneéruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactionsd’hy­persensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées àl’administration de névirapine.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en casde taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avantinitiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALATsoient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs àla valeur normale.

Ré-administration aux patients ayant présenté, lors d’un précédenttraitement par la névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelleshé­patiques sont réapparues lors de la ré-administration de la névirapine(voir rubrique 4.4).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution desconcentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de lanévirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

NEVIRAPINE SANDOZ LP doit être administré en association à au moins deuxautres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

NEVIRAPINE SANDOZ LP ne doit pas être utilisé comme seul traitementanti­rétroviral étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapiepeut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par la névirapine constituent unepériode critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin dedéceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçantle pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et desyndrome de Lyell) et d’hépatite/in­suffisance hépatique graves.

Le risque de réactions hépatiques ou cutanées est plus grand au cours des6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer uneréaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doitêtre poursuivie à intervalle régulier.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (> 250/mm3 chez les femmesadultes et > 400/mm3 chez les hommes adultes) lors de l’initiation dutraitement par la névirapine sont associés à un risque plus élevé d'effetsindési­rables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique d’ARNdu VIH-1 détectable c’est-à-dire une concentration ≥ 50 copies/ml –à l'instauration du traitement par la névirapine. Etant donné que des casd’hépatotoxicité graves et menaçant le pronostic vital ont été observéslors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez despatients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à50 copies/ml, le traitement par la névirapine ne doit pas être instauré chezles femmes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chezles hommes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont lacharge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 est détectable, à moins que lebénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel.

Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite,une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doiventarrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement unmédecin. Le traitement par la névirapine ne doit pas être réintroduit à lasuite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.3).

La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier aucours de la période d’initiation de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ycompris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par lanévirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement.Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyellet de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptionscutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patientsdoivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines detraitement. En cas de survenue d’une éruption cutanée isolée, sonévolution doit être étroitement surveillée. L'administration de lanévirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenued'une éruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée desymptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjon­ctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaisegénéral), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome deLyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patientprésentant une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnéede symptômes généraux et d’atteintes viscérales telles qu’hépatite,é­osinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

L'administration de la névirapine à une dose supérieure à la posologierecom­mandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité deseffets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens- Johnson et lessyndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de lanévirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les14 premiers jours de traitement par névirapine à libération immédiate), nesemble pas réduire l’incidence des éruptions cutanées liées au traitementpar la névirapine, et pourrait être associée à une augmentation del’incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des6 premières semaines de traitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanéesgraves, ont été identifiés : non- respect de la période d’initiation de14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmessemblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanéeque les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant lanévirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients qu’une des principalesma­nifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ilsdoivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecinen cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter tout retard entreles premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité deséruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc êtreétroitement surveillée chez les patients traités au cours de cettepériode.

Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas commencer letraitement par NEVIRAPINE SANDOZ LP comprimés à libération prolongée tantqu’une éruption cutanée survenue au cours de la période d’initiation de14 jours de traitement par la névirapine à libération immédiate n’est pasrésolue. La posologie de 200 mg une fois par jour de névirapine àlibération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagéen raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant designes généraux par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjon­ctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires oumalaise général, le patient doit interrompre le traitement et consulterimmé­diatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administréedans ce cas.

En cas de survenue d’un rash possiblement associé à la prise denévirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Lespatients présentant une élévation modérée à sévère des taux d’ASAT ouALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêter définitivementle traitement par névirapine.

En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité caractérisée parune éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre,arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscéralestelles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale, letraitement par névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doit pasêtre réintroduit (voir rubrique 4.3).

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronosticvital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y comprisdes cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines detraitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite.Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premièressemaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cettepériode et une surveillance doit être maintenue à intervalles régulierspendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeurnormale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique viraleB et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risqueplus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours dutraitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitementpar la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plusélevé de développer des effets indésirables hépatiques. Dans une analyserétros­pective d’études cliniques poolées portant sur la névirapinecomprimés à libération immédiate, les femmes avaient 3 fois plus de risquesque les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souventassociées à un rash (5,8 % versus 2,2 %), et les patients naïfs, de sexeféminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d'ARN duVIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors del’initiation du traitement par la névirapine avaient également un risqueplus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine.Prin­cipalement chez des patients avec une charge virale plasmatique duVIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4> 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter deseffets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayantdes taux de CD4 < 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation durisque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatiqued’ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 parcomparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 %versus 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils dutaux de CD4 n'a pas été observé chez les patients avec une charge virale duVIH-1 indétectable (c’est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sontl’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, etqu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premièresse­maines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessitéd’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’unehépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des testsde la fonction hépatique.

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doitêtre effectué avant le début du traitement par la névirapine et àintervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez despatients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premièressemaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont étéfréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelleau traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT nenécessite pas l’arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puisrégulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas desurvenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’uneréaction d’hypersensibilité.

Chez les patients recevant déjà de la névirapine à libération immédiatedeux fois par jour et qui la remplacent par NEVIRAPINE SANDOZ LP à libérationprolongée une fois par jour, il n’est pas nécessaire de modifier lasurveillance prévue.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurssupérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant letraitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lorsde visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administréeen cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normaleavant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de based’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 foissupérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne lessignes précoces ou les symptômes d’hépatite comme une anorexie, desnausées, un ictère, une bilirubinurie, des selles décolorées, unehépatomégalie ou une douleur hépatique à la palpation. Les patients doiventêtre informés de la nécessité d’une consultation médicale rapide en casde survenue de ces symptômes.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 foisla normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatementa­rrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASATet si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômesd’hé­patite, de rash, de symptômes généraux ou d’autres signes suggérantune atteinte des organes, une ré-administration de la névirapine peut êtreenvisagée, au cas par cas, à la dose initiale d’un comprimé de névirapine200 mg à libération immédiate par jour pendant 14 jours suivi d’uncomprimé de NEVIRAPINE SANDOZ LP 400 mg à libération prolongée une fois parjour. Dans ce cas une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique estnécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, letraitement par la névirapine doit être définitivement arrêté.

En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractériséespar une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomaliesbiolo­giques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiqueshé­patiques à l’exception des gamma-GT)), la névirapine doit êtredéfinitivement arrêtée. La névirapine ne doit pas être ré-administréechez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à lasuite de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration denévirapine.

La tolérance et l’efficacité de la névirapine n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifsde la fonction hépatique. La névirapine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voirrubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors del’administration de la névirapine chez des patients présentant une atteintemodérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteintsd'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétrovi­rauxprésentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiquessévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'untraitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Prophylaxie post-exposition : des cas d’hépatotoxicité graves, y comprisune insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont étérapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des dosesrépétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisationnon validée). Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation denévirapine à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement entermes de durée de traitement n’a été réalisée ; en conséquence, cetteutilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements antirétrovirau­xn’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, despathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues soustraitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par névirapine la prise detoute méthode hormonale autre que l’acétate de dépo-médroxyproges­téroneacétate (DMPA) en tant que moyen unique de contraception, puisque lanévirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments.L'as­sociation à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée(par exemple préservatif masculin). Cette méthode de contraception permet deplus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitementpost-ménopausique à base d’hormones est utilisé, son efficacitéthé­rapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant parnévirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.

Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à uneaugmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapportcholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’étudesspéci­fiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus,il n’a pas été démontré que la névirapine entraine des troubles de laglycémie.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow etl’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadred’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décritest plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation­concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Parailleurs, l’association de névrapine avec les médicaments suivants n’estpas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, délavirdine, étavirine,ril­pivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (enassociation avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’iln’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voirrubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Parconséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine etde la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevantdes doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisancemé­dullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH,ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètreshéma­tologiques doivent être étroitement surveillés.

Certains patients prenant d’autres formulations à libération prolongéede névirapine ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvantressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles, iln’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponsethérape­utique de ces autres formulations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données suivantes ont été obtenues avec la névirapine comprimés àlibération immédiate, mais il est attendu qu’elles s’appliquent à toutesles formes pharmaceutiques.

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A etpotentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deuxà quatre semaines après l'initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentration­splasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A etCYP2B6.Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique desmédicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450,associés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise denourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tamponalcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs desmoyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC)quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓= Diminué, ↔ = Pas d’effet.

Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomeshépa­tiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés dela névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants :dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. Enrevanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé laformation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifsoraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuerles concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintesn’in­diquent pas de toxicité fœto/néonatale ou entraînant desmalformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’estdisponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constatélors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et lalapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’estdisponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas deprescription de la névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).L’hépato­toxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris enconsidération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Lesdonnées disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence derisque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées,avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ ml) et un taux de CD4 >250 cellules/ mm3, qui débutent untraitement par la névirapine s’applique également aux femmes enceintes.Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu lesfemmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans lesétudes de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétéedans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant afin d'éviter un risque de transmission post-natale du virus etd'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par lanévirapine.

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence unealtération de la fécondité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent êtreavertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tel qu’unefatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudenceest recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation demachines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâchespotenti­ellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement par la névirapine à libération prolongée chez des patients naïfsde traitement (y compris pendant la période d’initiation du traitement avecla formulation à libération immédiate) au cours de l’étude clinique1100.1486 (VERxVE) ont été : des éruptions cutanées, des nausées, des testsde la fonction hépatique anormaux, des céphalées, de la fatigue, deshépatites , des douleurs abdominales, des diarrhées et des pyrexies. Aucunnouvel effet indésirable n’est apparu avec la névirapine comprimés àlibération prolongée par rapport à ceux ayant déjà été identifiés avecla névirapine comprimés à libération immédiate et en suspensionbuvable.

L’expérience acquise depuis la mise sur le marché de névirapine montreque les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome deStevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/in­suffisancehépa­tique et les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (éruptions cutanées accompagnées desymptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopat­hie,ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,gra­nulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines detraitement constituent une période critique qui nécessite une surveillanceétroite des patients (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés àl’administration de névirapine comprimés à libération prolongée, ontété rapportés. Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur lestaux d’incidence bruts des effets indésirables observés dans les groupestraités par la névirapine à libération immédiate (période d’initiation,ta­bleau 1) et la névirapine à libération prolongée (phaserandomi­sée/période d’entretien, tableau 2) de l’étude clinique1100.1486 me­née chez 1 068 patients exposés à la névirapine avecténofovir/em­tricitabine en traitement associé.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : granulocytopénie.

Rare : anémie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactiqu­e,angioedème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhées.

Peu fréquent : vomissements

Affections hépato-biliaires

Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale).

Rare : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévères etmenaçant le pronostic vital) (0,09 %).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée (6,7 %).

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant êtrefatal) (0,2 %), angioedème, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie, myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue, pyrexie.

Investigations

Peu fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyl-transférase; augmentation des enzymes hépatiques ; hyper-transaminasémie), diminution dela phosphorémie, augmentation de la pression artérielle.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie, granulocytopénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactiqu­e,angioedème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées.

Affections hépato-biliaires

Fréquent : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévères etmenaçant le pronostic vital) (1,6 %).

Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée (5,7 %).

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant êtrefatal) (0,6 %), angioedème, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie, myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : pyrexie.

Investigations

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyl-transférase; augmentation des enzymes hépatiques ; hyper-transaminasémie), diminution dela phosphorémie, augmentation de la pression artérielle.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans d’autresétudes sur la névirapine ou lors de la surveillance après commercialisa­tionmais n’ont pas été observés au cours de l’étude clinique randomisée,con­trôlée 1100.1486.

Puisque la granulocytopénie, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, la réactionanaphy­lactique, l’ictère, l’hépatite fulminante (pouvant être fatale),l’urti­caire, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de lapression artérielle survenus pendant la période d’initiation avec lanévirapine à libération immédiate n’ont pas été observés dansl’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calculstatistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine àlibération immédiate au cours de la période d’initiation dans l’étudeclinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 1 068).

De même, puisque l’anémie, la granulocytopénie, la réactionanaphy­lactique, l’ictère, le syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell(pouvant être fatal), l’angioedème, la diminution de la phosphorémie etl’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la périoded’entretien avec la névirapine à libération prolongée n’ont pas étéobservés dans l’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a étéestimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patientsexposés à la névirapine à libération prolongée au cours de la phased’entretien dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486(n=505).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral(voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors del’administration de la névirapine en association à d’autres agentsantirétro­viraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique etthrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avecd’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapineest administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probableque ces effets indésirables soient liés au traitement par la névirapine.Ra­rement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapinesont des éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont habituellemen­td'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses­maculo-papuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à laface et aux membres. Des cas d’hypersensibilité (incluant des cas deréaction anaphylactique, angiœdème et urticaire) ont été rapportés. Leséruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée desymptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopat­hie,ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,gra­nulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sontsurvenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas desyndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndromede Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont étérapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation(une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voirrubrique 4.4).

Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), les patients naïfs de traitementsan­tirétroviraux ont reçu une dose initiale de névirapine 200 mg àlibération immédiate une fois par jour pendant 14 jours (n = 1 068), puisont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg à libérationimmédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg à libérationprolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association­ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les données de tolérancesont basées sur l’ensemble des visites des patients jusqu’à ce que ledernier patient ait terminé les 144 semaines de l’essai. Cela inclutégalement les données de tolérance correspondant aux visites des patientsdans la phase d’extension en ouvert après la 144ème semaine (phase danslaquelle les patients de chacun des groupes de traitement qui avaient terminéla période en aveugle de 144 semaines pouvaient entrer). Des éruptionscutanées sévères ou menaçant le pronostic vital considérées comme reliéesau traitement par la névirapine sont survenues chez 1,1 % des patients aucours de la période d’initiation du traitement par névirapine à libérationimmé­diate. Des éruptions cutanées sévères sont survenues chezrespectivement 1,4 % et 0,2 % des patients dans les groupes traités parnévirapine à libération immédiate et névirapine à libération prolongéeau cours de la phase randomisée. Aucun événement indésirable cutanémenaçant le pronostic vital (grade 4) considéré comme étant relié à lanévirapine n’a été rapporté au cours de la phase randomisée de l'étude.Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours del’étude ; tous sauf un sont survenus au cours des 30 premiers jours detraitement par la névirapine.

Au cours de l’étude 1100.1526 (TRANxITION), les patients traités parnévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour pendant aumoins 18 semaines ont été randomisés soit pour recevoir névirapine 400 mgà libération prolongée une fois par jour (n = 295), soit pour conserver leurtraitement par névirapine à libération immédiate (n = 148). Dans cetteétude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n’a été observée dansles différents groupes de traitement.

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont desaugmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT,bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiquesdes Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ontété rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant lepronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sontsurvenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément depronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves étaitl’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeursbasales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une périodecritique nécessitant une surveillance étroite des patients (voirrubrique 4.4).

Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ontreçu une dose initiale de névirapine 200 mg à libération immédiate unefois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soitnévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soitnévirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous lespatients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitementde fond. Les patients inclus dans l’étude avaient des taux de CD4 <250 cellules/mm3 pour les femmes et < 400 cellules/mm3 pour les hommes. Lesdonnées sur les symptômes potentiels d’événements hépatiques ont étérecueillies de manière prospective au cours de cette étude. Les données detolérance comprennent celles de toutes les visites des patients jusqu’à ceque le dernier patient ait achevé l’étude à 144 semaines. L’incidencedes événements hépatiques symptomatiques au cours de la périoded’initiation du traitement par névirapine à libération immédiate a étéde 0,5 %. Après la période d’initiation, l’incidence des événementshépa­tiques symptomatiques a été de 2,4 % dans le groupe névirapine àlibération immédiate et de 1,6 % dans le groupe névirapine à libérationpro­longée. D’une manière générale, l’incidence des événementshépa­tiques symptomatiques a été comparable entre les hommes et les femmesparticipant à l’étude VERxVE.

Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION), aucun événement hépatique cliniquede grade 3 ou 4 n’a été observé dans les différents groupes detraitement.

Au cours d’une étude clinique chez 361 enfants avec névirapinecomprimés à libération immédiate et suspension buvable dont la majoritérecevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liésà l’administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ontété comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des casde granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Aucours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopé­nieconsidérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients(13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versusplacebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés commeliés au traitement était de 5/305 (1,6 %).

Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transitionde Stevens-Johnson/Lyell ont été rapportés dans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun antidote connu à la névirapine en cas de prise d'une doseexcessive. Des cas de surdosage à la névirapine à libération immédiate ontété rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par joursur des périodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par desœdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées,des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptionscutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et uneperte de poids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt du traitementpar la névirapine.

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté.La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ontété observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucunecomplication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restaitnormal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC :J05AG01.

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase­inverse (INNTI) du VIH-1.

La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inversedu VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur latranscriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN- polymérases α, β, γ ou δdes eucaryotes.

Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de lanévirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupeM, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes(cir­culating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF serépliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans unensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B,la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de laCE50 sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine estmesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophagesdérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Lanévirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre desisolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forteactivité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montrédes effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavirou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avecles inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir,saqu­inavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine,sta­vudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre leVIH-1 additive à synergique. L’activité in vitro anti-VIH-1 de lanévirapine a été antagonisée par l’adéfovir, médicament contre le virusde l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus del’hépatite C.

Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires.L’a­nalyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106Asur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souchevirale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’unerésistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas étémodifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieursautres IN­NTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs detraitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevantla névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) enassociation avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montréque les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associéesà une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M,V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l’étudeVERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond,réponse partielle), ou à la suite d’un événement indésirable ou ayantprésenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours del’étude. L’analyse de ces échantillons de patients traités par lanévirapine à libération immédiate deux fois par jour ou la névirapine àlibération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir etl’emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patientscon­tenaient des mutations de résistance attendues avec un schémathérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ontdéveloppé une résistance à l’éfavirenz et 39 ont développé unerésistance à l’étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plusfréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la basede la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour oulibération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées lors de l’échec ont été celles attendues avecun schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions surdes codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ontété observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe névirapineà libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupenévirapine à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a étéconfirmée par le phénotype.

Résistances croisées

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croiséeaux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec ladélavirdine et l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avecla névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, untraitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Unerésistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase,les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbabledans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. Demême, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTIest faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaisondifférents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs etpour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études cliniques avec les comprimés à libération prolongée

L’efficacité clinique de la névirapine à libération prolongée estbasée sur les données à 48 semaines d’une étude randomisée, en doubleaveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE – étude 1100.1486) menée chezdes patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d’uneétude ouverte, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé lanévirapine comprimés à libération immédiate administré deux fois par jourpar la névirapine comprimés à libération prolongée administré une fois parjour (TRANxITION – étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement

L’étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelledes patients naïfs de traitement ont reçu névirapine 200 mg à libérationimmédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pourrecevoir soit névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour,soit névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous lespatients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitement defond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d’ARN du VIH-1 à lasélection (≤ 100 000 copies/ml et > 100 000 copies/ml). Un certainnombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sontprésentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dansl’étude 1100.1486.

* Dont 2 patients ayant été randomisés mais n’ayant jamais reçu lesmédicaments à l’étude.

Dont Indiens d’Amérique/natifs d’Alaska et Hawaïens/autochto­nes desîles pacifiques.

Le tableau 2 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude VERxVE(1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l’ensemble des patientsrandomisés après la période d’initiation du traitement de 14 jours avec lanévirapine à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose demédicament en aveugle.

Tableau 2 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486*.

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugleaprès la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours dela période d’initiation ont été exclus.

Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement,non-observance, absence d’efficacité, grossesse et autre.

À la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales dutaux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm3et de197 cellules/mm3pour les groupes traités respectivement par névirapine àlibération immédiate et névirapine à libération prolongée.

Le tableau 3 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge viraleinitiale.

Tableau 3 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 par rapportà la charge virale initiale*.

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugleaprès la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours dela phase d’initiation ont été exclus.

Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction decontinuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours del’étude 1100.1486 (y compris la période d’initiation), quelle que soit laformulation, a été de 793/1 068 = 74,3 %. Le dénominateur

1 068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de lapériode d’initiation et deux patients randomisés n’ayant jamais ététraités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patientsayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation àlibération immédiate et 409 avec la formulation à libérationpro­longée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales

Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations delipides à jeun sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résumé des valeurs des lipides à l’initiation (sélection)et à la semaine 48 de l’étude 1100.1486.

* Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patientspar rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeursinitiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différenceentre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.

Patients remplaçant névirapine à libération immédiate par névirapine àlibération prolongée

L’étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayantévalué la tolérance et l’activité antivirale chez des patients remplaçantnévi­rapine à libération immédiate par névirapine à libération prolongée.Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapieantivirale contenant névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois parjour et dont la concentration d’ARN du VIH-1 était < 50 copies/ml ontété randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit névirapine 400 mgà libération prolongée une fois par jour, soit névirapine 200 mg àlibération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patientsrecevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autresrecevaient le sulfate d’abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + lalamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant aumoins trois ans à névirapine à libération immédiate avant de commencerl’étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l’étude TRANxITION,res­pectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par névirapine 200 mgà libération immédiate deux fois par jour ou névirapine 400 mg àlibération prolongée une fois par jour ont continué à présenter uneconcentration d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI1100.1368 con­duite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapinede 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour letraitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral.Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses detraitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au coursde cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n’aété observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune donnée n’est disponible sur l’interchange­abilité descomprimés de 400 mg à libération prolongée et de 100 mg à libérationpro­longée.

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée au cours d’uneétude à dose unique (étude 1100.1485) de névirapine à libérationprolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative dela névirapine administrée sous forme d’un comprimé de névirapine 400 mgà libération prolongée par rapport à deux comprimés de névirapine 200 mgà libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration­plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2 060 ng/ml mesuréeen moyenne 24,5 heures après l’administration des comprimés de névirapine400 mg à libération prolongée.

La pharmacocinétique de névirapine à libération prolongée a égalementété étudiée au cours d’une étude pharmacocinétique à doses multiples(étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant untraitement chronique par névirapine à libération immédiate par névirapineà libération prolongée. L’ASC0–24,ss et la Cmin,ss de la névirapinemesurées après 19 jours d’administration à jeun de comprimés denévirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont atteintrespec­tivement environ 80 % et 90 % de l’ASC0–24,ss et de la Cmin, ssmesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés denévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyennegéométrique de la Cmin,ss de la névirapine a été de 2 770 ng/ml.

Lorsque la névirapine à libération prolongée a été administréesi­multanément à un repas riche en graisses, l’ASC0–24,ss et la Cmin,ss dela névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % del’ASC0–24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaienttraités par les comprimés de névirapine à libération immédiate. Ladifférence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine,lorsque les comprimés de névirapine à libération prolongée ont étéadministrés en dehors ou pendant les repas, n’a pas été considérée commecliniquement significative. Les comprimés de névirapine à libérationprolongée peuvent par conséquent être administrés avec ou sansnourriture.

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs sellespouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponiblesà ce jour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur laréponse thérapeutique. Si les patients rapportent un tel événement, ilsdoivent être rassurés sur l'absence d'impact sur la réponsethérape­utique.

La névirapine est lipophile et se présente essentiellement sous forme nonionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultessains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ±0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chezl'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et estexcrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéinesplas­matiques est d’environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquidecéphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de laconcentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée auxprotéines plasmatiques.

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiqueshumains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par lesystème oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieursméta­bolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiqueshumains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine estessentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais qued'autres iso- enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude dumétabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains desexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deuxfois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mgde 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la doseradioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalemen­turinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués desmétabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par lecytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolitesgly­curoconjugués représentent la principale voie de biotransformation etd'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (<5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dosetotale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre quel'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapineinchan­gée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymesmétaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique del'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 foisde la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale etdeux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cetteauto-induction résulte également en une diminution correspondante de lademi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures(dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de200 à 400 mg/jour.

Atteinte de la fonction rénale : Les propriétés pharmacocinétiques aprèsadministration d’une dose unique de névirapine à libération immédiate ontété comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénalelégère (50 ≤ CLcr ≤ 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ CLcr ≤ 50 ml/min),soit une atteinte rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisancerénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse etchez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr> 80 ml/min).L’in­suffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’a pas entraînéde modification significative des propriétés pharmacocinétiques denévirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénaleen phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a étéréduite de 43,5 % après une période d’exposition de 1 semaine. Uneaccumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma aégalement été observée. Les résultats suggèrent qu’une doseadditionnelle chez l’adulte de 200 mg de névirapine à libérationimmédiate après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur laclairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairanceà la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapinen’est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant uneinsuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d’administrer aprèschaque dialyse une dose supplémentaire de névirapine suspension buvable oucomprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dosequotidienne recommandée de névirapine suspension buvable ou comprimés àlibération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialysesur la clairance de la névirapine. Névirapine comprimés à libérationprolongée n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance­rénale ; La névirapine à libération immédiate doit donc êtreutilisée.

Atteinte de la fonction hépatique : une étude à l’état d’équilibre aété conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet del’insuffisance hépatique, à un stade :

· léger (n = 17 ; score Ishak 1–2),

· modéré (n = 20 ; score Ishak 3–4),

· ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5–6, Child-Pugh classe A chez8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral­comprenant de la névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate deuxfois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvementsphar­macocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiplesde la névirapine et des cinq métabolites oxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ontprésenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Lespatients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivementsur­veillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique denévirapine 200 mg comprimé à libération immédiate, chez des patientsVIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée(Child-Pugh classe A, n = 6 ; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentationsig­nificative de l’ASC de la névirapine a été observée chez un patientChild-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec uneaggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risqued’accumu­lation de la névirapine dans la circulation systémique. Lanévirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étudeen dose unique peut ne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatiquesur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4). La névirapineen comprimé à libération prolongée n’a pas été évaluée chez despatients atteints d’insuffisance hépatique ; la névirapine à libérationimmédiate doit donc être utilisée.

Sexe

Dans l’étude multinationale 2NN menée avec de la névirapine àlibération immédiate, une analyse de pharmacocinétique de population a étéeffectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présentéune diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport auxhommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquementsig­nificative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de MasseCorporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine,l’in­fluence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.

Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétiquede la névirapine à libération prolongée ont été étudiés au cours del’étude 1100.1486. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenterdes concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la foisdans les groupes traités par névirapine à libération prolongée et àlibération immédiate.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par leVIH-1 ne semble pas varier avec l'âge (entre 18 et 68 ans). La névirapinen'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de65 ans. Les patients de race noire (n = 80 par groupe) de l’étude1100.1486 ont montré des concentrations résiduelles environ 30 %supérieures à celles des patients caucasiens (250 à 325 patients pargroupe) à la fois dans les bras traités par névirapine à libérationimmédiate et à libération prolongée au cours de 48 semaines de traitementà la dose de 400 mg/jour.

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issuesde deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfantconduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfsHIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans, et une analyse consolidée de5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ontdémontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âgeproporti­onnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses denévirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d’initiationde 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou uneconcentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (commeattendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration­plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre lesdeux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 duPaediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation despatients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans cesessai PACTG.

Les concentrations plasmatiques de névirapine observées se situaient dansl’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de lapopulation pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre lespatients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a étéévaluée au cours de l’étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgésde 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une posologie de névirapine àlibération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporellependant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé parnévirapine comprimés à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mgou 1 × 400 mg une fois par jour) en association avec d’autresantiré­troviraux pendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriquesob­servés entre névirapine à libération prolongée et névirapine àlibération immédiate ont été d’environ 90 % pour la Cmin, ss et l'ASCssavec des intervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; lerapport pour la Cmax,ss a été inférieur et conforme avec une formepharmaceutique à libération prolongée administrée une fois par jour. Lesmoyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles pré-doseà l’état d’équilibre de névirapine à libération prolongée ont étérespectivement de 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml et 5 350 ng/ml dans lestranches d’âge de 3 ans à < 6 ans, de 6 ans à < 12 ans et de12 ans à < 18 ans. D’une manière générale, l’exposition chez lesenfants a été similaire à celle observée chez les adultes traités par lanévirapine à libération prolongée dans l’étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles(études 1100.1517 et 1100.1531), les comprimés de névirapine à libérationprolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d’uneformulation à libération prolongée, c’est-à-dire une absorption prolongéeet des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultatsobtenus lorsqu’un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a étécomparé au comprimé de névirapine à libération immédiate de 200 mg. Ladivision de la dose totale de 200 mg en quatre doses de 50 mg plutôt qu’endeux doses de 100 mg a entraîné une absorption globale plus élevée de 7 à11 %, mais avec des taux de libération du médicament comparables. Ladifférence observée au niveau de la pharmacocinétique entre les comprimés denévirapine à libération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg n’est pascliniquement significative, et le comprimé à libération prolongée dosé à50 mg peut être utilisé comme alternative à un comprimé de 100 mg detaille légèrement supérieure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (desécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité)n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres queceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ontmontré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et lasouris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissantpotentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à unmécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone K25, stéarate de magnésium, oxyde depolyéthylène, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon : 30 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 30×1 et 90 comprimés à libération prolongée sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Flacon (PEHD) contenant 30 comprimés à libération prolongée avec uncapuchon en polyéthylène avec sécurité enfant et un dessiccant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 139 1 2 : 10 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 139 2 9 : 30 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 139 3 6 : 30 × 1 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 139 4 3 : 30 comprimés à libération prolongée sous flacon(PEHD).

· 34009 550 417 3 3 : 90 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Renouvellement non restreint.

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