NEVIRAPINE TEVA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEVIRAPINE TEVA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de névirapine(sous forme anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé à libération prolongée, blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe,d’environ 20,5 mm de long et 10 mm de large, portant la mention « 400 »gravée sur une face, l’autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Névirapine Teva LP est indiqué, en association à d'autres médicamentsan­tirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfantsâgés de trois ans et plus et en mesure d’avaler des comprimés, infectéspar le VIH-1 (voir rubrique 4.2).

Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la périoded’initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par lanévirapine. La disponibilité des autres formulations de névirapine, tellesque les comprimés à libération immédiate ou la suspension buvable doit êtrevérifiée ; celles-ci pouvant être utilisées en conséquence (voirrubrique 4.2).

L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement destraitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse (INTI). Le choix d’un traitement à la suite d’untraitement par Névirapine Teva LP doit être basé sur l’expérience cliniqueet les tests de résistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Névirapine Teva LP doit être prescrit par des médecins expérimentés dansle traitement de l'infection par le VIH.

Adultes

La posologie recommandée de névirapine pour les patients initiant untraitement par la névirapine est d'un comprimé à libération immédiate de200 mg une fois par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initialedoit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptionscutanées) puis d'un comprimé à libération prolongée de 400 mg une fois parjour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Patients actuellement sous névirapine à libération immédiate deux foispar jour :

Les patients qui prennent déjà de la névirapine à libération immédiatedeux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux peuvent leremplacer par Névirapine Teva LP 400 mg, comprimé à libération prolongéeune fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux, sans périoded’initiation de traitement avec les comprimés à libération immédiate.

Névirapine Teva LP doit être associé à au moins deux antirétrovirau­xsupplémentai­res. Pour les traitements administrés de façon concomitante, ilest nécessaire de suivre les doses recommandées par les fabricants.

Si un oubli d’une dose est constaté dans les 12 heures suivant l’heurede prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès quepossible. Si cet oubli est constaté plus de 12 heures après l’heure deprise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heurehabituelle.

Population pédiatrique

Conformément aux doses pédiatriques recommandées, Névirapine Teva LP400 mg, comprimé à libération prolongée peut également être administréchez les enfants, selon le schéma de prise de l’adulte, si ceux-ci :

· sont ≥ 8 ans et pèsent 43,8 kg ou plus ;

· sont < 8 ans et pèsent 25 kg ou plus ;

· ont une surface corporelle de 1,17 m² ou plus selon la formule deMosteller.

Pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus, ne remplissant pasles critères ci-dessus, la disponibilité d’autres formulations adaptées(telles que des comprimés à libération prolongée dosés à 50 mg et100 mg) doit être vérifiée.

La sécurité et l’efficacité des comprimés à libération prolongée denévirapine n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de3 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autrestranches d’âge, la disponibilité d’autres formulations adaptées, tellesqu’une suspension buvable à libération immédiate doit être vérifiée.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

Pour tous les patients, la dose totale quotidienne à n’importe quel momentdu traitement ne doit pas dépasser 400 mg. Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de prendre Névirapine Teva LP tous les joursconformément à la prescription.

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initialede 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, les patients ne doiventpas débuter le traitement avec Névirapine Teva LP 400 mg, comprimé àlibération prolongée tant que les éruptions cutanées persistent. Les casd’éruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés (voirrubrique 4.4). La posologie d’initiation du traitement de 200 mg une fois parjour de comprimé à libération immédiate ne doit pas être poursuivieau-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période un traitementalter­natif devra être envisagé en raison d’un possible risque desous-exposition et de résistance.

Tout traitement par névirapine interrompu pendant plus de 7 jours doitêtre réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la périoded’initiation de 2 semaines par névirapine comprimé à libérationimmé­diate.

Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitantl’in­terruption du traitement par Névirapine Teva LP (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Personnes âgées

La névirapine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patientsde plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes insuffisants rénaux, sous dialyse, une doseadditionnelle de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaquedialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥ 20ml/min nenécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubrique 5.2). Chez les patientspédia­triques insuffisants rénaux et sous dialyse, il est recommandéqu’après chaque dialyse les patients reçoivent une dose supplémentaire denévirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiateéqui­valente à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapinesus­pension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra decompenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Lanévirapine en comprimé à libération prolongée n’a pas été étudiéechez les patients présentant une insuffisance rénale ; les comprimés àlibération immédiate de névirapine doivent donc être utilisés. Ladisponibilité de ces autres formulations, par ex., les comprimés àlibération immédiate/la suspension buvable doit être vérifiée.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée nenécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lanévirapine en comprimé à libération prolongée n’a pas été étudiéechez les patients présentant une insuffisance hépatique ; la disponibilitédes comprimés à libération immédiate de névirapine doit être vérifiée etceux-ci doivent être utilisés.

Les comprimés à libération prolongée doivent être pris avec une boissonet ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés. Névirapine Teva LP peut êtrepris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompudéfi­nitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’uneéruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactionsd’hy­persensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées àl’administration de névirapine.

· En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou encas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avantinitiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALATsoient stabilisés à des taux inférieurs à 5 fois la valeur normale.

· Ré-administration à des patients ayant présenté, lors d’unprécédent traitement par la névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASATsupérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomaliesfoncti­onnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration denévirapine (voir rubrique 4.4).

· Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution desconcentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de lanévirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Névirapine Teva LP doit être administré exclusivement en association à aumoins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Névirapine Teva LP ne doit pas être utilisé comme seul traitementanti­rétroviral actif étant donné qu’un antirétroviral utilisé enmonothérapie peut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par névirapine constituent unepériode critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin dedéceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçantle pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et desyndrome de Lyell) et d’hépatite/in­suffisance hépatique graves. Le risquede réactions hépatiques ou cutanées est plus élevé au cours des6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer uneréaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doitêtre poursuivie à intervalles réguliers. Le sexe féminin et un taux de CD4élevé (> 250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommesadultes) lors de l’instauration du traitement par névirapine sont associésà un risque plus élevé d’effets indésirables hépatiques si le patient aune charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable – c’est-à-direune concentration ³ 50 copies/ml – à l’instauration du traitement parnévirapine. Etant donné que des cas d’hépatotoxicité sévère et menaçantle pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et noncontrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge viraleplasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement parnévirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux deCD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux deCD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risquepotentiel.

Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite,une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doiventarrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement unmédecin. Le traitement par névirapine ne doit pas être réintroduit à lasuite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibi­lité(voir rubrique 4.3).

La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier aucours de la période initiale de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ycompris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par lanévirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement.Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyellet de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptionscutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patientsdoivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines detraitement. En cas de survenue d’une éruption cutanée isolée, sonévolution doit être étroitement surveillée. L'administration de névirapinedoit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'uneéruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée de symptômesgénéraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite,œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), ycompris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. Lanévirapine doit être interrompue définitivement chez tout patient présentantune réaction d’hypersensibilité (caractérisée par une éruption cutanéeaccompagnée de symptômes généraux et d’atteintes viscérales tellesqu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voirrubrique 4.4.

L'administration de Névirapine Teva LP à une dose supérieure à laposologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravitédes réactions cutanées comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromesde Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de lanévirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les14 premiers jours de traitement par la névirapine à libération immédiate),ne semble pas réduire l’incidence des éruptions cutanées liées autraitement par la névirapine, et pourrait être associée à une augmentationde l’incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des6 premières semaines de traitement.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanéessévères, ont été identifiés : non-respect de la période initiale de14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmessemblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanéeque les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant de lanévirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients qu’une des principalesma­nifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ilsdoivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecinen cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter toute attente entrel’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Lamajorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survient aucours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc êtreétroitement surveillée chez les patients traités au cours de cettepériode.

Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas commencer letraitement par Névirapine Teva LP 400 mg, comprimé à libération prolongéetant qu’une éruption cutanée survenue au cours de la période d’initiationde 14 jours de traitement par la névirapine à libération immédiate n’estpas résolue. La posologie de 200 mg une fois par jour de névirapine àlibération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagéen raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant designes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales,conjon­ctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaisegénéral), le patient doit interrompre le traitement et consulterimmé­diatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administréedans ce cas.

En cas de survenue d'une éruption cutanée possiblement associée à laprise de névirapine, des tests de la fonction hépatique doivent êtreréalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère destaux d’ASAT ou ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêterdéfini­tivement le traitement par névirapine.

En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, (caractériséepar une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels quefièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintesvis­cérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinterénale), le traitement par la névirapine doit être immédiatement interrompuet ne doit pas être réintroduit (voir rubrique 4.3).

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronosticvital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y comprisdes cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines detraitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite.Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premièressemaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cettepériode et une surveillance doit être maintenue à intervalles régulierspendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentantdes atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeurnormale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique viraleB et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risqueplus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours dutraitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l’instauration du traitementpar névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plusélevé de développer des effets indésirables hépatiques. Dans une analyserétros­pective d’études cliniques poolées portant sur la névirapine àlibération immédiate, les femmes avaient 3 fois plus de risque que les hommesde présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées àune éruption cutanée (5,8 % versus 2,2 %) et les patients naïfs, de sexeféminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors del’initiation du traitement par la névirapine avaient également un risqueplus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine.Prin­cipalement chez des patients avec une charge virale plasmatique duVIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4> 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter deseffets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayantdes taux de CD4 < 250 cellules/mm3 (11 % versus 0,9 %). Une augmentationdu risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatiqued’ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 parcomparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 %versus 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils dutaux de CD4 n’a pas été observé chez les patients avec une charge virale duVIH-1 indétectable (c’est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sontl’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, etqu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premièresse­maines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessitéd’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’unehépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des testsde la fonction hépatique.

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doitêtre effectué avant le début du traitement par la névirapine et àintervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez despatients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premièressemaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont étéfréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelleau traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT nenécessite pas l’arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puisrégulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas desurvenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’uneréaction d’hypersensibilité.

Chez les patients recevant déjà de la névirapine à libération immédiatedeux fois par jour et qui la remplacent par Névirapine Teva LP une fois parjour, il n’est pas nécessaire de modifier la surveillance prévue.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurssupérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant letraitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lorsde visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administréeen cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normaleavant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de based’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux inférieurs à 5 fois valeurnormale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne lessignes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère,biliru­binurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à lapalpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’uneconsultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 foisla valeur normale pendant le traitement, la névirapine doit êtreimmédiatement arrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des tauxd’ALAT ou d’ASAT et si le patient n’a pas présenté de signes cliniquesou de symptômes d’hépatite, d’éruption cutanée, de symptômes générauxou d’autres signes suggérant une atteinte des organes, une ré-administrationde la névirapine peut être envisagée, au cas par cas, à la dose initialed’un comprimé à libération immédiate de névirapine 200 mg par jourpendant 14 jours suivi d’un comprimé de Névirapine Teva LP 400 mg àlibération prolongée une fois par jour. Dans ce cas une surveillance plusfréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de lafonction hépatique réapparaissent, la névirapine doit être définitivemen­tarrêtée.

En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractériséepar une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomaliesbiolo­giques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiqueshé­patiques à l’exception des gamma-GT), la névirapine doit êtredéfinitivement arrêtée. Névirapine Teva LP ne doit pas être ré-administréchez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à lasuite de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration denévirapine.

La tolérance et l’efficacité de la névirapine n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifsde la fonction hépatique. La névirapine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voirrubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors del’administration de la névirapine chez des patients présentant une atteintemodérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteintsd'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétrovi­rauxprésentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiquessévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'untraitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Prophylaxie post-exposition : Des cas d’hépatotoxicité grave, y comprisune insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont étérapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des dosesrépétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (PPE), uneutilisation non approuvée. Aucune étude spécifique évaluant l’utilisationde la névirapine à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrementen termes de durée de traitement n’a été réalisée ; en conséquence,cette utilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements antirétrovirau­xn’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, despathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues soustraitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par Névirapine Teva LP laprise de toute méthode hormonale autre que l’acétate demédroxyproges­térone en tant que moyen unique de contraception, puisque lanévirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments.L'as­sociation à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée(par exemple préservatif). Cette méthode de contraception permet de plus deréduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement postménopausique àbase d’hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit êtresurveillée en cas de traitement concomitant par la névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques :

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façonappropriée.

Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à uneaugmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapportcholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’étudesspéci­fiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus,il n’a pas été démontré que la névirapine entraine des troubles de laglycémie.

Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorie­lle(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs articulaires, uneraideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire àdes infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou premiers mois suivant l’instauration du traitement parassociation d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow etl’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadred’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décritest plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation­concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Parailleurs, l’association de Névirapine Teva LP avec les médicaments suivantsn’est pas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, delavirdine, étravirine,ril­pivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (enassociation avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’iln’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voirrubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Parconséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine etde la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevantdes doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisancemé­dullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH,ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètreshéma­tologiques doivent être étroitement surveillés.

Certains patients recevant d’autres formulations à libération prolongéede névirapine ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvantressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles à cejour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponsethérape­utique de ces autres formulations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données suivantes ont été obtenues avec les comprimés à libérationimmédiate de névirapine, mais il est attendu qu’elles s’appliquent àtoutes les formes pharmaceutiques.

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A etpotentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal2 à 4 semaines après l’instauration du traitement en administration­répétée.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentration­splasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A etCYP2B6. Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique desmédicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450,associés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise denourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tamponalcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs desmoyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (IC à 90 %)quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓= Diminué, ↔ = Pas d’effet

Autres informations :

Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomeshépa­tiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés dela névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants :dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. Enrevanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé laformation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contra­ception chez les hommes etles femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifsoraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuerles concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintesn’in­diquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant desmalformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’estdisponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constatélors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et lalapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’estdisponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas deprescription de névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).L’hépato­toxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d’ARN duVIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris enconsidération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Lesdonnées disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence derisque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées,avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4 > 250 cellules/mm3, qui débutent untraitement par la névirapine s’applique également aux femmes enceintes.Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu lesfemmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans lesétudes de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétéedans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus etd'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par lanévirapine.

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence unealtération de la fertilité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent êtreavertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tels qu’unefatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudenceest recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation demachines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâchespotenti­ellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement par les comprimés à libération prolongée de névirapine chez despatients naïfs de traitement (y compris pendant la période d’initiation dutraitement avec la formulation à libération immédiate) au cours de l’étudeclinique 1100.1486 (VERxVE) ont été : éruption cutanée, nausées, anomaliesdes tests de la fonction hépatique, céphalées, fatigue, hépatite, douleursabdomi­nales, diarrhée et pyrexie. Aucun nouvel effet indésirable n’estapparu avec la névirapine comprimés à libération prolongée par rapport àceux ayant déjà été identifiés avec la névirapine comprimés àlibération immédiate et suspension buvable.

L’expérience acquise depuis la mise sur le marché de la névirapinemontre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome deStevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/in­suffisancehépa­tique et les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, caractérisés par des éruptionscutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie,myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales tellesqu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale. Les18 premières semaines de traitement constituent une période critique quinécessite une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés àl’administration de névirapine comprimés à libération prolongée, ontété rapportés. Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur lestaux d’incidence bruts des effets indésirables observés dans les groupestraités par la névirapine à libération immédiate (période d’initiation,ta­bleau 1) et la névirapine à libération prolongée (phaserandomi­sée/période d’entretien, tableau 2) de l’étude clinique1100.1486 me­née chez 1 068 patients exposés à la névirapine avecténofovir/em­tricitabine en traitement associé.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : granulocytopénie

Rare : anémie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactiqu­e,angiœdème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhées

Peu fréquent : vomissements

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Rare : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère et menaçantle pronostic vital) (0,09 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée (6,7 %)

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant êtrefatal) (0,2 %), angiœdème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue, pyrexie

Investigations

Peu fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransfé­rase; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransami­nasémie), diminution dela phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie, granulocytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactiqu­e,angiœdème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère etmenaçant le pronostic vital) (1,6 %)

Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée (5,7 %)

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant êtrefatal) (0,6 %), angiœdème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : pyrexie

Investigations

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation del’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation del’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransfé­rase; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransami­nasémie), diminution dela phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans d’autresétudes sur la névirapine ou lors de la surveillance après commercialisa­tion,mais n’ont pas été observés au cours de l’étude clinique randomisée,con­trôlée 1100.1486.

Puisque la granulocytopénie, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, la réactionanaphy­lactique, l’ictère, l’hépatite fulminante (pouvant être fatale),l’urti­caire, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de lapression artérielle survenus pendant la période d’initiation avec lanévirapine à libération immédiate n’ont pas été observés dansl’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calculstatistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine àlibération immédiate au cours de la période d’initiation dans l’étudeclinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 1 068).

De même, puisque l’anémie, la granulocytopénie, la réactionanaphy­lactique, l’ictère, le syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell(pouvant être fatal), l’angiœdème, la diminution de la phosphorémie etl’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la périoded’entretien avec la névirapine comprimé à libération prolongée n’ontpas été observés dans l’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence aété estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patientsexposés à la névirapine comprimé à libération prolongée au cours de laphase d’entretien dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486(n = 505).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors del’administration de névirapine en association à d’autres agentsantirétro­viraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique etthrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avecd’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapineest administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probableque ces effets indésirables soient liés au traitement par la névirapine.Ra­rement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesautoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapinesont des éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont habituellemen­td'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses­maculopapuleu­ses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à laface et aux membres. Des cas d’hypersensibilité (incluant des cas deréaction anaphylactique, angiœdème et urticaire) ont été rapportés. Leséruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée desymptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopat­hie,ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie,gra­nulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sontsurvenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas desyndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndromede Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont étérapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation(une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voirrubrique 4.4).

Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), les patients naïfs de traitementsan­tirétroviraux ont reçu une dose initiale de névirapine 200 mg comprimé àlibération immédiate une fois par jour pendant 14 jours (n = 1 068), puisont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg comprimé àlibération immédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg comprimé àlibération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçul’association ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Lesdonnées de tolérance sont basées sur l’ensemble des visites des patientsjusqu’à ce que le dernier patient ait terminé les 144 semaines del’essai. Cela inclut également les données de tolérance correspondant auxvisites des patients dans la phase d’extension en ouvert après la 144èmesemaine (phase dans laquelle les patients de chacun des groupes de traitementqui avaient terminé la période en aveugle de 144 semaines pouvaient entrer).Des éruptions cutanées sévères ou menaçant le pronostic vital considéréescomme reliées au traitement par la névirapine sont survenues chez 1,1 % despatients au cours de la période d’initiation du traitement par névirapinecomprimé à libération immédiate. Des éruptions cutanées sévères sontsurvenues chez respectivement 1,4 % et 0,2 % des patients dans les groupestraités par névirapine comprimé à libération immédiate et névirapinecomprimé à libération prolongée au cours de la phase randomisée. Aucunévénement indésirable cutané menaçant le pronostic vital (grade 4)considéré comme étant relié à la névirapine n’a été rapporté au coursde la phase randomisée de l'étude. Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ontété rapportés au cours de l’étude ; tous sauf un sont survenus au coursdes 30 premiers jours de traitement par la névirapine.

Au cours de l’étude 1100.1526 (TRANxITION), les patients traités parnévirapine 200 mg comprimé à libération immédiate deux fois par jourpendant au moins 18 semaines ont été randomisés soit pour recevoirnévirapine 400 mg comprimé à libération prolongée une fois par jour (n =295), soit pour conserver leur traitement par névirapine comprimé àlibération immédiate (n = 148). Dans cette étude, aucune éruption cutanéede grade 3 ou 4 n’a été observée dans les différents groupes detraitement.

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont desaugmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT,bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiquesdes Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ontété rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère et menaçantle pronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sontsurvenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément depronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves étaitl’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeursbasales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une périodecritique nécessitant une surveillance étroite des patients (voirrubrique 4.4).

Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ontreçu une dose initiale de névirapine 200 mg comprimé à libérationimmédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pourrecevoir soit névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate deux foispar jour, soit névirapine 400 mg comprimé à libération prolongée une foispar jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabinecomme traitement de fond. Les patients inclus dans l’étude avaient des tauxde CD4 < 250 cellules/mm3 pour les femmes et < 400 cellules/mm3 pour leshommes. Les données sur les symptômes potentiels d’événements hépatiquesont été recueillies de manière prospective au cours de cette étude. Lesdonnées de tolérance comprennent celles de toutes les visites des patientsjusqu’à ce que le dernier patient ait achevé l’étude à 144 semaines.L’in­cidence des événements hépatiques symptomatiques au cours de lapériode d’initiation du traitement par névirapine à libération immédiatea été de 0,5 %. Après la période d’initiation, l’incidence desévénements hépatiques symptomatiques a été de 2,4 % dans le groupenévirapine comprimé à libération immédiate et de 1,6 % dans le groupenévirapine comprimé à libération prolongée. D’une manière générale,l’in­cidence des événements hépatiques symptomatiques a été comparableentre les hommes et les femmes participant à l’étude VERxVE.

Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION), aucun événement hépatique cliniquede grade 3 ou 4 n’a été observé dans les différents groupes detraitement.

Au cours d’une étude clinique chez 361 patients pédiatriques avecnévirapine comprimés à libération immédiate et suspension buvable, dont lamajorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effetsindésirables liés à l’administration de la névirapine et rapportés leplus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chezles adultes.

Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chezl’enfant. Au cours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas degranulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observéschez 5/37 patients (13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveuglecontrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie gravesconsidérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolésde syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition deStevens-Johnson/Lyell ont été rapportés dans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une doseexcessive. Des cas de surdosage à la névirapine à libération immédiate ontété rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par joursur des périodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par desœdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées,des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptionscutanées, des vertiges, des vomissements, des élévations des transaminases etune perte de poids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt dutraitement par la névirapine.

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté.La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ontété observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucunecomplication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restaitnormal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC :J05AG01.

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase­inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif dela transcriptase inverse du VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteurbio­logiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur lesADN-polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires.L’a­nalyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106Asur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souchevirale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’unerésistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas étémodifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieursautres IN­NTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs detraitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevantla névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) enassociation avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montréque les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associéesà une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M,V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l’étudeVERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond,réponse partielle), ou à la suite d’un événement indésirable ou ayantprésenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours del’étude. L’analyse de ces échantillons de patients traités parnévirapine à libération immédiate deux fois par jour ou névirapine àlibération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir etl’emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patientscon­tenaient des mutations de résistance attendues avec un schémathérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ontdéveloppé une résistance à l’éfavirenz et 39 ont développé unerésistance à l’étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plusfréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la basede la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour oulibération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées lors de l’échec ont été celles attendues avecun schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions surdes codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ontété observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe névirapineà libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupenévirapine à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a étéconfirmée par le phénotype.

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croiséeaux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec ladelavirdine et l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avec lanévirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitementcontenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistancecroisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, lesinhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbable dansla mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même,le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTI estfaible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différentssur la transcriptase inverse.

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs etpour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

L’efficacité clinique de la névirapine à libération prolongée estbasée sur les données à 48 semaines d’une étude randomisée, en doubleaveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE – étude 1100.1486) menée chezdes patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d’uneétude en ouvert, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé lanévirapine, comprimé à libération immédiate administré deux fois par jourpar la névirapine, comprimé à libération prolongée administré une fois parjour (TRANxITION – étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement

L’étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelledes patients naïfs de traitement ont reçu névirapine 200 mg à libérationimmédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pourrecevoir soit névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour,soit névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous lespatients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitement defond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d’ARN du VIH-1 à lasélection (< 100 000 copies/ml et > 100 000 copies/ml). Un certainnombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sontprésentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dansl’étude 1100.1486

* Dont 2 patients ayant été randomisés mais n’ayant jamais reçu lesmédicaments à l’étude.

Dont Indiens d’Amérique/natifs d’Alaska et Hawaïens/autochto­nes desîles pacifiques.

Le tableau 2 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude VERxVE(1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l’ensemble des patientsrandomisés après la période d’initiation du traitement de 14 jours avec lanévirapine à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose demédicament en aveugle.

Tableau 2 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486*

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugleaprès la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours dela période d’initiation ont été exclus.

Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement,non-observance, absence d’efficacité, grossesse et autre.

À la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales dutaux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm3 et de197 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par la névirapine àlibération immédiate et la névirapine à libération prolongée.

Le tableau 3 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge viraleinitiale.

Tableau 3 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 par rapportà la charge virale initiale*

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugleaprès la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours dela phase d’initiation ont été exclus.

Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction decontinuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours del’étude 1100.1486 (y compris la période d’initiation), quelle que soit laformulation, a été de 793/1 068 = 74,3 %. Le dénominateur 1 068 comprend55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d’initiationet deux patients randomisés n’ayant jamais été traités avec la doserandomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu autraitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiateet 409 avec la formulation à libération prolongée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales

Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations delipides à jeun sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Résumé des valeurs des lipides à l’initiation (sélection)et à la semaine 48 de l’étude 1100.1486

* Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patientspar rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeursinitiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différenceentre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.

Patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par lanévirapine à libération prolongée

L’étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayantévalué la tolérance et l’activité antivirale chez des patients remplaçantla névirapine à libération immédiate par la névirapine à libérationpro­longée. Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par unethérapie antivirale contenant névirapine 200 mg à libération immédiatedeux fois par jour et dont la concentration d’ARN du VIH-1 était <50 copies/ml ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soitnévirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour, soitnévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. Environ lamoitié des patients recevaient en traitement de fond ténofovir +emtricitabine, les autres recevaient le sulfate d’abacavir + la lamivudine oula zidovudine + la lamivudine. Environ la moitié des patients avaient étéexposés pendant au moins trois ans à la névirapine à libération immédiateavant de commencer l’étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l’étude TRANxITION,res­pectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par névirapine 200 mgà libération immédiate deux fois par jour ou névirapine 400 mg àlibération prolongée une fois par jour ont continué à présenter uneconcentration d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI1100.1368 con­duite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine4/7 mg/kg et de 150 mg/m² étaient bien tolérées et efficaces pour letraitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral.Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses detraitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au coursde cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'aété observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune donnée n’est disponible sur l’interchange­abilité descomprimés de 400 mg à libération prolongée et de 100 mg à libérationpro­longée.

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée au cours d’uneétude à dose unique (étude 1100.1485) de névirapine à libérationprolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative dela névirapine administrée sous forme d’un comprimé de névirapine 400 mgà libération prolongée par rapport à deux comprimés de névirapine 200 mgà libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration­plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2 060 ng/ml mesuréeen moyenne 24,5 heures après l’administration des comprimés de névirapine400 mg à libération prolongée.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée aégalement été étudiée au cours d’une étude pharmacocinétique à dosesmultiples (étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 etremplaçant un traitement chronique par la névirapine à libération immédiatepar la névirapine à libération prolongée. L’ASC0–24,ss et la Cmin,ss dela névirapine mesurées après 19 jours d’administration à jeun decomprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jouront atteint respectivement environ 80 % et 90 % de l’ASC0–24,ss et de laCmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés denévirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyennegéométrique de la Cmin,ss de la névirapine a été de 2 770 ng/ml.

Lorsque la névirapine comprimé à libération prolongée a étéadministrée simultanément à un repas riche en graisses, l’ASC0–24,ss etla Cmin,ss de la névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 %de l’ASC0–24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaienttraités par les comprimés de névirapine à libération immédiate. Ladifférence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine,lorsque les comprimés de névirapine à libération prolongée ont étéadministrés en dehors ou pendant les repas, n’a pas été considérée commecliniquement significative. Les comprimés de Névirapine Teva LP peuvent parconséquent être pris avec ou sans nourriture.

Certains patients recevant d’autres formulations à libération prolongéede névirapine ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvantressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles, iln’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponsethérape­utique de ces formulations.

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ioniséeaux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, levolume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg,ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. Lanévirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dansle lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques estd'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. Laconcentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n =6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit unrapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiqueshumains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par lesystème oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieursméta­bolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiqueshumains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine estessentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais qued'autres iso-enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude dumétabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains desexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deuxfois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mgde 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la doseradioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalemen­turinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués desmétabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par lecytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolitesgly­curoconjugués représentent la principale voie de biotransformation etd'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (<5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dosetotale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre quel'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapineinchan­gée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymesmétaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique del'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 foisde la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale etdeux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cetteauto-induction résulte également en une diminution correspondante de lademi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures(dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de200 à 400 mg/jour.

Insuffisance rénale :

Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une doseunique de névirapine à libération immédiate ont été comparées chez23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr< 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ CLcr < 50 ml/min), soit une atteinterénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou uneinsuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min).L’in­suffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’a pas entraînéde modification significative des propriétés pharmacocinétiques denévirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénaleen phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a étéréduite de 43,5 % après une période d’exposition de 1 semaine. Uneaccumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma aégalement été observée. Les résultats suggèrent qu’une doseadditionnelle chez l’adulte de 200 mg de névirapine à libérationimmédiate après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur laclairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairancede la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapinen’est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant uneinsuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d’administrer aprèschaque dialyse une dose supplémentaire de névirapine suspension buvable oucomprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dosequotidienne recommandée de névirapine suspension buvable ou comprimés àlibération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialysesur la clairance de la névirapine. Névirapine comprimés à libérationprolongée n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance­rénale ; névirapine à libération immédiate doit donc être utilisé.

Insuffisance hépatique :

Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patientsayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à unstade :

léger (n = 17 ; score Ishak 1–2),

modéré (n = 20 ; score Ishak 3–4),

ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5–6, Child-Pugh classe A chez 8 patients; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral­comprenant névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate deux fois parjour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinéti­ques,et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cetteétude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et descinq métabolites oxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ontprésenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Lespatients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivementsur­veillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg denévirapine comprimé à libération immédiate, chez des patients VIH-négatifsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classeA, n = 6 ; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative del’ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh Bprésentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de lafonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulationde la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en dosesmultiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut nepas refléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur lapharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4). La névirapinecomprimé à libération prolongée n’a pas été évalué chez des patientsatteints d’insuffisance hépatique ; la névirapine à libération immédiatedoit donc être utilisé.

Dans l’étude multinationale 2NN menée avec la névirapine à libérationimmé­diate, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuéesur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté unediminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes.Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement significative.Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de Masse Corporelle (IMC)n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine, l’influence du sexene peut être expliquée par le volume corporel.

Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétiquede la névirapine à libération prolongée ont été étudiés au cours del’étude 1100.1486. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenterdes concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la foisdans les groupes traités par la névirapine à libération prolongée et àlibération immédiate.

La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par leVIH-1 ne semble pas varier avec l’âge (de 18 à 68 ans). La névirapinen'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l’étude 1100.1486 ontmontré des concentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles despatients caucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les brastraités par la névirapine à libération immédiate et à libérationprolongée au cours de 48 semaines de traitement à la dose de400 mg/jour.

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issuesde deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfantconduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfsHIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ontdémontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âgeproporti­onnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses denévirapine de 150 mg/m² deux fois par jour (après une périoded’initiation de 150 mg/m² une fois par jour) ont conduit à une moyennegéométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et6 µg/ml (comme attendu d’après les données chez l’adulte). De plus, laconcentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparableentre les deux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 duPeadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation despatients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essai PACTG.Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dansl’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de lapopulation pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre lespatients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a étéévaluée au cours de l’étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgésde 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une dose de névirapine comprimé àlibération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporellependant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé parnévirapine comprimé à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ou1 × 400 mg une fois par jour) en association avec d’autres antirétrovirau­xpendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriques observés entrenévirapine à libération prolongée et névirapine à libération immédiateont été d’environ 90 % pour la Cmin,ss et l'ASCss avec des intervalles deconfiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; le rapport pour la Cmax,ss aété inférieur et conforme avec une forme pharmaceutique à libérationprolongée administrée une fois par jour. Les moyennes géométriques desconcentrations plasmatiques résiduelles pré-dose à l’état d’équilibrede névirapine à libération prolongée ont été respectivement de3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml et 5 350 ng/ml dans les tranches d’âge de3 ans à < 6 ans, de 6 ans à < 12 ans et de 12 ans à < 18 ans.D’une manière générale, l’exposition chez les enfants a été similaireà celle observée chez les adultes traités par névirapine à libérationprolongée dans l’étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles(études 1100.1517 et 1100.1531), les comprimés de névirapine à libérationprolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d’uneformulation à libération prolongée, c’est-à-dire une absorption prolongéeet des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultatsobtenus lorsqu’un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a étécomparé au comprimé de névirapine à libération immédiate de 200 mg. Ladivision de la dose totale de 200 mg en quatre doses de 50 mg plutôt qu’endeux doses de 100 mg a entraîné une absorption globale plus élevée de 7 à11 %, mais avec des taux de libération du médicament comparables. Ladifférence observée au niveau de la pharmacocinétique entre les comprimés denévirapine à libération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg n’est pascliniquement significative, et le comprimé à libération prolongée dosé à50 mg peut être utilisé comme alternative à un comprimé de 100 mg detaille légèrement supérieure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (desécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité)n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres queceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ontmontré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et lasouris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissantpotentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à unmécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone (K-25), oxyde de polyéthylène 303,oxyde de polyéthylène 1105, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 10 × 1, 30, 30 × 1, 60, 60 × 1, 90, 90 × 1, 100 et100 × 1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Flacons PEHD munis d’un bouchon à vis à sécurité enfant, avec sceaud’inviola­bilité en PP et capsule de dessicant contenant 30 comprimés àlibération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 020 9 1 : 30 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 021 0 7 : 30 × 1 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Renouvellement non restreint.

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