NICORANDIL SANDOZ 10 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NICORANDIL SANDOZ 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nicorandil...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rond, blanc avec une barre de cassure sur une face et la mention «10 » sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NICORANDIL SANDOZ est indiqué dans le traitement symptomatique des patientsadultes atteints d’angor stable insuffisamment contrôlés ou présentant unecontre-indication ou une intolérance aux traitements anti-angineux de premièreintention (tels que bêta-bloquants et/ou antagonistes calciques).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie usuelle est de 10 à 20 mg deux fois par jour. La doseinitiale habituelle est de 10 mg deux fois par jour, de préférence le matinet le soir. Il est recommandé d’augmenter progressivement la posologie enfonction des besoins, de la réponse et de la tolérance du patient, jusqu’à40 mg deux fois par jour si nécessaire. Une dose initiale plus faible de 5 mgdeux fois par jour peut être envisagée chez les patients particulièremen­tsujets aux céphalées.

Patients âgés

Il n’y a pas de posologie spécifique pour les patients âgés ; toutefois,comme pour tous les médicaments, il est recommandé d’utiliser la doseefficace la plus faible.

Patients insuffisants hépatiques et/ou insuffisants rénaux

Il n’y a pas de posologie spécifique pour les patients avec uneinsuffisance hépatique et/ou insuffisance rénale.

Population pédiatrique

NICORANDIL SANDOZ n’est pas recommandé chez les enfants car la sécuritéet l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez ce groupede patients.

NICORANDIL SANDOZ est administré par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés matin et soir, en entier, avec un peu deliquide.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· choc (notamment choc cardiogénique), hypotension sévère, ou dysfonctionven­triculaire gauche associée à une faible pression de remplissage ou à unedécompensation cardiaque,

· utilisation d’inhibiteurs de la phosphodiestérase 5, car ceux-ci sontsusceptibles d’entraîner une baisse importante de la pression artérielle(voir rubrique 4.5),

· utilisation de stimulateur(s) de la guanylate cyclase soluble (tels que leriociguat), car ceux-ci sont susceptibles d’entraîner une baisse importantede la pression artérielle (voir rubrique 4.5),

· hypovolémie,

· œdème aigu du poumon.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ulcérations

Des ulcérations gastro-intestinales, de la peau et des muqueuses ont étérapportées avec le nicorandil (voir rubrique 4.8).

· Ulcérations gastro-intestinales

Des ulcérations à différents endroits du corps induites par le nicorandilpeuvent survenir chez le même patient. Elles sont réfractaires au traitementet, dans la plupart des cas, répondent uniquement à l’arrêt du traitementpar nicorandil. Si une ou plusieurs ulcération(s) apparaisse(nt), il convientd’arrêter définitivement le nicorandil (voir rubrique 4.8). Lesprofessionnels de santé doivent être avertis de l’importance du diagnosticrapide des ulcérations induites par le nicorandil et de l’arrêt rapide dutraitement par nicorandil en cas d’ulcérations. Sur la base des donnéesdisponibles, l’apparition des ulcérations peut intervenir peu aprèsl’instauration du traitement par nicorandil mais également jusqu’àplusieurs années après le début du traitement par nicorandil.

Des hémorragies gastro-intestinales secondaires à une ulcérationgastro-intestinale ont été rapportées avec le nicorandil. Les patientstraités de façon concomitante par de l’acide acétylsalicylique ou AINS(anti-inflammatoires non stéroïdiens) présentent un risque accru decomplications sévères telles que des hémorragies gastro-intestinales. Laprudence est donc de rigueur lorsque l’utilisation concomitante d’acideacétyl­salicylique ou d’AINS avec du nicorandil est envisagée (voirrubrique 4.5).

À un stade avancé, les ulcères peuvent évoluer en perforation, formationde fistule ou d’abcès. Les patients souffrant de maladie diverticulaire­présentent un risque particulier de formation de fistule ou de perforationin­testinale durant le traitement par nicorandil.

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées lors del’utilisation concomitante du nicorandil avec des corticoïdes. La prudenceest donc de rigueur lorsqu’une utilisation concomitante avec des corticoïdesest envisagée.

· Ulcérations oculaires

De très rares cas de conjonctivite, d’ulcère de la conjonctive etd’ulcère de la cornée ont été rapportés avec le nicorandil. Les patientsdoivent être informés des signes et des symptômes d’ulcérations de lacornée et doivent être surveillés attentivement. Si une ou plusieursulcé­ration(s) se développe(nt), le nicorandil doit être arrêté (voirrubrique 4.8).

Baisse de la tension artérielle

La prudence est recommandée en cas d’utilisation de nicorandil avecd’autres médicaments hypotenseurs (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Insuffisance cardiaque

En raison du manque de données, la prudence est recommandée en casd’utilisation du nicorandil chez des patients souffrant d’insuffisance­cardiaque de classe NYHA III ou IV.

Hyperkaliémie

Des cas d’hyperkaliémie sévère ont été très rarement rapportés avecle nicorandil. Le nicorandil doit être utilisé avec prudence en casd’association avec d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les tauxde potassium, particulièrement en cas d’insuffisance rénale modérée ousévère (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Agent déshydratant

Les comprimés sont sensibles à l’humidité ; les patients doivent êtreinformés que les comprimés doivent être conservés dans leur plaquettejusqu’au moment de la prise. Outre les comprimés de nicorandil, chaqueplaquette contient des comprimés de gel de silice sans principe actif dans unezone séparée identifiée utilisés comme agent déshydratant. Les patientsdoivent être informés qu’il ne faut pas ingérer ces comprimés.L’in­gestion accidentelle de cet agent déshydratant est généralement sansconséquence ; toutefois, elle pourrait perturber le calendrier de prise descomprimés actifs.

Population pédiatrique

NICORANDIL SANDOZ n’est pas recommandé chez les enfants car la sécuritéet l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez ce groupede patients.

Déficit en G6PD

NICORANDIL SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patients avec undéficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Le nicorandil agit notammentgrâce à son groupement nitrate organique. Le métabolisme des nitratesorganiques peut entraîner la formation de nitrites susceptibles de déclencherune méthémoglobinémie chez les patients présentant un déficit englucose-6-phosphate déshydrogénase.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante de nicorandil avec un inhibiteur de laphosphodiestérase 5, tel que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil,est contre-indiquée car elle peut entraîner une baisse importante de lapression artérielle (effet synergique).

L’utilisation concomitante d’un stimulateur de la guanylate cyclasesoluble (tel que le riociguat) est contre-indiquée car elle peut entraîner unebaisse importante de la pression artérielle.

Aux doses thérapeutiques, le nicorandil peut avoir un effet hypotenseur.

Si le nicorandil est utilisé de façon concomitante avec desantihyperten­seurs ou d’autres médicaments ayant un effet hypotenseur (par ex.les vasodilatateurs, les antidépresseurs tricycliques ou l’alcool), l’effethypotenseur pourrait être majoré.

La dapoxétine doit être prescrite avec prudence chez les patients sousnicorandil en raison d’une diminution possible de la toléranceorthos­tatique.

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées lors del’utilisation concomitante de nicorandil avec des corticoïdes. La prudenceest de rigueur lorsqu’une utilisation concomitante est envisagée.

En cas de prise concomitante avec un AINS, notamment l’acideacétyl­salicylique, que ce soit en prévention cardiovasculaire ou à des dosesanti-inflammatoires, le risque de complications sévères telles que desulcérations gastro-intestinales, des perforations et des hémorragies estmajoré (voir rubrique 4.4).

La prudence est recommandée lorsque le nicorandil est associé avecd’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium (voirrubriques 4.4 et 4.8).

Le métabolisme du nicorandil n’est pas significativement affecté par lacimétidine (un inhibiteur du CYP) ou la rifampicine (un inducteur du CYP3A4).Le nicorandil n’affecte pas la pharmacodynamique de l’acénocoumarol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas ou peu de données concernant l’utilisation de nicorandilchez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deNICORANDIL SANDOZ pendant la grossesse.

Des études effectuées chez l’animal ont montré que le nicorandil estexcrété en petites quantités dans le lait maternel. Ne sachant pas si lenicorandil passe dans le lait maternel, l’administration de NICORANDIL SANDOZn’est pas recommandée pendant l’allaitement.

Les données sur la fertilité sont insuffisantes pour estimer le risque chezl’homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

NICORANDIL SANDOZ a une influence sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. En effet, comme avec d’autres vasodilatateurs,les effets hypotenseurs ainsi que les vertiges et la sensation de faiblesseinduits par le nicorandil peuvent réduire l’aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Cet effet peut être majoré en casd’association avec l’alcool ou d’autres médicaments ayant un effethypotenseur (par ex. des vasodilatateurs ou des antidépresseurs tricycliques)(voir rubrique 4.5). Les patients doivent donc être informés du fait qu’ilsne doivent pas conduire ni utiliser de machines si ces symptômes seproduisent.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les essaiscliniques a été les céphalées, survenant chez plus de 30 % des patients,parti­culièrement pendant les premiers jours de traitement, et qui estresponsable de la majeure partie des arrêts de traitement dans les essaiscliniques. Une augmentation progressive de la posologie pourrait réduire lafréquence de ces céphalées (voir rubrique 4.2).

De plus, des effets indésirables graves, y compris des ulcérations et leurscomplications (voir rubrique 4.4), ont été rapportés durant la surveillanceaprès la mise sur le marché du nicorandil.

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec le nicorandil sontprésentées dans le tableau suivant par classe de systèmes d’organes(MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : Trèsfréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Ulcérations gastro-intestinales

Des complications de type ulcération gastro-intestinale ont étérapportées, telles que perforation, formation de fistule ou d’abcès,entraînant parfois une hémorragie gastro-intestinale et une perte de poids(voir rubrique 4.4).

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés à desfréquences différentes dans l’étude IONA (Impact of Nicorandil in Angina[effet du nicorandil dans l’angor]), dans le cadre de laquelle le nicorandil aété utilisé en plus du traitement de référence chez des patients souffrantd’angor stable et présentant un risque élevé d’évènementscar­diovasculaires (voir rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, la symptomatologie attendue est une vasodilatation­périphérique avec chute de la pression artérielle et tachycardieréflexe.

Il est recommandé de mettre en place une surveillance de la fonctioncardiaque et des mesures d’assistance. Si ces mesures ne sont pas suffisantes,il est recommandé d’augmenter le volume de plasma en circulation parl’administration de soluté de remplissage. En cas de mise en jeu du pronosticvital, l’administration de vasopresseurs doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres vasodilatateurs en cardiologie, CodeATC : C01DX16

Le nicorandil, un ester du nicotinamide, est un vasodilatateur doté d’undouble mécanisme d’action, qui entraîne une relaxation des musclesvasculaires toniques lisses à la fois au niveau veineux et artériel desvaisseaux.

Il possède un effet d’ouverture des canaux potassiques. Cette activationdes canaux potassiques induit une hyperpolarisation des membranes cellulairesvas­culaires s’accompagnant d’un effet myorelaxant artériel, et donc d’unevasodilatation artérielle et d’une réduction de la post-charge. De plus,l’activation des canaux potassiques entraîne une cardioprotection parreproduction du préconditionnement ischémique.

Grâce à son radical nitré, le nicorandil a également un effet relaxantsur la musculature vasculaire lisse, en particulier dans le système veineux,par une augmentation de la guanosine monophosphate cyclique intracellulai­re(GMPc). Ceci entraîne une augmentation de la capacité vasculaire associée àune diminution de la précharge.

Il a été démontré que le nicorandil exerce un effet direct sur lesartères coronaires, à la fois sur les segments normaux et sténosés, sansentraîner de phénomène de vol coronaire. De plus, la réduction de lapression télédiastolique et de la tension pariétale induit une baisse de lacomposante extravasculaire de la résistance vasculaire. Il s’ensuit uneamélioration de l’oxygénation du myocarde et une augmentation du débitsanguin dans les zones myocardiques post-sténotiques.

De plus, le nicorandil a démontré une activité spasmolytique dans desétudes à la fois in vitro et in vivo et lève le spasme coronaire induit parla méthacholine ou la noradrénaline.

Le nicorandil n’a pas d’effet direct sur la contractilité­myocardique.

L’étude IONA était une étude randomisée, en double insu, contrôléecontre placebo, menée chez 5 126 patients âgés de plus de 45 ans souffrantd’angor stable chronique, traités par des traitements anti-angineux standardset présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires défini parl’un des éléments suivants : 1) antécédents d’infarctus du myocarde, ou2) pontage coronaire, ou 3) coronaropathie confirmée par une angiographie ouune épreuve d’effort positive au cours des deux années précédentes,associé à l’un des critères suivants : hypertrophie ventriculaire gauche àl’ECG, dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculairegauche ≤ 45 %, ou un diamètre télédiastolique de > 55 mm), âge ≥65 ans, diabète, hypertension, artériopathie périphérique ou maladiecérébro­vasculaire. N’ont pas été inclus dans l’étude les patientsrecevant un traitement par sulfonylurées car il a été estimé que cespatients pourraient ne pas tirer de bénéfice du traitement ; (lessulfonylurées peuvent potentiellement fermer les canaux potassiques et doncavoir des effets s’opposant à certains de ceux du nicorandil). Le suivi del’étude pour analyse du critère d’évaluation a duré entre 12 et36 mois, avec une moyenne de 1,6 an.

Le critère d’évaluation principal composite (décès suite à unecoronaropathie, infarctus du myocarde non fatal ou hospitalisation nonprogrammée pour douleur thoracique d’origine cardiaque) a été atteint chez337 (13,1 %) des patients traités par nicorandil à 20 mg deux fois par jourpar rapport à 389 (15,5 %) des patients recevant un placebo (risque relatif0,83 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,72 à 0,97 ; p = 0,014).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique est linéaire aux doses de 5 mg à 40 mg.

Après administration orale, le nicorandil est rapidement et complètementabsorbé au niveau du tube digestif, indépendamment de la prise d’aliments.La biodisponibilité absolue est d’environ 75 %. Il n’y a pas d’effetsignificatif de premier passage hépatique.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes en 30 à60 minutes environ. La concentration plasmatique (et l’aire sous la courbe[ASC]) est en relation linéaire avec la dose ingérée.

L’état d’équilibre est atteint rapidement (en 4 à 5 jours) lorsd’une administration orale répétée (selon un schéma de 2 prisespar jour).

À l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation (sur la base del’ASC) se situe autour de 2 pour les comprimés à 20 mg 2 fois par jour etde 1,7 pour les comprimés à 10 mg 2 fois par jour.

Dans la marge thérapeutique, les paramètres de distribution du produit dansl’organisme restent stables quelle que soit la dose.

Le volume de distribution du nicorandil après injection intraveineuse (IV)est de 1,04 l/kg de poids corporel. Le nicorandil n’est que faiblement liéaux protéines plasmatiques (fraction liée estimée autour de 25 %).

Le nicorandil est principalement métabolisé au niveau hépatique pardénitration en une série de composés dénués d’activité cardiovascula­ire.Dans le plasma, le nicorandil sous forme inchangée représentait 45,5 % del’ASC radioactive, et le N-(2-hydroxyéthyl)-nicotinamide, métabolitehydroxylé représentait 40,5 %. Les autres métabolites représentaient les20 % restants de l’ASC radioactive.

Le nicorandil est principalement éliminé par voie urinaire sous forme demétabolites, le produit parent constituant moins de 1 % de la doseadministrée dans les urines humaines (0 à 48 heures). LeN-(2-hydroxyéthyl)-nicotinamide est le métabolite le plus abondant (environ8,9 % de la dose administrée en 48 heures), suivi de l’acide nicotinurique(5,7 %), du nicotinamide (1,34 %), du N-méthyl-nicotinamide (0,61 %) et del’acide nicotinique (0,40 %). Ces métabolites représentent la principalevoie de transformation du nicorandil.

La diminution des concentrations plasmatiques s’effectue en deuxphases :

· une phase rapide, avec une demi-vie d’environ 1 heure, représentant96 % de l’exposition plasmatique,

· une phase d’élimination lente survenant environ 12 heures aprèsl’adminis­tration de la dose orale de 20 mg 2 fois par jour.

Après administration intraveineuse de 4 à 5 mg (perfusion de 5 min), laclairance corporelle totale était d’environ 40 – 55 l/heure.

Le nicorandil et ses métabolites sont principalement éliminés par voieurinaire, l’élimination par voie fécale étant très faible.

Aucune modification cliniquement pertinente du profil pharmacocinétique dunicorandil n’a été établie dans les populations à risque telles que lespersonnes âgées, les patients atteints d’insuffisance hépatique ou lespatients atteints d’insuffisance rénale chronique.

Le métabolisme du nicorandil ne semble pas être modifié significative­mentpar la cimétidine ou la rifampicine, qui sont respectivement un inhibiteur etun inducteur des oxydases microsomales hépatiques à fonction mixte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas présenté de risque particulierpour l’homme.

Altération de la fertilité

Les études de fertilité n’ont pas mis en évidence d’effet sur lacapacité d’accouplement des rats mâles ou femelles, mais une diminution dunombre de fœtus vivants et de sites d’implantation a été observée à dosesélevées. Des modifications histopathologiques des testicules (diminution descellules spermatogènes) ont été observées dans des études de toxicologie enadministration répétée. D’autres études approfondies sur la toxicitétesti­culaire ont mis en évidence une diminution du débit sanguin dans lestesticules et une réduction des taux sanguins de testostérone. Ces résultatssuggèrent que la toxicité testiculaire due au nicorandil est associée à unediminution durable du débit sanguin provoquée par la réduction du débitcardiaque. À l’arrêt du traitement, une disparition de la toxicitétesti­culaire induite par le nicorandil a été observée après 4 semaines, cequi indique que les changements observés sont réversibles.

Embryotoxicité et toxicité péri- et postnatale

Après administration de nicorandil marqué par un élément radioactif, dela radioactivité a été observée dans le placenta chez les ratesgravides.

Suite à l’exposition de nicorandil à des doses maternelles toxiques, uneffet embryotoxique a été observé chez le rat et le lapin. Aucun effettératogène (chez le rat et le lapin), ni développement physique oucomportemental pré- ou postnatal anormal (chez le rat) n’a étéobservé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon de maïs prégélatinisé, acide stéarique, croscarmellose­sodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 21 mois.

Après ouverture : chaque plaquette doit être utilisée dans les 30 jourssuivant l'ouverture aux conditions de stockage mentionnées ci-dessous.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25° C,dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Après ouverture : Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 et 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium) avec undessiccant (zéolite).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 avenue georges pompidou

92300 levallois-perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 216 117 3 1 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) avec un dessiccant (zéolite).

· 34009 216 119 6 0 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) avec un dessiccant (zéolite).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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