NIFEDIPINE MYLAN LP 20 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIFEDIPINE MYLAN LP 20 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nifédipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20,00 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 comprimé deux fois par jour à avaler sans croquer, avec un peu deliquide. Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique 4.5).

Voie orale.

Il est recommandé d’instaurer le traitement avec prudence chez lespatients susceptibles de présenter une réaction excessive à lanifédipine.

En cas d’arrêt du traitement, les doses doivent être réduites de façonprogressive.

L’intervalle recommandé entre 2 prises de NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mgest d’environ 12 heures et doit être au minimum de 4 heures.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mgn’ont pas été étudiées chez l’enfant de moins de 18 ans. Les donnéesactuellement disponibles sur l’utilisation de la nifédipine dansl’hypertension artérielle sont décrites en rubrique 5.1.

Patient âgé (> 65 ans)

La biodisponibilité de la nifédipine étant augmentée chez les personnesâgées, NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mg doit être administré avec prudence danscette population.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modéréeou sévère, une surveillance étroite ainsi qu’une réduction de la dosepeuvent être nécessaires. Les paramètres pharmacocinétiques de lanifédipine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données cliniques chez l’insuffisant rénal.NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mg, doit être administré avec prudence chez cespatients.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois,

· angor instable (voir rubrique 4.4).

· choc cardio-vasculaire (voir rubrique 4.4).

· en association avec le diltiazem (voir rubrique 4.5).

· en association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prise de ce médicament avec la ciclosporine, ou le dantrolèneadmi­nistré par perfusion est déconseillée (voir rubrique 4.5).

La nifédipine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf sil'état clinique de la patiente le nécessite. La nifédipine doit êtreréservée aux femmes ayant une hypertension sévère et qui ne répondent pasaux traitements standards (voir rubrique 4.6).

L’utilisation de la nifédipine pendant l’allaitement n’est pasrecommandée car la nifédipine est excrétée dans le lait maternel et leseffets d’une absorption orale de faibles quantités de nifédipine ne sont pasconnus (voir rubrique 4.6).

Une surveillance étroite de la pression artérielle doit être exercée,même lorsque la nifédipine est administrée avec du sulfate de magnésium parvoie I.V., en raison de la possibilité d'une chute excessive de la pressionartérielle qui pourrait nuire à la mère et au fœtus.

La prudence est recommandée chez les patients dans des conditionshémo­dynamiques précaires (hypovolémie, hypotension sévère avec pressionsystolique inférieure à 90 mm Hg collapsus, dysfonctionnement systoliquesévère du ventricule gauche, insuffisance cardiaque cliniquement significativeet sténose aortique sévère).

La nifédipine n'affecte pas la conduction cardiaque. Cependant, parréférence aux autres antagonistes calciques, la prudence s'impose en cas dedysfonctionnement sinusal et d'anomalie de la conduction.

En cas de constipation sévère, il est conseillé d'administrer deslubrifiants pour éviter l'aggravation excessive de la constipation.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modéréeou sévère, une surveillance étroite ainsi qu’une réduction de la dosepeuvent être nécessaires. Les paramètres pharmacocinétiques de lanifédipine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). Par conséquent,la nifédipine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

Pour une utilisation chez les populations particulières voirrubrique 4.2.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La nifédipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, présent dans lamuqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments qui inhibent ou induisentce système enzymatique sont donc susceptibles de modifier l’effet de premierpassage hépatique ou la clairance de la nifédipine (voir rubrique 4.4).

Il faut tenir compte de l’importance et de la durée des interactionspo­tentielles lors de la prise concomitante de nifédipine avec les médicamentslistés ci-dessous.

+ Diltiazem

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d’hypotension­sévère.

+ Rifampicine

La rifampicine induit fortement le cytochrome P450 3A4. En cas deco-administration avec la rifampicine, la biodisponibilité et doncl’efficacité de la nifédipine sont nettement réduites. L’utilisation dela nifédipine en association avec la rifampicine est donc contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologieaprès l’arrêt du traitement par la rifampicine devront êtreenvisagées.

En cas de co-administration de nifédipine avec les inhibiteurs faibles àmodérés du cytochrome P450 3A4 suivants, la pression artérielle doit êtresurveillée et, si nécessaire, une réduction de la dose de nifédipine doitêtre envisagée (voir rubrique 4.2).

+ Antibiotiques de la classe des macrolides (ex. érythromycine)

Aucune étude d’interaction entre la nifédipine et les antibiotiques de laclasse des macrolides n’a été réalisée. Il a été établi que certainsmacrolides inhibent le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans le métabolismed’autres médicaments. C’est pourquoi la possibilité d’une augmentationdes concentrations plasmatiques en nifédipine ne peut être exclue en cas deco-administration (voir rubrique 4.4).

L’azithromycine, bien que structurellement apparentée à la classe desmacrolides, n’inhibe pas le CYP3A4.

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir)

Aucune étude portant sur les interactions potentielles entre la nifédipineet les inhibiteurs de la protéase du VIH n’a été réalisée. Lesmédicaments de cette classe sont connus pour inhiber le cytochrome P450 3A4. Deplus, il a été démontré in vitro que les médicaments de cette classeinhibent le métabolisme de la nifédipine, dans lequel intervient le cytochromeP450 3A4. En cas de co-administration avec la nifédipine, une augmentationsub­stantielle des concentrations plasmatiques de nifédipine due à unediminution de l’effet de premier passage hépatique et de l’élimination nepeut être exclue (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies.

Utiliser une autre dihydropyridine.

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolèneIV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est doncpotentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine etdantrolène sans inconvénient.

+ Fluoxétine

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre lanifédipine et la fluoxétine n’a été réalisée. Il a été montré invitro que la fluoxétine inhibe le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans lemétabolisme de la nifédipine. C’est pourquoi une augmentation desconcentrations plasmatiques de la nifédipine ne peut pas être exclue en casd’administration concomitante de fluoxétine.

+ Néfazodone

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre lanifédipine et la néfazodone n’a été réalisée. La néfazodone est connuepour inhiber le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans le métabolismed’autres médicaments. C’est pourquoi une augmentation des concentration­splasmatiques de la nifédipine ne peut pas être exclue en casd’administration concomitante de néfazodone.

+ Quinupristine/dal­fopristine

L’administration concomitante de quinupristine/dal­fopristine et denifédipine pourrait augmenter les concentrations plasmatiques denifédipine.

+ Acide valproïque

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre lanifédipine et l’acide valproïque n’a été réalisée. Etant donnéqu’il a été montré que l'acide valproïque augmente les concentration­splasmatiques de la nimodipine (un inhibiteur calcique structurellemen­tsimilaire) par inhibition enzymatique, une augmentation des concentration­splasmatiques de nifédipine et donc une augmentation de l'efficacité ne peuventêtre exclues.

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Phénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage (en particulier neurologiques). Mécanisme invoqué : déplacement dela fixation protéique de la phénytoïne et inhibition de son métabolisme.

Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dèsl'apparition des signes de surdosage. Contrôler les concentrations plasmatiquesde phénytoïne.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables de la nifédipine, le plus souvent àtype d’hypotension, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Cimétidine

Augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibition de sonmétabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique accrue ; adapter la posologie de la nifédipine pendantle traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Antifongiques azolés (i.e. itraconazole, kétoconazole)

Aucune étude formelle d’interaction entre la nifédipine et lesantifongiques azolés n’a été réalisée. Les antifongiques azolés sontconnus pour inhiber le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, une augmentationsig­nificative de la biodisponibilité systémique de la nifédipine ne peutêtre exclue lors qu’elle est administrée avec un antifongique azolé, enraison d’une diminution de l’effet de premier passage hépatique (voir larubrique 4.4).

En cas de prise concomitante, il existe un risque majoré d’effetsindési­rables, notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatiquede la nifédipine.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de lanifédipine doivent être mises en place pendant le traitement parl’antifongique azolé et après son arrêt.

+ Médicaments antiépileptiques inducteurs du cytochrome P450 3A4 tels quela carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et lafosphénytoïne

En cas de co-administration avec la nifédipine, une diminution de labiodisponibilité et de l’efficacité de la nifédipine est observée paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Dans ce cas, une surveillance clinique s’impose et une adaptationéven­tuelle de la posologie de la nifédipine doit être envisagée pendant letraitement par l’inducteur (augmentation de la dose) et après son arrêt(diminution de la dose).

+ Médicaments abaissant la pression artérielle : diurétiques,bé­tabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,an­tagonistes du récepteur à l’angiotensine II, autres inhibiteurs calciques,alpha-bloquants (y compris à visée urologique), inhibiteurs de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), alpha-méthyldopa, antidépresseur­simipraminiqu­es, neuroleptiques, amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Cisapride

L’administration concomitante de cisapride et de nifédipine peutentraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de lanifédipine.

+ Bêtabloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée. La présence d’un traitementbéta­bloquant peut minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu encas de répercussion hémodynamique excessive et démasquer un effet inotropenégatif pouvant s’ajouter à celui du bétabloquant.

En cas d’insuffisance cardiaque traitée par bétabloquant (bisoprolol,car­védilol, métoprolol ou nébivolol), l'administration concomitante denifédipine impose une surveillance étroite du patient, en raison d’uneaggravation de l’insuffisance cardiaque, dans des cas isolés.

+ Digoxine

L'administration concomitante de nifédipine et de digoxine peut conduire àune diminution de la clairance de la digoxine et entrainer ainsi uneaugmentation des concentrations plasmatiques de la digoxine. Par précaution,l’ap­parition des signes d’un surdosage en digoxine doit être surveilléeet, si nécessaire, la dose du glycoside doit être réduite en tenant compte dela concentration plasmatique de la digoxine.

+ Quinidine

Dans des cas individuels, lorsque la nifédipine et la quinidine ont étéadministrées simultanément, une réduction des concentrations plasmatiques dela quinidine a été observée tandis qu’après l’arrêt de la nifédipine,une nette augmentation des concentrations plasmatiques de la quinidine a étéobservée. Pour cette raison, lorsque la nifédipine est administrée enassociation à la quinidine ou interrompue, un suivi de la concentration­plasmatique de quinidine et, le cas échéant, un ajustement de la dose dequinidine sont recommandés. Certaines études ont montré une augmentation desconcentrations plasmatiques de nifédipine en cas de co-administration de cesdeux médicaments, tandis que d'autres n'ont pas observé une modification de lapharmacocinétique de la nifédipine.

Par conséquent, la pression artérielle doit être surveilléeatten­tivement, si la quinidine est ajoutée à un traitement existant par lanifédipine. Si nécessaire, la dose de nifédipine doit être diminuée.

+ Tacrolimus

Il a été démontré que le tacrolimus est métabolisé par le cytochromeP450 3A4. Des données récemment publiées indiquent que la dose de tacrolimusdoit être réduite dans certains cas, en cas d’association avec lanifédipine. En cas de co-administration de ces deux médicaments, lesconcentrations plasmatiques de tacrolimus doivent être surveillées et, sinécessaire, une réduction de la dose de tacrolimus doit être envisagée.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement de substitution) etminéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du cytochrome P450 3A4.L’adminis­tration concomitante de nifédipine et de jus de pamplemousseau­gmente donc les concentrations plasmatiques et prolonge l’effet de lanifédipine en raison d’une diminution de l’effet de premier passagehépatique et de la clairance. Par conséquent, l’effet antihypertenseur peutêtre augmenté. Suite à une consommation régulière de jus de pamplemousse,cet effet peut persister au moins jusqu’à 3 jours après la dernièreconsom­mation de jus de pamplemousse.

Pendant le traitement par la nifédipine, il faut donc éviter de consommerdes pamplemousses/du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.2).

La nifédipine peut fausser le dosage de l'acide vanylmandélique urinaire(VMA) en augmentant les valeurs spectrophotomé­triques. La mesure par HPLCn'est cependant pas affectée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La nifédipine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf sil'état clinique de la patiente le nécessite. La nifédipine doit êtreréservée aux femmes ayant une hypertension sévère et qui ne répondent pasaux traitements standards.

Il n’existe pas d’études bien contrôlées chez la femme enceinte. Lesdonnées disponibles sont insuffisantes pour écarter la possibilité d’effetsdélétères chez le fœtus et le nouveau-né. Les études réalisées chezl'animal ont mis en évidence un risque embryotoxique, fœtotoxique ettératogène de la nifédipine. Les données cliniques disponibles n’ont pasmis en évidence de risque prénatal spécifique, mais on a observé uneaugmentation des cas d’asphyxie périnatale, des césariennes ainsi que del’incidence des prématurités et des retards de croissance intra-utérine.L’impu­tabilité de ces effets à l’hypertension sous-jacente, à sontraitement ou à un effet spécifique du médicament n’a pas pu êtreétablie.

Des cas d’œdème pulmonaire aigu ont été observés avec les inhibiteurscal­ciques, dont la nifédipine, utilisés comme agents tocolytiques pendant lagrossesse (voir rubrique 4.8), en particulier en cas de grossesse multiple(jumeaux ou plus), avec la voie intraveineuse et/ou l’utilisation concomitanted’a­gonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques.

La nifédipine est excrétée dans le lait maternel. La concentration ennifédipine dans le lait est presque comparable à la concentration dans lesérum de la mère. En conséquence, par mesure de précaution, il convientd'éviter, si cela est possible, l’administration de ce médicament chez lafemme qui allaite.

Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes­pouvant entraîner une altération de la fécondation ont été rapportées chezquelques patients sous antagonistes calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des réactions au médicament, variables d'un individu à l'autre, peuventaltérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.Plus particulièrement au début ou en cas de modification du traitement ainsiqu'en association à l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les risques d’hypotension et/ou de décompensation d’une insuffisancecar­diaque devront faire l’objet d’une attention particulière.

Les effets indésirables décrits dans les études contrôlées contreplacebo évaluant l’effet de la nifédipine sont présentés ci-dessous parcatégorie de fréquence CIOMS III (base de données d'études cliniques :nifédipine n=2 661 ; placebo n=1 486 ; état en date du 22 février 2006 ;et étude ACTION : nifédipine n=3 825 ; placebo n=3 840) :

Les effets indésirables considérés comme « fréquents » ont étéobservés avec une incidence inférieure à 3%, à l’exception des œdèmes(9.9%) et des céphalées (3.9%).

La fréquence des effets indésirables rapportés avec les produits contenantde la nifédipine est résumée dans le tableau ci-dessous. Dans chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissantde sécurité.

Les fréquences sont définies comme suit :

Fréquent : ≥1/100 à <1/10,

Peu fréquent : ≥1/1 000 à <1/100

Rare : ≥1/10 000 à <1/1 000.

Les effets indésirables identifiés uniquement au cours de la surveillancepost-commercialisation et pour lesquels la fréquence ne peut être estiméesont classés sous la rubrique « fréquence indéterminée ».

1 pouvant mettre en jeu le pronostic vital

2 des cas ont été signalés lors d’une utilisation comme tocolytiquependant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Chez des patients dialysés atteints d’hypertension maligne etd’hypovolémie, la vasodilatation peut entraîner une chute tensionnelleno­table.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes suivants sont observés en cas de surdosage :

Une hypotension, des troubles du rythme cardiaque à type debradycardie/tachy­cardie, un choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, unehyperglycémie, une acidose métabolique, une hypoxie, des troubles de laconscience pouvant aller jusqu’au coma.

En cas de surdosage, la priorité est basée sur l’élimination de lasubstance active et la restauration d'une stabilité cardiovasculaire.

Après une ingestion orale du produit, un lavage gastrique minutieux estpréconisé avec irrigation de l'intestin grêle si nécessaire et surveillanceen unité de soins intensifs.

En particulier dans des cas d'intoxication avec les formes à libérationpro­longée, l'élimination doit être la plus complète possible, y compris auniveau de l'intestin grêle, afin d'éviter l'absorption prolongée de lasubstance active.

L'hémodialyse n'est pas utile, car la nifédipine n'est pas dialysable,ce­pendant, une plasmaphérèse est envisageable (compte tenu de la fixationimportante aux protéines plasmatiques et du volume de distribution relativementfa­ible).

La bradycardie peut être traitée de façon symptomatique parl’administration de β-sympathomimétiques ; la mise en place temporaired’un stimulateur cardiaque (pacemaker) est recommandée si ce trouble durythme menace le pronostic vital.

L’hypotension résultant d’un choc cardiogénique et d’unevasodilatation artérielle peut être traitée par une perfusion de gluconate decalcium (10–20 ml d’une solution de gluconate de calcium à 10 % enadministration IV lente, de façon répétitive si nécessaire).

Cette mesure risque d’accroître la calcémie jusqu’à la limitesupérieure de la normale, voire même légèrement au-delà. Si les effets ducalcium s'avèrent insuffisants, le traitement sera poursuivi par l'addition desympathomimé­tiques vasoconstricteurs, tels que la dopamine ou lanoradrénaline, à des posologies reposant uniquement sur les effetsobtenus.

Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Unehypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV prudente de toutmode d'expansion volémique en tenant compte du risque de surchargehydrique.

Dans tous les cas informer de la prise concomitante de bétabloquants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs calciques sélectifs à effetsvasculaires, code ATC : C08CA05.

La nifédipine inhibe à de très faibles concentrations la pénétration etla diffusion des ions calcium dans les cellules du muscle lisse.

Le calcium joue un rôle sur l'activation du couplage excitation-contraction.En inhibant le tonus artériel par ce mécanisme, la nifédipine entraîne unevasodilatation, en abaissant les résistances artériolaires et le niveau depression artérielle.

Cette vasodilatation s'accompagne :

· d'une augmentation du diamètre artériel,

· d'une préservation, voire d'une augmentation des flux sanguinspérip­hériques et des débits locorégionaux (rénal, cérébral),

· d'une augmentation de la compliance artérielle (distensibilité).

En administration chronique :

· il n'a pas été observé de variation nette du systèmeRénine-Angiotensine-Aldostérone, ni de prise de poids sous traitementprolongé; ces éléments sont en faveur d'une absence de rétentionhydro­sodée,

· l'accélération de la fréquence cardiaque n'est pas observée.

En administration aiguë la réduction de pression artérielle est liée auniveau du taux plasmatique de nifédipine.

Les données de comparaison entre la nifédipine et les autres agentsantihyper­tenseurs dans l’hypertension aiguë et l’hypertension à long termesont limitées et concernent différentes formulations et différentsdosages.

Les effets antihypertenseurs de la nifédipine ont été démontrés mais lesrecommandations posologiques, la tolérance et les effets cardiovasculaires àlong terme n’ont pas été établis. Il n’existe pas de formespédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans sa forme L.P. la nifédipine se trouve sous forme microcristalline àvitesse de dissolution lente. Sa résorption est donc plus lente que celle de laforme à libération immédiate.

Après administration orale, la nifédipine est presque entièrementabsorbée (95 %).

La concentration plasmatique est maximale 2 à 4 heures aprèsl'adminis­tration.

Un « écrêtement » du pic de la concentration et un ralentissement del'élimination par rapport à une forme à libération immédiate sont laconséquence de la réduction de vitesse de résorption. La demi-vie apparented'éli­mination de la forme LP varie de 6 à 11 h.

La biodisponibilité absolue de la nifédipine administrée par voie oraleest d'environ 50 % en raison d'un effet de premier passage hépatique. La prisesimultanée de nourriture conduit à ralentir mais non à diminuerl'absor­ption.

La fixation protéique est de 90 à 95 %.

Chez l'homme, la nifédipine est presque entièrement métabolisée au niveaudu foie en plusieurs métabolites inactifs.

80 à 90 % de la substance sont éliminés par le rein, plus de 90 % decette quantité se retrouvent dans les urines des 24 heures ; 15 % environsont éliminés par les fèces.

Il n'y a donc pas d'accumulation de la molécule dans l'organisme aprèsprise répétée de la forme LP.

La nifédipine n'est pas dialysable.

Dans une étude comparant les paramètres pharmacocinétiques de lanifédipine chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère(Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) à ceux chez des patients présentantune fonction hépatique normale, la clairance orale de la nifédipine a étéréduite en moyenne de 48 % (Child Pugh A) et 72 % (Child Pugh B). Enconséquence, l'ASC et la Cmax de la nifédipine ont augmenté en moyenne de93 % et 64 % (Child Pugh A) et de 253 % et 171 % (Child Pugh B),respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ont pas été étudiéschez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

La nifédipine ne s’est pas montrée cancérogène dans une étudeconventi­onnelle chez le rat.

Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats recevant unedose 30 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’Homme.

L’administration de nifédipine a été associée à divers effets toxiquessur l’embryon, le placenta et le fœtus. Chez le rat, la souris et le lapin,il était notamment rapporté des effets tératogènes (anomalies digitales,fentes palatines, fentes sternales et des malformations costales), fœtotoxiques(hy­potrophie fœtale), et embryo-fœtolétaux. Chez le singe, une hypotrophiepla­centaire avec villosités chorioniques sous-développées était égalementobservée. Chez le rat, on notait de plus une prolongation de la gestation etune diminution de la survie des nouveau-nés (non évalué dans les autresespèces). Les effets tératogènes, embryotoxiques ou fœtotoxiques survenaientà des doses induisant également des effets toxiques chez les génitrices. Lesdoses associées à de tels effets, exprimées en mg/kg ou en mg/m2 sont soitsupérieures à la dose maximale recommandée chez l’Homme, soit inférieuresmais dans le même ordre de grandeur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, mannitol, silicecolloïdale anhydre, povidone, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium,hyprome­llose, macrogol 6000, macrogol 400, oxyde de fer rouge, oxyde detitane, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 90 ou 180 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allee des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 345 686 4 0 : 28 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 345 687–0 ou 34009 345 687 0 1 : 30 comprimés à libérationprolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 560 913 1 7 : 56 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 347 487 9 0 : 60 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 373 002 9 2 : 90 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 373 003 5 3 : 180 comprimés à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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