NIFLURIL 250 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIFLURIL 250 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acideniflumiqu­e............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............250 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : azorubine (E122).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RESERVE A L'ADULTE ET A L'ENFANT à partir de 12 ans.

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire de l'acide niflumique, del'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donnelieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoire­sactuellement disponibles.

Elles sont limitées à :

· traitement symptomatique au long cours

o des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthriter­humatoïde

o de certaines arthroses douloureuses et invalidantes

· traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës

o d'arthroses,

o des rhumatismes abarticulaires tels que tendinites, bursites

· traitement symptomatique de la douleur au cours des manifestation­sinflammatoires dans les domaines ORL et stomatologiques.

Il s'agit d'une thérapeutique d'appoint d'affections non rhumatologiques ;les risques encourus, en particulier l'extension d'un processus septiqueconcomitant sont ceux des AINS. Ils doivent être évalués par rapport aubénéfice antalgique attendu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée detraitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.4).

· Chez l'enfant à partir de 12 ans : 2 à 3 gélules par 24 heures,soit 500 à 750 mg d'acide niflumique par 24 heures.

· Chez l'adulte : la posologie usuelle est de 3 à 4 gélules par24 heures à répartir dans la journée, soit 750 à 1000 mg d'acideniflumique par 24 heures.

Cette posologie peut être portée à 1500 mg d'acide niflumique par24 heures dans les manifestations inflammatoires sévères.

Voie orale.

Les gélules sont à avaler telles quelles, avec un grand verre d’eau.

Les gélules doivent être prises au cours d’un repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· antécédents d'allergie ou d'asthme déclenchés par la prise d’acideniflumique ou de substances d'activité proche telles que autres AINS, acideacétylsa­licylique ;

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6) ;

· antécédents d’hémorragie ou de perforation digestive au cours d’unprécédent traitement par AINS ;

· ulcère peptique évolutif, antécédents d’ulcère peptique oud’hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d’hémorragie oud’ulcération objectivés) ;

· insuffisance hépatocellulaire sévère ;

· insuffisance rénale sévère ;

· insuffisance cardiaque sévère ;

· en association avec le mifamurtide (voir rubrique 4.5) ;

· enfant de moins de 12 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L’utilisation concomitante de NIFLURIL 250 mg, gélule avec d’autresAINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doitêtre évitée.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée detraitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.2 et paragraphes « Effets gastro-intestinaux » « Effetscardiovas­culaires et cérébro-vasculaires » et « Insuffisance rénalefonctionnelle » ci-dessous).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergiquelors de la prise d'acide acétylsalicylique et/ou d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens plus élevé que le reste de la population.

L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme,notamment chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou àun AINS (voir rubrique 4.3).

Sujet âgé

Les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables auxAINS, en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforationspouvant être fatales (voir ci-dessous). Les fonctions rénales, hépatiques etcardiaques doivent être étroitement surveillées.

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n’importe quel moment dutraitement, sans qu’il y ait eu nécessairement de signes d’alerte oud’antécédents d’effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforationgastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentantdes antécédents d’ulcère, en particulier en cas de complication à typed’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujetâgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie laplus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemplemisoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour cespatients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faiblesdoses d’acide acétylsalicylique ou traités par d’autres médicamentssus­ceptibles d’augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous etrubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s’ils’agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominalinhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment endébut de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération oud’hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS), les antiagrégants plaquettaires commel’acide acétylsalicylique, les héparines, le micorandil, le cobimétinib, ledéférasirox et les médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques (voirrubrique 4.5).

En cas d’apparition d’hémorragie ou d’ulcération survenant chez unpatient recevant NIFLURIL 250 mg, gélule, le traitement doit êtrearrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée etd’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sontactuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pourl’acide niflumique.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral(y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités parl’acide niflumique qu’après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d’untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

La tension artérielle doit être étroitement surveillée au début et toutau long du traitement.

Les patients doivent être informés des signes d'effets indésirablescar­diovasculaires graves (par exemple, des douleurs thoraciques, essoufflement,fa­iblesse, troubles de l'élocution) et des mesures à prendre s'ils seproduisent.

Il faut être prudent avec l'utilisation de NIFLURIL, 250 mg, gélule, chezles patients subissant un pontage aorto-coronarien (PAC), ou immédiatementavant ou après une chirurgie cardiaque, en tenant compte notamment desmédicaments concomitants.

Effets cutanés

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale,incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et dessyndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements parAINS (voir rubrique 4.8).

L’incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d’apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement, NIFLURIL 250 mg, gélule devra êtrearrêté dès l’apparition d’un rash cutané, de lésions des muqueuses oude tout autre signe d’hypersensibilité.

La varicelle peut exceptionnellement être à l'origine de gravescomplications infectieuses cutanées et des tissus mous. A ce jour, le rôlefavorisant des AINS dans l'aggravation de ces infections ne peut être écarté.Il est donc prudent d'éviter l'utilisation de NIFLURIL 250 mg, gélule en casde varicelle (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS, en inhibant l’action vasodilatatrice des prostaglandines­rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnellepar diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable estdose-dépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques, permetrexed,ci­closporine, tacrolimus, ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu’en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Effets hépatiques

Des augmentations asymptomatiques des valeurs des tests de la fonctionhépatique et, dans de rares cas, des augmentations des valeurs des tests de lafonction hépatique trois fois supérieures à la limite supérieure de lanormale, avec ou sans effets indésirables graves hépatiques, peuvent survenirchez un pourcentage réduit de patients sous traitement par des AINS.

Les patients prenant NIFLURIL 250 mg, gélule, doivent être surveilléspour des signes ou symptômes de réactions hépatiques cliniquementsig­nificatifs. Si de tels signes ou symptômes se développent, le traitementpar NIFLURIL 250 mg, gélule, doit être interrompu.

Rétention hydro-sodée

Rétention hydro-sodée avec possibilité d’œdèmes, d’HTA ou demajoration d’HTA, d’aggravation d’insuffisance cardiaque. Une surveillancecli­nique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d’HTA oud’insuffisance cardiaque. Une diminution de l’effet des antihypertense­ursest possible (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

L’acide niflumique, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse descyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Sonutilisation n’est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir unenfant.

Ce produit doit être utilisé avec précaution dans les affections de natureinfectieuse ou comportant un risque infectieux même bien contrôlé.En effet,

· l'acide niflumique pourrait être susceptible de réduire les défensesnaturelles de l'organisme contre l'infection,

· l'acide niflumique pourrait être susceptible de masquer les signes et lessymptômes habituels de l'infection.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (azorubine E 122) et peutprovoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament existe sous forme d’autres dosages qui peuvent être plusadaptés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risque lié à l'hyperkaliémie :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine Il, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.Pour connaître les risques et les niveaux de contraintesspé­cifiques aux médicaments hyperkaliémants, il convient de se reporter auxinteractions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu’ils sont associés à d’autresmédicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée d'acide niflumique avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l’état clinique et biologique dumalade :

+ Mifamurtide

Aux doses élevées d’AINS, risque de moindre efficacité dumifamurtide.

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour), et à des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Héparines (doses curatives et/ou sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (de la muqueuse gastro-duodénale parles anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Nicorandil

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml / min)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé,déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire secondaire àune diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Ces effets sontgénéralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Parailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l'anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued'insuf­fisance rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique, notamment gastro-intestinal.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol) (y compris collyres)

Réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Héparines (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Majoration du risque hémorragique.

+ Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre :

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

· Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chezune femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois degrossesse (24 premières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament estadministré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de6 mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitementla plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

· A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd'a­ménorrhée) : toute prise de ce médicament, même ponctuelle, estcontre-indiquée. Une prise par mégarde à partir de cette date justifie unesurveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le termed'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vied'élimination de la molécule.

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges et desomnolence.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système-organe. Leurs fréquencessont définies de la façon suivante :

• Très fréquent (≥1/10)

• Fréquent (≥1/100 à <1/10)

• Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

• Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

• Très rare (<1/10 000)

• Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles)

Rarement, thrombocytopénie.

· Dermatologiques : rash, urticaire et aggravation d’urticaire chronique,prurit, purpura et érythèmes.

· Respiratoires : la survenue de crise d'asthme peut être observée chezcertains sujets notamment allergiques à l'aspirine et aux autresanti-inflammatoires non stéroïdiens.

· Générales : choc anaphylactique, angiœdèmes.

Rares sensations vertigineuses.

Rarement ont été rapportés : tachycardie, douleur thoracique, arythmie,palpi­tations, malaise général avec hypotension.

Insuffisance cardiaque, hypertension et œdème ont aussi été rapportés enassociation au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbationd’une recto-colite ou d’une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportées à la suite de l’administration d’AINS. Moins fréquemment, desgastrites ont été observées.

Rarement, anomalies des tests hépatiques.

Très rarement des réactions bulleuses (comprenant le syndrome de StevensJohnson et le syndrome de Lyell) ont été observées.

Possibilité rare de photosensibili­sation.

Exceptionnellement, survenue de graves complications infectieuses cutanéeset des tissus mous au cours de la varicelle (voir rubrique 4.4).

Il a été décrit quelques cas de fluorose osseuse après des traitements deplusieurs années à fortes doses.

Néphrites interstitielles, insuffisance rénale aiguë, syndromesnéphro­tiques rares.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes d'intoxication

La symptomatologie des intoxications aiguës par l'acide niflumique esthabituellement bénigne.

Ce sont les signes d'irritation digestive qui sont les plus fréquemmentob­servés. Les autres troubles observés se traduisent par une somnolence(5 pour cent des cas), des céphalées.

Chez un sujet qui avait absorbé 7,5 g d'acide niflumique, est survenue uneglomérulonép­hrite aiguë, réversible sans séquelle.

A des taux de toxicité plus élevés, un BUN élevé, des tests decréatinine et de fonction hépatique, une augmentation du temps prothrombine,une thrombocytopénie, une bradycardie ou une hypotension peuvent survenir. Unesomnolence aiguë est souvent associée à une acidose métabolique.

Une toxicité sévère induite par une prise massive est caractérisée parune insuffisance rénale, une acidose métabolique et des symptômesneuro­logiques dont des attaques, une somnolence évoluant vers le coma et destroubles de la vision et de l'audition. Une hémorragie digestive est rarementassociée au surdosage aigu.

Les symptômes légers d'un surdosage d'AINS sont habituellementauto-limitants. Des contrôles de la formule de numération sanguine, desélectrolytes sériques, des fonctions hépatiques et rénales et du temps decoagulation sont nécessaires chez les patients présentant les symptômes ou encas d'ingestion importante connue. Des contrôles de l'acidose métabolique dansles gaz du sang artériels sont effectués chez les patients présentant dessymptômes neurologiques ou en cas d'ingestion importante connue. Lacorrélation entre les taux plasmatiques des AINS et les signes cliniques detoxicité est mauvaise. Si la possibilité d'une ingestion concomitante, ou enassociation, d'un produit ne peut pas être exclue, les taux plasmatiques duparacétamol, des salicylés et des opioïdes sont contrôlés selon lesbesoins.

Le traitement des patients présentant des symptômes est principalement untraitement de soutien et comporte l'administration de charbon activé dansl'heure suivant l'ingestion et un traitement liquide pour restaurer l'étathydro-électrique. Pour des toxicités plus avancées, un traitement spécifiqueaux symptômes, tel le bicarbonate de sodium par voie I.V. pour une acidosemétabolique persistante, d'anticonvulsifs, un soutien respiratoire etcardiovasculaire, d'antiémétiques et d'antiacides est initié selon lesbesoins individuels des patients.

Conduite à tenir

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.

· Charbon activé, pour diminuer l'absorption de l'acide niflumique et ainsiréduire les taux sériques.

· Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIINFLAMMATOIRES ANTIRHUMATISMAUX NONSTÉROIDIENS, code ATC : M01AX02.

L’acide niflumique est un anti-inflammatoire non stéroïdien, de lafamille des fénamates. Il possède les propriétés suivantes :

· propriété antalgique,

· propriété antipyrétique,

· propriété anti-inflammatoire,

· propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acide niflumique est rapidement absorbé. Le pic plasmatique est atteint en2 heures environ. La biodisponibilité est légèrement réduite si la prise dumédicament a lieu pendant le repas ;

Son absorption n'est pas modifiée par l'association à un agent anti-acide,seul un retard à l'absorption a été observé avec une baisse significative­du Cmax.

La demi-vie d'élimination est courte, de l'ordre de 4 à 6 heures ;

Le passage dans le lait maternel est faible, les concentrations d'acideniflumique représentent environ 1 pour cent des concentration­splasmatiques ;

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 90 pour cent.

L'acide niflumique se transforme essentiellement en deux métabolites : acide5-hydroxyniflumique et acide 4-hydroxyniflumique. Ces métabolites sontinactifs.

Si la voie dominante d'élimination de l'acide niflumique et de sesmétabolites sous forme libre ou glycuro et sulfuroconjuguée est urinaire,l'ex­crétion fécale intervient également pour une part non négligeable(30 pour cent environ) ;

Il n'y a pas d'accumulation après administrations répétées.

Variations physiopathologiques :

L'insuffisance rénale ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques del'acide niflumique ;

La cinétique chez le sujet âgé n'a pas été étudiée, ni la variationdes concentrations plasmatiques en fonction des doses administrées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Talc, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, azorubine (E 122), dioxyde de titane(E 171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigence particulière.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

UPSA SAS

3, RUE JOSEPH MONIER

92500 RUEIL-MALMAISON

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 341 515–0 ou 34009 341 515 0 7 : 20 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/aluminium)

· 307 287–9 ou 34009 307 287 9 6 : 30 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/aluminium)

· 341 516–7 ou 34009 341 516 7 5 : 60 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/aluminium)

· 559 723–8 ou 34009 559 723 8 9 : 100 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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