NIMBEX 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIMBEX 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilate de cisatracurium­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2,68 mg

Quantité correspondant à cisatracurium­.............­.............­.............­.............­.............­...........2,00 mg

Pour 1 ml.

1 ampoule de 2,5 ml renferme 5 mg de cisatracurium.

1 ampoule de 5 ml renferme 10 mg de cisatracurium.

1 ampoule de 10 ml renferme 20 mg de cisatracurium.

1 ampoule de 25 ml renferme 50 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre. Pratiquement sansparticule visible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le cisatracurium est un curare non dépolarisant de durée d’actioninter­médiaire pour administration intraveineuse.

NIMBEX est indiqué au cours des interventions chirurgicales, chez l'adulteet l'enfant âgé de 1 mois et plus. NIMBEX est aussi indiqué chez les adultesnécessitant des soins intensifs. Il peut être utilisé comme adjuvant del’anesthésie générale, ou de la sédation en Unité de Soins Intensifs(USI) pour relâcher les muscles striés, faciliter l’intubation trachéale etla ventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

NIMBEX ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiensfami­liarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leurcontrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire etd'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

NIMBEX ne doit pas être mélangé dans la même seringue, ou administrésimul­tanément dans le même cathéter que le propofol ou tout autre produitalcalin tel que le thiopental sodique (voir rubrique 6.2).

NIMBEX ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destiné à êtreutilisé chez un seul patient.

Conseils de surveillance

Comme avec tous les curares, la surveillance des fonctions neuromusculai­reslors de l'utilisation de NIMBEX est recommandée afin d'ajuster individuellementles besoins.

Utilisation par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale : la dose de NIMBEX recommandée pour l'intubation chezl'adulte est de 0,15 mg/kg de poids corporel. Cette dose procure de bonnes oud'excellentes conditions d'intubation 120 secondes après l'injection, aprèsinduction de l'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du blocneuromuscu­laire.

Le tableau 1 résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenuesaprès injection de NIMBEX à des doses de 0,1 à 0,4 mg/kg de poids corporelchez des patients adultes sains au cours d'anesthésies avec des opioïdes(thio­pental/fentanyl/mi­dazolam) ou du propofol.

Tableau 1: Données Pharmacodynamiques Moyennes Suite à l’administrati­ond’un éventail de doses de Cisatracurium

* T1 : simple twitch ou première composante d'une réponse autrain-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électriquesupra­maximale du nerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou l'isoflurane peut prolonger (jusqu'à 15 %)la durée d'action clinique d'une dose initiale de NIMBEX.

Entretien : le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des dosesd'entretien de NIMBEX. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel, administréeau cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, procure environ20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injectionde plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de ladurée de curarisation.

Récupération spontanée : lorsque la récupération spontanée du blocneuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose deNIMBEX administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou dupropofol, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de5 à 95 % sont d'environ 13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par NIMBEX est aisémentantagonisé avec des doses standard d'anticholines­térasiques. Aprèsadministration d'un anticholinesté­rasique à environ 10 % de récupérationde T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'àrécupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivementde 4 et 9 minutes environ.

Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans) : Commechez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de NIMBEX est de 0,15 mg/kg depoids corporel, administrée en 5 à 10 secondes. Cette dose procure de bonnesà excellentes conditions d'intubation 120 secondes après l'injection deNIMBEX.

Les tableaux 2, 3 et 4 présentent les données pharmacodynamiques pourcette dose.

NIMBEX n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfants des classesASA III – IV. Les données disponibles de l'utilisation de NIMBEX chez lesenfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicalemajeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, NIMBEX a une durée d'actionplus courte et un profil de récupération spontanée plus rapide que ceuxobservés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques similaires.

De légères différences dans le profil pharmacodynamique ont étéobservées entre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à12 ans ; elles sont résumées dans les tableaux ci 2 et 3 :

Tableau 2 : Enfants âgés de 1 à 11 mois

Tableau 3 : Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l'utilisation de NIMBEX n'est pas requise pour l'intubation : une doseinférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée.

Les données pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans letableau 4 :

Tableau 4 : Enfants âgés de 2 à 12 ans

L'administration de NIMBEX après suxaméthonium n'a pas été étudiée chezl'enfant (voir rubrique 4.5).

La durée d'action clinique de NIMBEX semble être allongée jusqu'à 20 %par l'halothane. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de NIMBEXchez les enfants au cours d'anesthésies avec les autres agents anesthésiquesha­logénés. Néanmoins, l'action curarisante de NIMBEX devrait être égalementpoten­tialisée par ces agents.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans) : le bloc neuromusculairepeut être prolongé par des doses d'entretien de NIMBEX. Chez l'enfant âgé de2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporel administrée au coursd'une anesthésie à l'halothane procure environ 9 minutes supplémentaires decurarisation cliniquement efficace. L'injection de plusieurs doses d'entretienne provoque pas d'augmentation progressive de la durée de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dosed'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données trèslimitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 anssuggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le blocneuromusculaire d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes, lorsd'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée : lorsque la récupération spontanée du blocneuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose deNIMBEX administrée.

Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l’halothane, les délaismoyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sontrespectivement de 11 et 28 minutes.

Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par l'administration deNIMBEX est aisément antagonisé avec des doses standardd'anticho­linestérasiqu­es. Après administration d'un anticholinesté­rasiqueà environ 13 % de récupération de T1, les délais moyens de récupérationde 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (T4/T1 supérieur ou égalà 0,7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.

Utilisation en perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continuede NIMBEX. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg de poids corporel parminute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % desuppression de T1 après l'obtention de signes de récupération spontanée.

Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, undébit de 1 à 2 µg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h)semble suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez laplupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusionsi NIMBEX est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ou àl'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans lasolution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poidsdu patient. Le tableau 5 fournit des règles d'utilisation de NIMBEXnon dilué.

Tableau 5 : Débit de perfusion de NIMBEX 2 mg/ml, solution injectable/pou­rperfusion :

La perfusion continue à débit constant de NIMBEX ne provoque pasd'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de NIMBEX, la récupération spontanée du blocneuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenue aprèsadministration d'un bolus unique.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins de 1 mois)

L'administration de NIMBEX chez le nouveau-né n'est pas recommandée dans lamesure où elle n'a pas été étudiée.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés.Chez ces patients, NIMBEX a un profil pharmacodynamique similaire à celuiobservé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares,il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal.Chez ces patients, NIMBEX a un profil pharmacodynamique similaire à celuiobservé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais il peutavoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisanthé­patique sévère. Chez ces patients, NIMBEX a un profil pharmacodynami­quesimilaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique estnormale, mais il peut avoir un délai d'action légèrement plus court.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration en injection rapide de doses de NIMBEX par injection enbolus rapide (en 5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant unepathologie cardiovasculaire sévère (New York Heart Association Class I-III) etsubissant une intervention pour pontage coronarien, n'a pas provoqué d'effetscardi­ovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allantjusqu’à 0,4 mg/kg soit 8 fois la DE95). Cependant, les données pour desdoses supérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population depatients.

NIMBEX n'a pas été étudié chez les enfants subissant une intervention dechirurgie cardiaque.

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

NIMBEX peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez les adultesen USI.

Un débit de perfusion initial de 3 µg/kg de poids corporel par minute(0,18 mg/k­g/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Il peut existerd'impor­tantes variations interindividuelles des besoins qui peuvent augmenter oudiminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, le débit moyen deperfusion a été de 3 µg/kg par minute [bornes : 0,5 à 10,2 µg/kg/mi­n,0,03 à 0,6 mg/kg/h]. Le tableau 6 fournit des règles d’utilisation pourl’adminis­tration de NIMBEX 5mg/ml, solution injectable/pour perfusion.

Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion aulong cours (jusqu'à 6 jours) de NIMBEX chez les patients en USI a été de50 minutes environ.

Tableau 6 : Débit de perfusion de NIMBEX 2 mg/ml, solution injectable/pou­rperfusion :

Le profil de récupération après perfusion de NIMBEX chez les patients enUSI est indépendant de la durée de la perfusion.

4.3. Contre-indications

NIMBEX est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédentsd’hy­persensibilité au cisatracurium, à l’atracurium ou à l’acidebenzène sulfonique (acide bésilique).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires tout autant que lesautres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuilnociceptif.

NIMBEX ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiensfami­liarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leurcontrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire etd'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Lors de l'administration de NIMBEX une attention particulière sera portéeaux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à d'autres curares,car un taux élevé de réactions d’hypersensibilité croisée (supérieur à50 %) entre les curares a été rapporté (voir rubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiqu­essignificati­ves. Par conséquent, NIMBEX n'a aucun effet clinique significatifsur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par denombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale au cours desinterventions chirurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculairesont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares nondépolarisants. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une doseinitiale de 0,02 mg/kg de NIMBEX chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuventaugmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de NIMBEX chez lenouveau-né de moins de 1 mois, en l'absence d'études dans cettepopulation.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant desantécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcssensibles à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenchepas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essai du cisatracurium chez les patients devant subir uneintervention chirurgicale sous hypothermie induite (25°C à 28°C). Comme pourles autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusionnécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans cesconditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés ; cependant, commepour tous les curares non dépolarisants, si NIMBEX doit être administré àces patients, il faut envisager la possibilité de devoir augmenter la posologieet celle d'une durée d'action plus courte.

NIMBEX est une solution hypotonique qui ne doit pas être perfusée dans lamême tubulure qu'une transfusion sanguine.

Patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

L’administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et del’atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a étéaccompagnée d’hypotension transitoire et chez quelques espèces d’effets àtype d’excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles,ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosineiden­tiques à celles observées chez des patients en USI après perfusionprolongée d'atracurium.

Du fait d’un débit de perfusion recommandé plus faible avec lecisatracurium qu’avec l’atracurium, les concentrations plasmatiques delaudanosine sont trois fois plus faibles après administration decisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en Unitéde Soins Intensifs qui avaient reçu entre autre de l’atracurium. Ces patientsprésen­taient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant auxconvulsions (par exemple : traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique,œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause àeffet n'a pu être établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importanceet/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment :

Potentialisation de l'effet curarisant :

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane,l'ha­lothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine,

· par d'autres curares non dépolarisants,

· par d'autres médicaments tels que :

o les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, laspectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine),

o les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, lalidocaïne, le procaïnamide et la quinidine),

o les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques,le mannitol et l'acétazolamide),

o les sels de magnésium et de lithium,

o les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Rarement, certaines substances peuvent aggraver ou révéler une myasthéniegrave latente, voire déclencher un syndrome myasthénique provoquant ainsi uneaugmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substancescom­prennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol),des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés enrhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, lachlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares nondépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile àantagoniser avec les anticholinesté­rasiques.

Diminution de l'effet curarisant :

Une diminution de l'effet est constatée après administration chroniquepréalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

Le traitement par des anti-cholinestérases utilisés habituellement dans letraitement de la maladie d’Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer ladurée et l’intensité du bloc neuromusculaire induit par lecisatracurium.

Pas d’effet curarisant :

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la duréedu bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de NIMBEX, ou sur l'adaptationdu débit de perfusion.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation de NIMBEXchez les femmes enceintes. Les études pré-cliniques concernant les effets surla grossesse, le développement embryo-foetal, l’accouchement et ledéveloppement post-natal sont insuffisantes (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel pour l’homme est inconnu.

NIMBEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites passent dans le laitmaternel.

Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Compte tenu desa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d’effet sur lenourrisson allaité si la mère reprend l’allaitement après dissipation deseffets de la substance. Par mesure de précaution, l’allaitement doit êtrearrêté pendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s’abstenird’a­llaiter pendant cinq demi-vies d’élimination du cisatracurium, c.-à-d.pendant environ 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion decisatracurium.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Cette précaution n’est pas pertinente compte tenu de l’utilisation deNIMBEX. NIMBEX sera toujours utilisé en association avec des anesthésiques­généraux, ainsi les précautions habituelles concernant l’exécution detâches après une anesthésie générale doivent s’appliquer.

4.8. Effets indésirables

Les données provenant des essais cliniques ont été utilisées pourdéterminer la fréquence des effets indésirables (de très fréquents à peufréquents).

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : trèsfréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rares(< 1/10 000).

Données issues des essais cliniques

Affections cardiaques

Fréquent : bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension.

Peu fréquent : rougeur cutanée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée.

Données post-commercialisation

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères, y compris un chocanaphylactique, ont été observées après l'administration d'agentscurari­sants. Très rarement ces réactions anaphylactiques sévères ont étérapportées chez des patients ayant reçu NIMBEX en association avec un ouplusieurs produits anesthésiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportésaprès l’utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients avec unétat grave en USI. La plupart des patients recevaient de manière concomitantedes corticostéroïdes. De tels cas ont été rarement rapportés en associationavec NIMBEX et une relation de cause à effet n'a pas été établie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Les principaux signes de surdosage attendus avec NIMBEX sont une paralysiemusculaire prolongée et ses conséquences.

Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénationar­térielle jusqu'à l'observation d'une récupération spontanée adéquate. Lasédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée parNIMBEX. La récupération peut être accélérée par l'administrati­ond'anticholi­nestérasiques dès l'observation des premiers signes derécupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CURARE (relaxant musculaire), code ATC :M03A C11

Le cisatracurium est un relaxant du muscle strié, non dépolarisant, àdurée d'action intermédiaire, de la famille des benzylisoquino­lines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration de NIMBEXn'est pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine, même àdes doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motricepour antagoniser l'action de l'acétylcholine, provoquant un bloc compétitif dela transmission neuromusculaire. Cette action est aisément antagonisée par desanticholines­térasiques tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE95 du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95 %de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) aété estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avecopioïdes (thiopental/fen­tanyl/midazolam).

La DE95 du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie àl'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Le cisatracurium est dégradé dans l’organisme, au pH et à températurephy­siologiques, par la réaction d’Hoffmann (processus chimique) pour formerde la laudanosine et un métabolite, l’acrylate monoquaternaire. L’acrylatemono­quaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiquespour former un métabolite, l’alcool monoquaternaire. L’élimination ducisatracurium est en majorité indépendante des organes habituelsd’éli­mination, mais le foie et les reins interviennent dans l’éliminationde ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

Pharmacocinétique chez l’adulte

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, estindépendante de la dose, dans l'intervalle de doses étudiées (0,1 à0,2 mg/kg, c'est à dire 2 à 4 fois la DE95).

L'analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit cesrésultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 fois la DE95).

Les paramètres pharmacocinétiques, après administration de doses de0,1 et 0,2 mg/kg de cisatracurium à des patients adultes sains opérés, sontrésumés dans le tableau ci-dessous :

Pharmacocinétique chez le patient âgé

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte sain. Le profil derécupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal / hépatique

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiquedu cisatracurium entre l'insuffisant rénal, ou hépatique, sévère et l'adultesain. Leur profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion de NIMBEX estsimilaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil derécupération après perfusion de NIMBEX est indépendant de la durée de laperfusion et similaire à celui observé après injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sousperfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sousperfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupérationaprès perfusion de NIMBEX chez les patients en USI est indépendant de ladurée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients enUSI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Des études pertinentes de toxicité aiguë du cisatracurium n'ont pu êtreréalisées.

Pour les symptômes de toxicité, voir rubrique 4.9.

Toxicité subaiguë

Des études de toxicité après administrations répétées, pendant3 semaines chez le chien et le singe, n'ont pas montré de signes de toxicitéspécifiques au produit.

Mutagénicité

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests demutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à5000 µg/plaque. Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat,aucune anomalie chromosomique significative n'a été constatée pour des dosesallant jusqu'à 4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité invitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ouégales à 40 µg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test demutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève estdiscutable.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée.

Toxicologie de la reproduction

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité. Les études dereproduction chez le rat n’ont révélé aucun effet indésirable ducisatracurium sur le développement fœtal.

Tolérance locale

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré quel'injection de NIMBEX est bien tolérée et qu'aucune modification liée auproduit n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution d’acide bésilique à 32 pour cent (qsp pH 3 à 3,8), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Il a été démontré que la dégradation du bésilate de cisatracurium seproduit plus rapidement dans du soluté de Ringer Lactate avec du glucose à5 %, et dans du soluté de Ringer Lactate, que dans les solutions de perfusionénumérées dans la rubrique 6.6.

Ne pas utiliser de soluté de Ringer Lactate avec du glucose à 5 %, ni dusoluté de Ringer Lactate comme diluant.

NIMBEX n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas être mélangé,dans la même seringue ou la même ligne d'injection, avec des solutionsalcalines telles que le thiopental sodique.

NIMBEX n'est pas compatible avec le ketorolac trométamol, ni l'émulsioninjec­table de propofol.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant dilution : 2 ans

La stabilité chimique et physique habituelle a été démontrée pendant aumoins 24 heures à 5°C et 25°C (voir rubrique 6.6).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être immédiatementu­tilisé. S’il n’est pas immédiatement utilisé, les durées et conditionsde conservation habituelles avant l’utilisation sont de la responsabilité del’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à unetempérature de 2 à 8°C, à moins que la reconstitution n’ait eu lieu dansdes conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

25 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 2.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce produit est à usage unique. N'utiliser que des solutions limpides etincolores ou très légèrement colorées jaune à jaune/verdâtre. Le produitdoit être contrôlé visuellement avant l’utilisation, et si l’aspectvisuel a changé ou si le contenant est endommagé, le produit doitêtre jeté.

La dilution de NIMBEX dans des conditionnements en chlorure de polyvinyl oupolypropylène, est physiquement et chimiquement stable pendant au moins24 heures à 5°C et 25°C à des concentrations comprises entre 0,1 et2 mg/ml dans les solutés de perfusion suivants :

· solution de chlorure de sodium (0,9 pour cent poids/volume),

· solution de glucose (5 pour cent poids/volume),

· solution glucosée (4 pour cent poids/volume) sodique (0,18 pour centpoids/volume),

· solution glucosée (2,5 pour cent poids/volume) sodique (0,45 pour centpoids/volume).

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doitêtre effectuée juste avant utilisation, dans le cas contraire elle doit êtreconservée dans les conditions précisées à la rubrique 6.3.

NIMBEX est compatible avec les produits suivants qui sont utiliséscouramment en péri-opératoire (administration continue à travers une tubulureen Y) :

· chlorhydrate d'alfentanil,

· dropéridol,

· citrate de fentanyl,

· chlorhydrate de midazolam,

· citrate de sufentanil.

Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou lemême cathéter que NIMBEX, il est recommandé de rincer chaque substance avecun volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple une solutionde chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 pour centpoids/volume).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Mode d’emploi pour l’ouverture des ampoules

Les ampoules sont munies d’un système d’ouverture OPC (One Point Cut) etdoivent être cassées selon les instructions suivantes :

· Maintenir avec la main la partie inférieure de l’ampoule comme indiquédans la figure 1.

· Saisir la partie supérieure de l’ampoule avec l’autre main, le pouceposé sur le point coloré et exercer une pression comme indiqué sur lafigure 2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 534 0 1 : 2,5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

· 34009 559 535 7 9 : 5 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

· 34009 559 536 3 0 : 10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 5.

· 34009 559 538 6 9 : 25 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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