NIMOTOP 10 mg/50 ml, solution injectable pour perfusion - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - NIMOTOP 10 mg/50 ml, solution injectable pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIMOTOP 10 mg/50 ml, solution injectable pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nimodipine..........................................................................................................................0,010 g

Pour 50 ml.

Excipients à effet notoire : alcool, sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des déficits neurologiques ischémiques consécutifs à unehémorragie sous-arachnoïdienne d'origine anévrismale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Perfusion intra-veineuse continue :

Au début du traitement, la posologie recommandée est de 1 mg/h denimodipine (environ 0,015 mg/kg de poids corporel/h), soit 5 ml/h, pendant2 heures.

Si ce traitement est bien toléré et particulièrement s'il n'y a pas debaisse significative de la pression artérielle, la dose est augmentée, après2 heures, à 2 mg/h de nimodipine (environ 0,03 mg/kg de poids corporel/h),soit 10 ml/h.

Chez les patients qui ont une pression artérielle systolique inférieure à100 mmHg

Le traitement doit commencer avec une dose de 0,5 mg/h de nimodipine, soit2,5 ml/h et la posologie sera ensuite adaptée à la tolérance.

Chez les sujets âgés et/ou insuffisants hépatiques et/ou les patients depoids inférieur à 70 kg

Il convient de commencer le traitement avec une dose de 0,5 mg/h denimodipine, soit 2,5 ml/h.

Instillation intracisternale :

Au cours de la chirurgie d'exclusion de l'anévrisme, instiller par voieintracisternale une solution de nimodipine diluée, à raison de 1 ml desolution de nimodipine pour 19 ml de solution de Ringer. Cette solution doitêtre réchauffée à 37°C avant administration et utilisée immédiatementaprès préparation.

Populations particulières

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance de la nimodipine chez les patients de moinsde 18 ans n’ont pas été étudiées.

Mode d’administration

NIMOTOP peut être administré par voie centrale ou périphérique. Il doitêtre obligatoirement administré en perfusion continue à l'aide d'une seringueélectrique branchée en „Y“.

Il est recommandé d'administrer 1 l à 1,5 l de soluté de perfusion parjour, en parallèle.

Les solutés de perfusion recommandés dans un rapport ¼(nimodipine/co-perfusion), sont :

· solution de glucose à 5 %,

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,

· solution de Ringer lactate,

· solution de Ringer lactate avec magnésium,

· dextran 40,

· HAES® (poly(O-2-hydroxyéthyl))amidon à 6%.

Le mannitol et l'albumine humaine peuvent être utilisés comme diluant.

La solution NIMOTOP ne doit jamais être introduite dans les flacons desautres solutés pour perfusion, ni être administrée avec du matérielen PVC.

Il n'a pas été observé de précipitation dans les conditions décritesd'administration ; cependant, si un précipité apparaissait, il y aurait lieud'arrêter immédiatement l'administration du produit.

Durée du traitement

L'administration par voie intraveineuse sera entreprise le plus tôt possibledès l'apparition des signes ischémiques. Elle sera poursuivie pendant au moins5 jours et au plus 15 jours. Il est recommandé de maintenir l'administrationpar voie I.V. pendant l'anesthésie, la chirurgie, la réalisation d'uneangiographie.

Si la chirurgie d'exclusion de l'anévrisme est effectuée sousadministration de nimodipine par voie I.V., celle-ci sera poursuivie pendant aumoins 4 jours en période postopératoire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ATTENTION : LE TITRE ALCOOLIQUE DE CE MEDICAMENT EST DE 23,7 % V/V, SOITJUSQU’A 10 g D'ALCOOL POUR 50 ml. Ceci peut être nocif pour les personnessouffrant d’alcoolisme ou d’un trouble du métabolisme de l’alcool et doitêtre pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants etles groupes à haut risque tels que les patients présentant une pathologiehépatique ou souffrant d’épilepsie.

La quantité d’alcool dans ce médicament peut modifier les effetsd’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Mises en garde

Hypotension artérielle

Un risque de baisse de la tension artérielle est possible lors del'utilisation de ce médicament. Une vigilance particulière sur le niveau de latension artérielle systolique s'impose, notamment si celle-ci est inférieureà 100 mm Hg ; cette chute tensionnelle pouvant entrainer une baisse de lapression de perfusion cérébrale. Il convient dans ce cas de diminuer laposologie (voir rubrique 4.2).

Pression intracrânienne

Une augmentation majorée de la pression intracrânienne par la nimodipineest théoriquement possible. Ceci justifie une surveillance étroite en casd’hypertension intracrânienne et a fortiori en cas d’œdème cérébralgénéralisé.

Troubles cardiaques

Chez les patients souffrant d’angor instable ou au cours des 4 semainessuivant un infarctus du myocarde aigu, le médecin devra évaluer le risquepotentiel (par exemple, perfusion réduite de l’artère coronaire ou ischémiemyocardique) par rapport au bénéfice (amélioration de la perfusion ducerveau).

Précautions d’emploi

En cas d'utilisation par voie périphérique, il est conseillé de placer lerobinet à 3 voies le plus près possible du point d'injection et de changer lepoint d'injection tous les 2 jours, afin de diminuer les risques d'intoléranceveineuse dus au solvant.

La fonction rénale peut se dégrader en cas d’administration concomitantede médicaments néphrotoxiques (par exemple les aminosides, lescéphalosporines, le furosémide) et chez les patients ayant déjà uneinsuffisance rénale (voir ci-dessous). Par conséquent, il importe desurveiller étroitement la fonction rénale et d’envisager l’arrêt dutraitement si elle se détériore (voir rubrique 4.5).

Populations à risque

Affections cardio-vasculaires

Une surveillance attentive clinique et électrocardiographique devra êtreréalisée si le médicament est prescrit à des patients souffrant d'uneinsuffisance cardiaque évoluée ou de troubles de la conduction intracardiaque.(voir rubrique 4.8).

Sujets âgés, insuffisant hépatique et/ou patient de poids inférieur à70 kg (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère

En l'absence de données suffisantes, il est conseillé d'utiliser lanimodipine avec prudence : surveillance clinique renforcée et réduction desdoses si nécessaire.

Informations sur les excipients

Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 50 ml ce quiéquivaut à 1,15% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Une dose de 10 ml/h de ce médicament administrée à un adulte de 70 kgentraînerait une exposition à 28 mg/kg/h d'éthanol susceptible de provoquerune augmentation de l'alcoolémie d’environ 4 mg/100 ml. À titre decomparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le tauxd'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml.

La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylèneglycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol etinduire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayantune capacité métabolique faible ou immature.

Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de2 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES A L’ALCOOL (10 g pour 50 ml), l'association de ce médicament està prendre en compte avec :

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l'alcool (chaleur,rougeur, vomissement, tachycardie) : disulfirame, céfamandole, céfopérazone,latamoxef (antibactériens-céphalosporines), chloramphénicol(antibactérien-phénicolé), chlorpropamide, glibenclamide, glipizide,tolbutamide (antidiabétiques-sulfamides hypoglycémiants), griséofulvine(antifongique), nitro-5-imidazolés (métronidazole, ornidazole, secnidazole,tinidazole), kétoconazole, procarbazine (cytostatique) (voirrubrique 4.4).

Associations déconseillées

+ Dantrolène (perfusion)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène estdonc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçul'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Rifampicine et autres inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de la nimodipine par augmentationde son métabolisme hépatique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del’antihypertenseur si nécessaire.

+ Itraconazole, kétoconazole

Risque majoré d’effets indésirables notamment d’œdèmes par diminutiondu métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladihydropyridine pendant le traitement par l’itraconazole ou le kétoconazoleet après leur arrêt.

+ Fluoxétine

L’administration concomitante à l’équilibre de nimodipine et del’antidépresseur augmente d’environ 50 % les concentrations plasmatiquesde nimodipine. L’exposition à la fluoxétine diminue de façon importante,alors que celle de son métabolite actif, la norfluoxétine, resteinchangée.

Associations à prendre en compte

+ Acide valproïque (et par extrapolation valpromide)

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentationde ses concentrations (inhibition du métabolisme de la nimodipine par levalproate).

+ Nortriptyline

L’administration concomitante de nimodipine et de nortriptyline àl’état d’équilibre entraîne une légère réduction de l’exposition àla nimodipine. La concentration plasmatique de nortriptyline resteinchangée.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle : les antihypertenseurs(antagonistes du calcium, bêta-bloquants, diurétiques, inhibiteurs del’enzyme de conversion, antagonistes de l’angiotensine II), lesantidépresseurs imipraminiques, les neuroleptiques, les alpha-bloquants àvisée urologique, amifostine, les bêta-bloquants dans l’insuffisancecardiaque, les dérivés nitrés et apparentés, les inhibiteurs de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), l’alpha-méthyldopa

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Cependant, si une association de ce type est inévitable, une surveillanceétroite du patient est nécessaire.

L’administration intraveineuse simultanée de β-bloquants peut être àl’origine d’une potentialisation mutuelle de l’action inotrope négative,pouvant conduire à la décompensation d’une insuffisance cardiaque.

+ Médicaments potentiellement néphrotoxiques

La fonction rénale peut se dégrader en cas d’administration concomitantede médicaments néphrotoxiques (par exemple les aminosides, lescéphalosporines, le furosémide) et chez les patients ayant déjà uneinsuffisance rénale. Par conséquent, il importe de surveiller étroitement lafonction rénale et d’envisager l’arrêt du traitement si elle sedétériore (voir rubrique 4.4).

+ Zidovudine

Dans une étude menée sur des singes, l’administration concomitante dumédicament anti-VIH zidovudine (injection IV) et de nimodipine (en bolus) aconduit à une augmentation significative de l’AUC de la zidovudine, alors queson volume de distribution et sa clairance ont été significativementabaissés.

+ Corticoïdes

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Bêta‑bloquants

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptiblede s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). Laprésence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser laréaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussionhémodynamique excessive.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas d’études appropriées et contrôlées chez la femmeenceinte. Compte-tenu des données disponibles, il est préférable par mesurede prudence d’éviter d’utiliser la nimodipine au cours de la grossesse quelqu’en soit le terme. Si l’administration de nimodipine doit être envisagéependant la grossesse, les bénéfices attendus et les risques potentiels doiventêtre soigneusement évalués au regard de la sévérité du tableau clinique.En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animalesrassurantes.

Allaitement

La nimodipine et ses métabolites passant dans le lait maternel dans desconcentrations comparables à celles du plasma naturel, l'allaitement estdéconseillé pendant le traitement par la nimodipine.

Fertilité

Dans quelques cas isolés de fécondation in vitro, des anomaliesréversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes pouvant entraînerune altération de la fécondation ont été associées à l’utilisationd’antagonistes calciques. La pertinence de ces observations est inconnue lorsde traitements à court terme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peutêtre théoriquement altérée par l’apparition possible de sensationsvertigineuses. Pour la nimodipine en solution pour perfusion, cette influenceest négligeable.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec la nimodipine sontrésumées dans le tableau ci-dessous. Ces fréquences ont été établies surla base d’études cliniques évaluant les effets de la nimodipine dans letraitement des déficits neurologiques ischémiques consécutifs à unehémorragie sous-arachnoïdienne d'origine anévrismale et sont présentées parcatégorie de fréquence CIOMS III (études cliniques contrôlées versusplacebo : nimodipine N = 703 ; placebo N = 692 ; études non contrôlées :nimodipine N = 2496 ; état au 31 août 2005). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant desévérité.

Les fréquences sont définies comme suit :

· très fréquent (≥ 1/10)

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

· rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

· très rare (< 1/10 000)

Classes de systèmes d’organes MedDRA	Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombopénie
Affections du système immunitaire	Réaction allergique Eruption cutanée
Affections du système nerveux	Céphalées
Affections cardiaques	Tachycardie	Bradycardie
Affections vasculaires	Hypotension Vasodilatation (incluant flush, sudation, bouffées dechaleur)
Affections gastro-intestinales	Nausées	Iléus
Affections hépatobiliaires		Augmentation transitoire des enzymes hépatiques (transaminases, phosphatasesalcalines, gamma GT)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Réactions au site d’injection et de perfusion (incluantthrombophlébites)

Effets sur le système nerveux : vertiges, des cas exceptionnels de syndromeextrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

· baisse de la pression artérielle,

· tachycardie ou bradycardie,

· après ingestion du produit, troubles gastro-intestinaux et nausées.

Conduite à tenir

Interrompre immédiatement le traitement par la nimodipine. En l'absenced'antidote connu, entreprendre un traitement symptomatique. Si le produit aété ingéré, un lavage gastrique associé à l’administration de charbonactif doit être envisagé comme mesure d’urgence. En cas de baisse importantede la pression artérielle, une injection IV de dopamine ou de noradrénalineest recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFETSVASCULAIRES PREDOMINANTS (C : Système cardio-vasculaire).

La nimodipine est une dihydropyridine possédant, comme tous les médicamentsappartenant à cette classe thérapeutique, une activité « antagoniste ducalcium ». Elle inhibe l'entrée du flux calcique au niveau des cellulesmusculaires lisses des vaisseaux. Cette activité s'exerce préférentiellementau niveau du lit artériel cérébral.

La nimodipine exerce une action spasmolytique et vasodilatatrice au niveaudes petites artères cérébrales, qui provoque une augmentation des fluxsanguins cérébraux et une plus grande résistance à l'hypoxie. Ceci estparticulièrement net lors des spasmes des vaisseaux cérébraux consécutifs àune hémorragie méningée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La perfusion continue de 0,03 mg/kg/h de solution de nimodipine permetd'atteindre une concentration plasmatique à l'équilibre de 17,6 à26,6 ng/ml.

Le volume de distribution (Vdss) est de 0,9 à 1,6 l/kg de poidscorporel.

Le taux de liaison de la nimodipine aux protéines plasmatiques est de97–99 %.

La nimodipine est fortement métabolisée essentiellement au niveauhépatique, aboutissant à la formation de produits dénués d'activitépharmacologique.

Les métabolites sont excrétés à 50 % environ par voie rénale et 30 %par voie biliaire.

La clairance totale de la nimodipine est de 0,6 à 1,9 l/h/kg.

La demi-vie d'élimination de la nimodipine est comprise entre 1,1 et1,7 h.

Après administrations répétées, on n'observe pas d'accumulationsignificative de la nimodipine.

Il existe une variabilité interindividuelle importante de la cinétique.

Sujets âgés : la biodisponibilité peut être multipliée par deux chez lessujets âgés.

Insuffisant hépatique : le métabolisme de la nimodipine est ralenti. Laclairance a été observée réduite de moitié en cas de cirrhosehépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études par administrations réitérées chez trois espèces n'ont mis enévidence aucun effet délétère chez le rat ni chez le singe ; seul le chien aprésenté une augmentation de la fréquence cardiaque et une baisse de latension artérielle à des doses voisines de la dose thérapeutique.

La nimodipine n'est ni embryotoxique, ni tératogène. Dans une étudeconduite chez le rat, une augmentation de la mortalité périnatale etpostnatale et des retards d'apparition de la locomotion et du pelage ont étéobservés à partir de 10 mg/kg/j. Ces résultats n'ont pas été confirméslors de deux études ultérieures effectuées sur la même espèce.

Aucun potentiel génotoxique n'a été mis en évidence. Deux études decarcinogénèse chez le rat et la souris ont conduit à des résultatsnégatifs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool éthylique à 95 pour cent (v/v), polyéthylène glycol 400, citratede sodium, acide citrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En raison de l'adsorption de la nimodipine sur le PVC, seules les tubulurespour perfusion en polyéthylène peuvent être utilisées.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à température ambiante à l'abri de la lumière.

Le délai entre l’extraction du flacon de son étui et l’administrationdu produit ne doit pas excéder 48 heures en évitant l’exposition à lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml en flacon (verre brun) ; boîte de 5.

50 ml en flacon (verre brun) avec une tubulure pour perfusion(polyéthylène) ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 556 081 5 8 : 50 ml en flacon (verre brun) ; boîte de 5

· 34009 563 200 6 6 : 50 ml en flacon (verre brun) + 1 tubulure pourperfusion (polyéthylène) ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE