NIMOTOP 30 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIMOTOP 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nimodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..30 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des déficits neurologiques ischémiques sévères consécutifsà une hémorragie sous arachnoïdienne d'origine anévrismale.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'administration de nimodipine doit débuter le plus rapidement possibleaprès le saignement méningé.

La posologie usuelle est de 2 comprimés toutes les 4 heures soit 360 mgpar jour. La durée habituelle de traitement est de 3 semaines.

En cas de survenue d’effets indésirables, il convient de réduire la dosesi nécessaire ou d’arrêter le traitement.

Populations particulières

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance de la nimodipine chez les patients de moinsde 18 ans n’ont pas été étudiées.

Sujets âgés, insuffisance hépatique

Les effets pharmacologiques attendus et les effets indésirables de lanimodipine, comme la diminution de la pression artérielle, peuvent être plusprononcés chez ces patients.

Une forte altération de la fonction hépatique, notamment due à unecirrhose du foie, peut entraîner une augmentation de la biodisponibilité de lanimodipine en raison d’une diminution de l’effet de premier passagehépatique et de la clairance métabolique.

Par conséquent, il est recommandé de diminuer la posologie, oud’envisager d’arrêter le traitement si nécessaire (voirrubrique 5.2).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec un peu de liquide. Le jus depamplemousse doit être évité (voir la rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Administration concomitante avec la rifampicine, car l’efficacité de lanimodipine pourrait être réduite significativement (voir rubrique 4.5).

· Administration concomitante avec des antiépileptiques tels que lephénobarbital, la phénytoïne ou la carbamazépine, car l’efficacité de lanimodipine pourrait être réduite significativement (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension artérielle

Un risque de baisse de la tension artérielle est possible lors del'utilisation de ce médicament. Une vigilance particulière sur le niveau de latension artérielle systolique s'impose, notamment si celle-ci est inférieureà 100 mmHg ; cette chute tensionnelle pouvant entrainer une baisse de lapression de perfusion cérébrale.

Pression intracrânienne

Une augmentation majorée de la pression intracrânienne par la nimodipineest théoriquement possible. Ceci justifie une surveillance étroite en casd’hypertension intracrânienne et a fortiori en cas d’œdème cérébralgénéralisé.

Troubles cardiaques

Chez les patients souffrant d’angor instable ou au cours des 4 semainessuivant un infarctus du myocarde aigu, le médecin devra évaluer le risquepotentiel (par exemple, perfusion réduite de l’artère coronaire ou ischémiemyocar­dique) par rapport au bénéfice (amélioration de la perfusion ducerveau).

Interactions médicamenteuses

La nimodipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Les médicamentsin­ducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 sont donc susceptibles demodifier l’effet de premier passage hépatique ou la clairance de lanimodipine (voir rubriques 4.5 et 4.2).

Les médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (par exemple : lesantibiotiques macrolides tels que l’érythromycine, les inhibiteurs de laprotéase tels que le ritonavir, les antifongiques azolés tels que lekétoconazole, les antidépresseurs néfazodone et fluoxétine, la quinupristineet la dalfopristine, la cimétidine, l’acide valproïque) sont susceptiblesd’au­gmenter les concentrations plasmatiques en nimodipine (voirrubrique 4.5).

Lors de la co-administration avec ces médicaments (voir rubrique 4.5), lapression artérielle doit être surveillée et une réduction de la dose denimodipine doit être envisagée si nécessaire.

Populations à risque

Affections cardio-vasculaires

Une surveillance attentive clinique et électrocardio­graphique devra êtreréalisée si le médicament est prescrit à des patients souffrant d'uneinsuffisance cardiaque évoluée ou de troubles de la conduction intracardiaque(voir rubrique 4.8).

Sujets âgés, insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère

En l'absence de données suffisantes, il est conseillé d'utiliser lanimodipine avec prudence : surveillance clinique renforcée et réduction desdoses si nécessaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La nimodipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, présent dans lamuqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments qui inhibent ou induisentce système enzymatique sont donc susceptibles de modifier l’effet de premierpassage hépatique ou la clairance de la nimodipine (voir rubrique 4.2).

Il faut tenir compte de l’importance et de la durée des interactionspo­tentielles lors de la prise concomitante de nimodipine avec les médicamentslistés ci-dessous.

+ Rifampicine

L’expérience acquise avec d’autres antagonistes calciques a montré quela rifampicine augmente le métabolisme de la nimodipine par inductionenzy­matique. C’est pourquoi l’efficacité de la nimodipine peut êtreréduite significativement en cas de traitement concomitant par la rifampicine.Par conséquent, l’association de rifampicine et de nimodipine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Médicaments antiépileptiques inducteurs du cytochrome P450 3A4, tels quele phénobarbital, la phénytoïne ou la carbamazépine

Un traitement chronique préalable par des médicaments antiépileptiqu­estels que le phénobarbital, la phénytoïne ou la carbamazépine réduitnettement la biodisponibilité de la nimodipine administrée par voie orale. Parconséquent, l’utilisation concomitante de ces médicaments avec de lanimodipine par voie orale est contre-indiquée.

+ Dantrolène (perfusion)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène estdonc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçul'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Antibiotiques de la classe des macrolides (ex. érythromycine)

Aucune étude d’interaction entre la nimodipine et des antibiotiques de laclasse des macrolides n’a été réalisée. Il a été établi que certainsmacrolides inhibent le cytochrome P450 3A4. C’est pourquoi la possibilitéd’une interaction médicamenteuse ne peut être exclue (voirrubrique 4.4).

L’azithromycine, bien que liée structurellement à la classe desmacrolides, n’est pas un inhibiteur du CYP 3A4.

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir)

Aucune étude portant sur les interactions potentielles entre la nimodipineet les inhibiteurs de la protéase du VIH n’a été réalisée. Une inhibitionpuissante du cytochrome P450 3A4 a été rapportée pour des médicaments decette classe. C’est pourquoi la possibilité d’une augmentation marquée etcliniquement importante de la concentration plasmatique de nimodipine ne peutêtre exclue lors de l’administration de ces inhibiteurs de la protéase avecla nimodipine (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments antifongiques azolés (notamment itraconazole,ké­toconazole)

Aucune étude formelle d’interaction entre la nimodipine et lekétoconazole n’a été réalisée. Les antifongiques azolés sont connus pourinhiber le cytochrome P450 3A4 et diverses interactions ont été rapportéespour d’autres antagonistes calciques de la classe des dihydropyridines. Parconséquent, une augmentation significative de la biodisponibilité systémiquede la nimodipine ne peut être exclue lorsqu’elle est administrée avec unantifongique azolé, en raison d’une diminution de l’effet de premierpassage hépatique (voir rubrique 4.4).

En cas de prise concomitante, il existe un risque majoré d’effetsindési­rables notamment d’œdèmes par diminution du métabolisme hépatiquede la dihydropyridine.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de ladihydropyridine doivent être mises en place pendant le traitement parl’itraconazole ou le kétoconazole et après leur arrêt.

+Néfazodone

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre lanimodipine et la néfazodone n’a été réalisée. Une inhibition puissante ducytochrome P450 3A4 a été rapportée pour cet antidépresseur. C’estpourquoi une augmentation de la concentration plasmatique de la nimodipine nepeut donc pas être exclue en cas d’administration concomitante de néfazodone(voir rubrique 4.4).

+ Fluoxétine

L’administration concomitante à l’équilibre de nimodipine et del’antidépresseur augmente d’environ 50% les concentrations plasmatiques denimodipine. L’exposition à la fluoxétine diminue de façon importante, alorsque celle de son métabolite actif, la norfluoxétine, reste inchangée.

+ Quinupristine/dal­fopristine

Sur la base de l’expérience disponible avec la nifédipine (un autreantagoniste calcique), l’administration concomitante dequinupristi­ne/dalfopristi­ne pourrait augmenter les concentrations plasmatiquesde nimodipine (voir la rubrique 4.4).

+ Cimétidine

L’administration concomitante de cimétidine (un antagoniste H2) peutaugmenter la concentration plasmatique de nimodipine (voir rubrique 4.4).

+ Acide valproïque (et par extrapolation valpromide)

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentationde ses concentrations (inhibition du métabolisme de la nimodipine par levalproate).

+ Nortriptyline

L’administration concomitante de nimodipine et de nortriptyline àl’état d’équilibre entraîne une légère réduction de l’exposition àla nimodipine. La concentration plasmatique de nortriptyline resteinchangée.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle : les antihypertense­urs(antagonis­tes du calcium, bêta-bloquants, diurétiques, inhibiteurs del’enzyme de conversion, antagonistes de l’angiotensine II), lesantidépresseurs imipraminiques, les neuroleptiques, les alpha-bloquants àvisée urologique, amifostine, les bêta-bloquants dans l’insuffisance­cardiaque, les dérivés nitrés et apparentés, les inhibiteurs de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), l’alpha-méthyldopa

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Cependant, si une association de ce type est inévitable, une surveillanceétroite du patient est nécessaire.

+ Zidovudine

Dans une étude menée sur des singes, l’administration concomitante dumédicament anti-VIH zidovudine (injection IV) et de nimodipine (en bolus) aconduit à une augmentation significative de l’AUC de la zidovudine, alors queson volume de distribution et sa clairance ont été significative­mentabaissés.

+ Corticoïdes

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Bêta bloquants

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptiblede s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). Laprésence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser laréaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussionhé­modynamique excessive.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du cytochrome P450 3A4.L’adminis­tration concomitante d’antagonistes calciques de la classe desdihydropyridines et de jus de pamplemousse augmente les concentration­splasmatiques et prolonge l’effet de la nimodipine en raison d’une diminutionde l’effet de premier passage hépatique et de la clairance. Par conséquent,l’effet antihypertenseur peut être augmenté. Cet effet peut persister aumoins jusqu’à 4 jours après la dernière consommation de jus depamplemousse.

Pendant le traitement par la nimodipine, il faut donc éviter de consommerdes pamplemousses/du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas d’études appropriées et contrôlées chez la femmeenceinte. Compte-tenu des données disponibles, il est préférable par mesurede prudence d’éviter d’utiliser la nimodipine au cours de la grossesse quelqu’en soit le terme. Si l’administration de nimodipine doit être envisagéependant la grossesse, les bénéfices attendus et les risques potentiels doiventêtre soigneusement évalués au regard de la sévérité du tableau clinique.En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animalesrassu­rantes.

La nimodipine et ses métabolites passant dans le lait maternel dans desconcentrations comparables à celles du plasma maternel, l'allaitement estdéconseillé pendant le traitement par la nimodipine.

Dans quelques cas isolés de fécondation in vitro, des anomaliesréver­sibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes pouvant entraînerune altération de la fécondation ont été associées à l’utilisation­d’antagonistes calciques. La pertinence de ces observations est inconnue lorsde traitements à court terme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peutêtre théoriquement altérée par l’apparition possible de sensationsver­tigineuses.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec la nimodipine sontrésumées dans le tableau ci-dessous. Ces fréquences ont été établies surla base d’études cliniques évaluant les effets de la nimodipine dans letraitement des déficits neurologiques ischémiques consécutifs à unehémorragie sous-arachnoïdienne d'origine anévrismale et sont présentées parcatégorie de fréquence CIOMS III (études cliniques contrôlées versusplacebo : nimodipine N = 703 ; placebo N = 692 ; études non contrôlées :nimodipine N = 2496 ; état au 31 août 2005). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant desévérité.

Les fréquences sont définies comme suit :

· très fréquent (≥ 1/10)

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

· rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

· très rare (< 1/10 000)

Effets sur le système nerveux : vertiges, des cas exceptionnels de syndromeextra­pyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

· baisse de la pression artérielle,

· tachycardie ou bradycardie,

· douleurs gastro-intestinales et nausées.

Interrompre immédiatement le traitement par la nimodipine. En l'absenced'antidote connu, évacuation gastrique si nécessaire, administration decharbon activé et, en cas de baisse importante de la pression artérielle,in­jection IV de dopamine ou de noradrénaline.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFETSVASCULAIRES PREDOMINANTS (C : Système cardio-vasculaire).

La nimodipine est une dihydropyridine possédant, comme tous les médicamentsap­partenant à cette classe thérapeutique, une activité « antagoniste ducalcium ». Elle inhibe l'entrée du flux calcique au niveau des cellulesmusculaires lisses des vaisseaux. Cette activité s'exerce préférentielle­mentau niveau du lit artériel cérébral.

La nimodipine exerce une action spasmolytique et vasodilatatrice au niveaudes petites artères cérébrales qui provoque une augmentation des fluxsanguins cérébraux et une plus grande résistance à l'hypoxie. Ceci estparticulièrement net lors des spasmes des vaisseaux cérébraux consécutifs àune hémorragie méningée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, la nimodipine est pratiquement complètement absorbéetoutefois sa biodisponibilité absolue est faible (5 à 15 %) en raison d'uneffet de premier passage hépatique important.

Le principe actif et ses premiers métabolites sont détectés dans le plasma10 à 15 minutes après ingestion du comprimé.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 30 à60 minutes après ingestion.

Chez les sujets jeunes, après administration de doses uniques de 30 et60 mg, les Cmax atteignent respectivement 16 ± 8 ng/ml et 31 ±12 ng/ml.

Le taux de liaison de la nimodipine aux protéines plasmatiques est de97–99 %.

La nimodipine est fortement métabolisée essentiellement au niveauhépatique, aboutissant à la formation de produits dénués d'activitéphar­macologique.

Les métabolites sont excrétés à 50 % environ par voie rénale et 30 %par voie biliaire.

La demi-vie d'élimination de la nimodipine est comprise entre 1,1 et1,7 h.

Après administrations répétées, on n'observe pas d'accumulation­significative de la nimodipine.

Il existe une variabilité interindividuelle importante de la cinétique.

Sujets âgés : la biodisponibilité peut être multipliée par deux chez lessujets âgés.

Insuffisant hépatique : le métabolisme de la nimodipine est ralenti. Laclairance a été observée réduite de moitié en cas de cirrhosehépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études par administrations réitérées chez trois espèces n'ont mis enévidence aucun effet délétère chez le rat ni chez le singe ; seul le chien aprésenté une augmentation de la fréquence cardiaque et une baisse de latension artérielle à des doses voisines de la dose thérapeutique.

La nimodipine n'est ni embryotoxique, ni tératogène.

Dans une étude conduite chez le rat, une augmentation de la mortalitépérinatale et postnatale et des retards d'apparition de la locomotion et dupelage ont été observés à partir de 10 mg/kg/j. Ces résultats n'ont pasété confirmés lors de deux études ultérieures effectuées sur la mêmeespèce.

Aucun potentiel génotoxique n'a été mis en évidence. Deux études decarcinogénèse chez le rat et la souris ont conduit à des résultatsnégatifs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, cellulose microcristalline (Avicel), polyvidone 25,polyvinylpy­rrolidone réticulée, stéarate de magnésium.

Pelliculage : méthylhydroxy­propylcellulo­se 15 mPa.s,poly­éthylèneglycol 4000, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

30, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE S.A.S.

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 724 9 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium)

· 34009 365 725 5 3 : 60 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium)

· 34009 365 726 1 4 : 90 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium)

· 34009 301 733 4 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 301 733 5 0 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 301 733 6 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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