NITISINONE DIPHARMA 10 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NITISINONE DIPHARMA 10 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules blanches opaques (gélule de taille 3, longueur 15,9 mm) marquées« logo de l'entreprise » sur la tête de la gélule et « 10 » sur le corpsde la gélule en encre bleu foncé.

Les gélules contiennent une poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de patients adultes et pédiatriques (quel que soit l’âge) avecdiagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), enassociation avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et enphénylalanine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecinexpérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.

Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dèsque possible pour prolonger la survie et éviter les complications tellesqu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Letraitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire àfaible teneur en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi encontrôlant les taux plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques4.4 et 4­.8).

La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant estde 1 mg/kg de poids corporel à administrer par voie orale. La dose denitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandéd’ad­ministrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernantles patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il estrecommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrationspar jour chez cette population de patients.

Ajustement de la dose

Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller laconcentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnelshé­patiques ainsi que les concentrations en alpha-foetoprotéine (se référerà la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans lesurines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dosede nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poidscorporel/jour. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel/joursoit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètresbiochi­miques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pourtous les patients.

En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustéeuniquement en fonction du gain de poids corporel.

Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration dutraitement, après le passage d’une administration biquotidienne à uneadministration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, ils’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous lesparamètres biochimiques disponibles [soit la concentration plasmatique ensuccinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) etl’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].

Populations particulières

Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnesâgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour lesenfants et les adultes.

Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel <20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidiennetotale en deux administrations par jour chez cette population de patients.

La gélule peut être ouverte et son contenu dispersé dans une petitequantité d’eau ou d’aliments juste avant la prise.

Nitisinone est également disponible en suspension buvable à 4 mg/ml pourles patients pédiatriques ayant des difficultés à avaler les gélules.

Si le traitement par nitisinone est instauré avec de la nourriture, il estrecommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à larubrique 4.5.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques4.6 et 5­.3).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance des taux de tyrosine plasmatique

Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer untraitement par nitisinone. Un patient présentant des troubles visuels durant letraitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régimealimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régimealimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devraêtre instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse500 μmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration­plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car letrouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’étatclinique du patient.

Surveillance hépatique

La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de lafonction hépatique et l’imagerie hépatique. Il est également recommandé devérifier les concentrations sériques en alpha-foetoprotéine. Une augmentationde la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que letraitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation enalpha-foetoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l’objetd’explo­rations complémentaires pour écarter la possibilité d’une tumeurhépatique maligne.

Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes

Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettessanguines et de leucocytes, puisque quelques cas de thrombocytopénie et deleucopénie réversibles ont été observés lors de l’évaluationcli­nique.

Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; desintervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’effetsindési­rables.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude formelle portant sur les interactions avec d’autresmédicaments n’a été réalisée.

La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peutdonc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone estcoadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.

D’après les études in vitro, il n’est pas attendu que la nitisinoneinhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19,2D6, 2E1 ou 3A4.

Aucune étude formelle portant sur des interactions avec l’alimentationn’a été réalisée avec les gélules NITISINONE DIPHARMA. Toutefois, lanitisinone a été coadministrée avec l’alimentation durant les étudesd’efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinoneavec les gélules NITISINONE DIPHARMA est instauré avec l’alimentation, ilest recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à larubrique 4.2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de lanitisinone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risquepotentiel chez l’Homme n'est pas connu. NITISINONE DIPHARMA ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme nejustifie le traitement avec la nitisinone.

On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Lesétudes chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirablespost-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. Enconséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiterpuisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques4.3 et 5­.3).

Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

NITISINONE DIPHARMA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les réactions indésirables touchantles yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision estaltérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machinesjusqu’à ce que l’effet ait disparu.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine cheztous les patients traités par nitisinone. Les effets indésirables oculaires,tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie et douleuroculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquentfré­quents. Les autres effets indésirables fréquents comprennent :thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie. Peu fréquemment, unedermatite exfoliative peut survenir.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmesd’organes selon MedDRA et en fréquence absolue, sont basés sur les donnéesissues d’un essai clinique et de l’utilisation après la commercialisa­tion.La fréquence se définit comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare(≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés parordre de gravité décroissant.

Description de certains effets indésirables

Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux detyrosine. Des taux élevés de tyrosine ont été associés à des effetsindésirables oculaires tels qu’une opacité cornéenne et des lésionshyperké­ratosiques. Un régime alimentaire restreint en tyrosine et enphénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémieen diminuant les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques, les granulocytopénies n’étaient que peufréquemment sévères (< 0,5 × 109/L) et non associées à des infections.Les effets indésirables concernant la classe de systèmes d’organes selonMedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont diminuélors d’un traitement continu par nitisinone.

Le profil de sécurité est principalement basé sur la populationpédi­atrique puisque le traitement par nitisinone doit être instauré dès quele diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est établi.Sur la base de l’étude clinique et des données après commercialisa­tion,aucun élément n’indique que le profil de sécurité est différent selon lessous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil desécurité observé chez les patients adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.gouv.fr“>www­.ansm.sante.gou­v.fr .

4.9. Surdosage

Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régimealimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit àune augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont étéassociés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apportrestreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devraitlimiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune informationcon­cernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits du tube digestif et dumétabolisme, divers produits du tube digestif et du métabolisme, Code ATC :A16A X04.

Dans la tyrosinémie de type 1 (HT-1), l’anomalie biochimique est unecarence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de lavoie catabolique de la tyrosine. La nitisinone est un inhibiteur compétitif dela 4-hydroxyphényl­pyruvate dioxygénase, une enzyme en amont de lafumarylacéto­acétate-hydrolase sur la voie catabolique de la tyrosine. Eninhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients avec HT-1, lanitisinone empêche l’accumulation des produits intermédiaires toxiques, lemaleylacéto­acétate et le fumarylacétoa­cétate. Chez les patients avec HT-1,ces produits intermédiaires sont réduits en deux métabolites toxiques, lasuccinylacétone et le succinylacéto­acétate. La succinylacétone inhibe lavoie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à une accumulation de5-aminolévulinate

Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrinesavec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthaseérythro­cytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétionurinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru etune excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue.

Les données disponibles lors d’une étude clinique indiquent que laconcentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. Lasuccinylacétone n’est détectable ni dans les urines ni dans le plasmalorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.

L’étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquenced’ad­ministration dans l’étude était de deux fois par jour. Lesprobabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sontrésumées dans le tableau ci-dessous.

Les données issues d’une étude utilisée comme contrôle historique (vanSpronsen et coll., 1994) ont mis en évidence la probabilité de surviesuivante.

Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit lerisque de survenue d’un hépatome lorsqu’il est comparé aux donnéeshistoriques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé quel’instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque desurvenue d’un hépatome.

Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d’unhépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le traitement par la nitisinone chez lespatients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez ceux âgésde plus de 24 mois au début du traitement:

Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont letraitement consistait en un régime alimentaire seul, il a été observéqu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble despatients âgés de 2 ans et plus.

Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et lasécurité d’une administration quotidienne unique comparée à uneadministration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avecHT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée auniveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécuritéentre l’administration biquotidienne et l’administration quotidienne unique.Aucun patient n’a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) àla fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique.

L’étude indique qu’une administration quotidienne unique est sûre etefficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les données concernant lespatients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Des études formelles portant sur l’absorption, la distribution, lemétabolisme et l’élimination n’ont pas été réalisées avec lanitisinone. Après administration d’une dose unique de gélules de nitisinone(1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vieterminale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 54 heures(allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique sur la populationa été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il aété montré que la clairance était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour etque la demi-vie était de 52,1 heures.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et desenzymes P450 ADNc-exprimées ont montré que le métabolisme ayant pourmédiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité.

5.3. Données de sécurité préclinique

La nitisinone s’est avérée avoir un effet toxique sur l’embryon et lefoetus de souris et de lapin à des doses cliniquement pertinentes. Chez lelapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la survenue desmalformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’une dose2,5 fois plus forte que la dose maximale recommandée chez l’homme(2 mg/kg/j­our).

Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis enévidence une réduction du taux de survie et un ralentissement de la croissancedes petits de la portée statistiquement significatifs durant la période desevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortesque la dose maximale recommandée chez l’homme, avec une tendance à un effetnégatif sur la survie des petits à partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez lerat, l’exposition par le lait a conduit à une réduction du poids moyen despetits et à la survenue de lésions de la cornée.

Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activitéclastogène a été observée dans les études in vitro. Il n’y a eu aucunsigne de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et test desynthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone nes’est pas révélée carcinogène au cours d’une étude de carcinogénicitéde 26 semaines chez les souris transgéniques (TgrasH2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Amidon prégélatinisé

Acide stéarique

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171)

Encre d’impression

Gomme laque

Propylèneglycol

Laque aluminique d’indigotine (E 132)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassantpas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un capuchoninviolable en polypropylène (PP), contenant 60 gélules.

Chaque boîte contient 1 flacon.

Plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu) prédécoupées unitaires. Chaque boîtecontient 60 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DIPHARMA B.V

PRINS BERNHARDPLEIN 200

1097 JB AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 650 3 4 : Gélules en flacon (PEHD) ; boîte de 60

34009 302 272 9 9 : Gélules en plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­lumiinium); boîte de 60.9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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