NITRONAL 1 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - NITRONAL 1 mg/ml, solution pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NITRONAL 1 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trinitrate de glycérol (trinitrine)..............................................................................................................1 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

1 ampoule de 5 ml contient 5 mg de trinitrine.

1 ampoule de 10 ml contient 10 mg de trinitrine.

1 ampoule de 25 ml contient 25 mg de trinitrine.

1 flacon de 50 ml contient 50 mg de trinitrine.

Excipient: glucose monohydraté (0,05 g/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chirurgie/Anesthésie:

Prévention de l'ischémie myocardique lors des interventions coronaires.

Cardiologie:

1. Insuffisance ventriculaire gauche, en particulier lors de la phase aiguëde l'infarctus du myocarde.

2. Angine de poitrine instable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Généralités:

Il est recommandé de commencer par une dose initiale faible de 5 µg/min etd'augmenter celle-ci progressivement toutes les 5 minutes.

La posologie doit être déterminée individuellement, en fonction de l'effetà atteindre et des éventuels effets indésirables observés, en particulieraugmentation de la fréquence cardiaque et chute de la tension artérielle.

La posologie peut varier d'un facteur 10 d'un patient à un autre. Dans laplupart des cas, la posologie varie de 5 à 200 µg/min.

Une surveillance clinique et un contrôle de la pression artérielle soigneuxsont nécessaires pour un ajustement adéquat de la vitesse de perfusion.

4.3. Contre-indications

La trinitrine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant:

· une hypersensibilité à la trinitrine et/ou aux nitrates organiques ou àl'une des autres substances (non actives);

· une hypertension intracrânienne (en cas de traumatisme crânien oud'hémorragie cérébrale);

· une perfusion cérébrale insuffisante;

· une péricardite constrictive ou une tamponnade péricardique;

· une hypotension, avec ou sans collapsus cardiaque (tension systoliqueinférieure à 90 mmHg);

· une hypovolémie non corrigée;

· un œdème pulmonaire toxique;

· en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de phosphodiestérase detype 5 (tels que le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque la trinitrine est administrée en continu, une diminution del'efficacité (tachyphylaxie) peut survenir. Le développement d'une toléranceaux nitrates et une tolérance croisée aux autres composés nitrés ont étédécrits. Une augmentation de la posologie peut s'avérer nécessaire.L'administration ne doit pas être arrêtée brutalement. Afin d'éviter cetteaccoutumance ou la perte d'effet, l'administration prolongée à posologiesélevés devra être évitée.

Pour abaisser la pression artérielle, la posologie peut varier de manièreimportante d'un patient à un autre. Un contrôle permanent de la pressionartérielle est donc nécessaire. L'effet hypotenseur de la trinitrine s'observepresque immédiatement après son administration; l'effet disparaît égalementtrès rapidement après arrêt de l'administration ou si la dose est diminuée.En cas d'insuffisance ventriculaire gauche, ce médicament peut nécessiter uncontrôle de la pression de remplissage, mesurée à l'aide d'une canule àballonnet dans l'artère pulmonaire.

L'administration de trinitrine sera diminuée ou arrêtée en cas de chute dela pression artérielle moyenne de plus de 20 mmHg, d'augmentation de lafréquence cardiaque de plus de 20 pulsations/minute ou de diminution de lapression de remplissage en dessous des valeurs de référence; en effet, dansces situations, la trinitrine ralentit la circulation dans les vaisseauxcoronariens.

Une perfusion de trinitrine ne doit pas être envisagée en cas de pressionartérielle systolique inférieure à 13,3 kPa (= 100 mmHg) et/ou de pressionartérielle diastolique inférieure à 8,0 kPa (= 60 mmHg); un risqued'hypotension artérielle grave pouvant survenir.

Chez un patient ayant présenté un infarctus du myocarde non décompensé,l'administration de trinitrine intraveineuse peut entraîner une diminution nonsouhaitable de la pression de remplissage du ventricule gauche, ainsi qu'unediminution du débit cardiaque. Une surveillance soigneuse de la fréquencecardiaque et la pression artérielle seront également effectuées en plus de lamesure directe de pression de remplissage du ventricule gauche.

Chez les patients diabétiques, il faut éviter d'utiliser le glucose commediluant et tenir compte du fait que NITRONAL contient 5 % de glucose.

A n'utiliser que dans les systèmes de pompes à perfusion: l'utilisation dematériel de perfusion en PVC doit être évitée (voir rubrique 6.2).

Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant unobstacle à l'éjection, en particulier en cas de cardiomyopathie obstructivehypertrophique, de sténose aortique et de rétrécissement mitral.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une diminution importante de la pression artérielle peut survenir en casd'administration concomitante de NITRONAL avec d'autres antihypertenseursvasodilatateurs, des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques, des inhibiteursde système rénine angiotensine, des diurétiques, des antidépresseurstricycliques, de la saproptérine et de l'alcool.

Chez les patients déjà traités par des nitrates organiques (comme ledinitrate d'isosorbide et le 5-mononitrate d'isosorbide), une augmentation de laposologie de trinitrine injectable peut s'avérer nécessaire afin d'obtenirl'effet souhaité.

L'effet vasodilatateur des nitrates organiques est majoré par lesinhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 (tels que le sildénafil, levardénafil et le tadalafil). Des complications cardiovasculaires mortellespeuvent survenir chez certains patients. L'utilisation simultanée de nitratesorganiques et d'inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 estcontre-indiquée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de NITRONAL chez la femmeenceinte.

Les études réalisées chez l'animal sont insuffisantes pour mettre enévidence des effets pendant la grossesse, des effets sur le développement del'embryon et du fœtus, sur la parturition, ou le développement postnatal (voirrubrique 5.3). De tels effets potentiels sont inconnus chez l'homme.

L'administration intraveineuse peut entraîner des effets pharmacologiquesréversibles, tels que des cas isolés de ralentissement du rythmecardiaque fœtal.

NITRONAL n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf en cas de situationd'urgence.

Allaitement

L'excrétion de la trinitrine dans le lait maternel n'est pas connue.L'allaitement n'est pas recommandé en cas d'utilisation de NITRONAL, en raisonde la possibilité d'effets pharmacologiques chez le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut interférer avec la conduite d'un véhicule etl'utilisation de machines, même en cas d'utilisation conforme auxprescriptions. Ceci est particulièrement le cas en début de traitement, en casd'augmentation de la posologie, d'utilisation d'un autre traitement oud'utilisation concomitante d'alcool.

Cependant, ces effets ne peuvent pas être observés en pratique cliniquecompte-tenu des conditions d'utilisation et de surveillance clinique étroiteque nécessite NITRONAL.

4.8. Effets indésirables

Très fréquent	(≥1/10)
Fréquent	(≥1/100, <1/10)
Peu fréquent	(≥1/1 000, <1/100)
Rare	(≥1/10 000, <1/1 000)
Très rare	<1/10 000)
Fréquence indéterminée	(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées1

Affections vasculaires

Peu fréquent : chute de la pression artérielle avec augmentationsubséquente de la fréquence cardiaque2, hypotension orthostatique, boufféesde chaleur au niveau de la face, collapsus (malaise brutal avec chute de lapression artérielle) accompagné de bradycardie et syncope

Fréquence indéterminée : ischémie3

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : nausées, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : réactions allergiques cutanées

Très rare : dermatite exfoliative

1. Peut survenir en début de traitement, diminuant ensuite lors de lapoursuite de celui-ci.

2. Une diminution dose-dépendante de la pression artérielle et uneaugmentation de la fréquence cardiaque peuvent survenir. En cas de diminutionimportante de la pression artérielle, la perfusion doit être arrêtée. Si lapression artérielle ne se corrige pas spontanément, des mesurescardiovasculaires devront être envisagées, telles que surélévation desjambes ou augmentation du volume de remplissage.

Une diminution brutale de la pression artérielle peut entraîner uneaugmentation paradoxale des douleurs de l'angine de poitrine.

3 Une hypoxémie transitoire peut survenir due à une redistribution de lacirculation sanguine suite à une hypoventilation des zones alvéolaires. Cecipeut entraîner une ischémie chez les patients coronariens.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

a) Symptômes de surdosage

Chute de la pression artérielle avec signes d'hypotension orthostatique, detachycardie réflexe et de céphalées, de sensation de faiblesse, de fatigue,de vertiges, de somnolence, d'altération de la conscience, de bouffées dechaleur, de nausées, de vomissements et de diarrhées.

Les effets suivants: méthémoglobinémie, cyanose, dyspnée et tachypnéepeuvent survenir à des posologies élevées (plus de 20 mg/kg du poidscorporel), effets dus à la formation d'ions nitrate en particulier lors duchangement de posologie.

Une augmentation de la pression intracrânienne, associée à des symptômestels que des convulsions peut survenir à des posologies très élevées.

b) Traitement en cas de surdosage

Placer le patient en position déclive avec surélévation des jambes. Lesparamètres vitaux doivent être surveillés dans une unité des soins intensifsd'urgence appropriée et corrigés si nécessaire.

Le volume de remplissage sera adapté en cas d'hypotension sévère et/ou dechoc. Dans des cas exceptionnels, une perfusion de noradrénaline et/ou dedopamine comme traitement vasculaire sera utilisée. L'administrationd'adrénaline et substances apparentées est contre-indiquée.

La méthémoglobinémie peut être traitée par injection intraveineuse deméthylthionine (bleu de méthylène) et/ou de bleu de toluidine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: NITRATES ORGANIQUES.

Code ATC: C01DA02.

Mécanisme d'action:

La trinitrine a un effet relaxant immédiat sur le muscle lisse de la paroivasculaire, entraînant une vasodilatation.

La vasodilatation du système veineux augmente la capacité veineuse(pooling), mais diminue le retour veineux vers le cœur. La pression et levolume de remplissage ventriculaire diminuent (diminution de la pré-charge).Une diminution de la fonction ventriculaire et une chute de la pressionartérielle systolique entraînent respectivement une diminution du besoin enénergie et en oxygène du myocarde.

La diminution de la pression de remplissage du cœur améliore l'irrigationsanguine des zones ischémiques du tissu sous-endocardique. Au total, ces effetsentraînent une diminution du besoin en oxygène et une augmentation de ladistribution d'oxygène diminuant ainsi les douleurs de l'angine depoitrine.

La dilatation des artères importantes du péricarde entraîne une diminutionde la résistance à l'éjection systémique (diminution de la post-charge) etpulmonaire.

Au niveau moléculaire, l'effet des nitrates s'expliquerait par la formationd'acide nitrique (NO) et de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), substancesqui auraient des propriétés relaxantes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La trinitrine est totalement absorbée dans les intestins et métaboliséepar le foie.

Lors de la métabolisation, un ou plusieurs groupe(s) de nitrates seforment.

L'élimination des métabolites se fait par les reins.

Le volume de distribution fictif est d'environ 200 L chez l'adulte de sexemasculin.

La liaison aux globules rouges est élevée; de ce fait, une accumulationdans la paroi vasculaire peut survenir.

Il existe une importante variabilité inter-individuelle de labiodisponibilité, d'environ 39 %.

Aux concentrations plasmatiques entre 50 et 500 ng/ml, la liaisonprotéique-plasma de la trinitrine est d'environ 60 %: celle de la1,2-ditrinitrine et 1,3-ditrinitrine de 60 % et de 30 % respectivement.

La trinitrine possède une demi-vie courte, entre 2,5 – 4,4 minutesapproximativement.

L'activité et la demi-vie des métabolites de la trinitrine ne sont pas biencaractérisées. Le mononitrate n'est pas actif.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de génotoxicité, de carcinogenèse, de fertilité etd'embro-fœtotoxicité réalisées chez l'animal ne montrent aucun risqueparticulier chez l'Homme.

Chez les rates gravides, une fœtotoxicité (diminution du poids à lanaissance) a été observée après administration de doses supérieures à1 mg/kg/jour (i.p.) et 28 mg/kg (voie dermique) pendant la périodefœtale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH), eaupour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, àl'exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

Ne pas utiliser de solution pour perfusion contenant des alcalins.

Pour les perfusions de NITRONAL, l'utilisation de tuyaux en polyéthylène ouen polytétrafluoréthylène est recommandée. L'utilisation de tuyaux enpolychlorure de vinyle provoque une perte considérable en principe actif paradsorption.

6.3. Durée de conservation

Ampoule: 4 ans.

Flacon pour injection: 2 ans.

Après 1ère ouverture et dilution: la stabilité physico-chimique du produitdilué a été démontrée pendant 48 heures à 22°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement, après ouverture et dilution. En cas d'utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture etdilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2° et 8°C, saufouverture/dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pascongeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml, 10 ml ou 25 ml en ampoule (verre brun de type I). Boîte de 10.

50 ml en flacon (verre incolore de type I), fermé par un bouchon(caoutchouc bromobutyle) et un opercule en aluminium. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut être administré non dilué ou dilué avec du chlorurede sodium 0,9 % ou du glucose 5 % (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

G POHL BOSKAMP GMBH & CO KG

KIELER STRASSE 11

25551 HOHENLOCKSTEDT

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 567 148–9: 5 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 10.

· 567 149–5: 10 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 10.

· 567 150–3: 25 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 10.

· 567 152–6: 50 ml en flacon (verre incolore). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE