NOMEGESTROL BIOGARAN 5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOMEGESTROL BIOGARAN 5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate denomégestrol­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez la femme avant la ménopause : les troubles menstruels liés à unesécrétion progestéronique insuffisante ou absente, notamment :

· les anomalies de la durée du cycle : oligoménorrhée, polyménorrhée,spa­nioménorrhée, aménorrhée (après bilan étiologique) ;

· les hémorragies génitales fonctionnelles : métrorragies, ménorragies,in­cluant celles liées aux fibromes ;

· les manifestations fonctionnelles précédant ou accompagnant les règles: dysménorrhée essentielle, syndrome prémenstruel, mastodynies cycliques.

Chez la femme ménopausée : cycles artificiels en association avec unestrogène.

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison du risque de méningiome, au-delà de la première année detraitement, NOMEGESTROL BIOGARAN 5 mg, comprimé sécable doit être prescritet dispensé sous réserve du recueil de l'attestation d'information de lapatiente qui devra être renouvelée une fois par an (voir rubriques4.3 et 4­.4).

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La posologie quotidienne est généralement de 5 mg, soit un comprimépar jour.

Chez la femme avant la ménopause, le traitement habituel est de 10 jourspar cycle, du 16ème au 25ème jour inclus.

Chez la femme en ménopause, les modalités du traitement dépendent desmodalités de l'estrogénothérapie substitutive. Dans les schémasséquentiels, le progestatif est prescrit 12 à 14 jours par mois.

Toutefois, la posologie y compris la durée du traitement peut êtremodifiée en fonction de la nature de l'indication et de la réponse de lapatiente.

Pour débuter et poursuivre un traitement des symptômes post-ménopausiques,la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courtepossible (voir aussi rubrique 4.4).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer dusein ;

· tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple:cancer de l'endomètre) ;

· hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· hyperplasie endométriale non traitée ;

· antécédents de thrombo-embolie veineuse ou thrombo-embolie en cours(thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· affections thrombophiliques connues (telles que déficits en protéine C,en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· pathologie thrombo-embolique active ou récente (par exemple angor,infarctus du myocarde) ;

· affection hépatique aigue ou antécédents d’affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· porphyrie ;

· existence ou antécédents de méningiomes (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement dessymptômes de la ménopause prématurée sont limitées. Cependant, au vu dufaible niveau de risque absolu chez les femmes jeunes, le rapportbénéfi­ce/risque peut être plus favorable pour ces femmes que pour les femmesplus âgées.

Les études pharmaco‑cliniques n'ont pas permis de montrer un effetantigona­dotrope complet chez toutes les patientes.

Dans certaines indications, telles que les hémorragies utérines, lesaménorrhées, la dysménorrhée, il est indispensable d'entreprendre aupréalable un bilan étiologique afin de s'assurer du caractère fonctionnel destroubles avant de commencer le traitement.

Avant le début du traitement, il convient de s'assurer par un examenclinique, éventuellement complété par des investigations complémentaires, del'absence de cancer du sein et de l'utérus (col, endomètre).

Il convient d'interrompre l'administration du produit au cas oùsurviendraient des troubles oculaires (diplopie, baisse de l'acuité visuelle,lésions vasculaires de la rétine), des signes cliniques d'accidentsthrombo-emboliques, artériels ou veineux, ou des céphalées importantes etinhabituelles.

Il est conseillé de surveiller plus particulièrement les patientes ayantprésenté ou présentant une pathologie cardio-vasculaire, une hypertensionar­térielle non stabilisée, un diabète ou une porphyrie.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),une analyse complète des antécédents personnels et familiaux doit êtreréalisée. L’examen clinique et gynécologique complet (mammaire et pelvien)doit être réalisé à la lumière de ces informations et en tenant compte descontre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée dutraitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leurfréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci‑dessous). Les examens, ycompris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations envigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par lenomégestrol associé à un estrogène, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· présence de facteurs de risque thrombo‑emboliques (voirci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno‑dépen­dantes, par exemple:1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;

· diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre‑in­dication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· nouvelle apparition de céphalée de type migraineux ;

· grossesse.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométrialeet de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongéed'es­trogènes seuls (voir rubrique 4.8). L'augmentation rapportée du risque decancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est de 2 à12 fois supérieure au risque constaté chez les non-utilisatrices, selon ladurée du traitement et la dose en œstrogènes (voir rubrique 4.8). Aprèsl'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins10 ans.

L'ajout cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/parcycle de 28 jours ou un traitement continu combiné par œstrogènes etprogestatifs chez les femmes non hystérectomisées, prévient les risquesexcessifs liés à un THS par œstrogènes seuls.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiersmois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs moisaprès le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêtdu traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cettedémarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie endométriale maligne.

Globalement, les preuves suggèrent un risque accru de cancer du sein chezles femmes traitées par des traitements combinés œstrogènes –progestatifs ainsi que possiblement chez les femmes qui suivent un THS parœstrogènes seuls, selon la durée du THS.

L’étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study(WHI) » et des études épidémiologiques, s’accordent pour indiquer unrisque accru de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par THScombiné œstrogènes-progestatifs. Ce risque devient visible après environ3 ans (voir rubrique 4.8).

L'étude WHI n'a pas détecté d'augmentation du risque de cancer du seinchez les femmes ayant subi une hystérectomie traitées par THS à œstrogènesseuls. Les études d'observation ont principalement démontré une légèreaugmentation du risque de présenter un cancer du sein diagnostiqué, mais quireste considérablement plus basse que l'augmentation constatée chez lespatientes traitées par associations œstrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Le risque supplémentaire devient apparent après plusieurs annéesd'utili­sation, mais revient au même niveau qu'au début du traitement quelquesannées après l'arrêt du traitement (cinq ans au maximum).

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar œstrogènes seuls ou un THS combiné œstrogènes-progestatifs, quiapparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI, suggèrent qu'un risque similaire oulégèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THScombinés (voir section 4.8).

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3–3 de développer unethrombo-embolie veineuse (TEV) à savoir (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement que plus tard (voir rubrique 4.8).

Les patientes avec des anomalies thrombophiliques connues présentent unrisque accru de TEV, et un THS peut encore augmenter ce risque. Le THS est donccontre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Il est généralement reconnu que le risque de TEV est augmenté par lesfacteurs suivants: utilisation d’œstrogènes, âge avancé, interventionchi­rurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2),gros­sesse/période post partum, lupus érythémateux disséminé (LED) etcancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible desvarices sur le risque thrombo‑embolique veineux.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiqu­esdoivent être envisagées pour prévenir une TEV suite à une interventionchi­rurgicale. En cas d'immobilisation prolongée prévue suite à uneintervention chirurgicale non urgente, une interruption provisoire du traitementest recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne seraréinstauré que lorsque la patiente aura retrouvé entièrement samobilité.

Un dépistage peut être proposé aux femmes qui n'ont pas d'antécédentsper­sonnels de TEV, mais dont un parent au premier degré a eu des antécédentsde TEV à un jeune âge, après conseils attentifs sur les limites du dépistage(il ne permet d'identifier qu'une partie des anomalies thrombophiliques).

Si une anomalie thrombophilique différente de celle constatée chez lesmembres de la famille est identifiée ou si l'anomalie est „sévère“ (parexemple déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ouassociation de déficits), le THS est contre-indiqué.

Il convient d'effectuer une analyse très attentive du rapportbénéfi­ces/risques pour l'utilisation d'un THS chez les femmes qui suiventdéjà un traitement par anticoagulants.

Si une TEV se développe après le début du traitement, celui-ci doit êtreinterrompu. Il faut informer les patientes du fait qu'elles doiventimmédi­atement contacter leur médecin si elles s'aperçoivent de symptômesthrom­boemboliques potentiels (par exemple gonflement douloureux de la jambe,douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence la preuved’une protection contre l’infarctus du myocarde cardiovasculaire chez lesfemmes avec ou sans maladie coronarienne pré‑existante qui reçoivent un THScombiné œstrogènes/pr­ogestatifs ou par œstrogènes seuls.

Traitement combiné œstrogènes-progestatifs

Le risque relatif d'une MC augmente légèrement au cours d'un THS combinéœstrogènes-progestatifs. Comme le risque absolu de base de développer une MCest fortement lié à l'âge, le nombre de cas supplémentaires de MC dus àl'utilisation d'œstrogènes + progestatifs est très bas chez les femmes sainesproches de la ménopause, mais il augmentera tout de même avec l'âge.

Œstrogènes seuls

Les données des études randomisées contrôlées contre placébon'indiquent pas de risque accru de MC chez les femmes ayant subi unehystérectomie traitées par œstrogènes seuls.

Les traitements combinés par œstrogènes et progestatifs et les traitementspar œstrogènes seuls sont associés à une multiplication par jusqu’à1,5 du risque d'AVC ischémique. L'âge ou le temps écoulé depuis laménopause n'influent pas sur le risque relatif. Cependant, comme à la base, lerisque d'AVC est fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez lesfemmes traitées par THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés en casd’utilisation prolongée (plusieurs années) de nomégestrol en comprimé àdes doses de 3,75 mg ou 5 mg par jour et plus.

Les patientes doivent faire l’objet d’une surveillance pour le suivi etla détection de méningiomes conformément à la pratique clinique, à savoir :réaliser une imagerie cérébrale par IRM à l’issue de la première annéede traitement si celui-ci est poursuivi, afin d'éliminer l'existence d'unméningiome (voir rubrique 4.3). En cas d’antécédent de radiothérapie­encéphalique dans l’enfance ou de neurofibromatose de type 2, une IRM est àréaliser dès l’initiation du traitement. Si le traitement est poursuivipendant plusieurs années, une imagerie cérébrale par IRM devra êtreréalisée au plus tard 5 ans après la première imagerie, puis tous les2 ans si l'IRM à 5 ans est normale.

Le prescripteur doit s'assurer que la patiente a été informée des risquesde méningiome et de ses symptômes tels que maux de tête, troubles de lavision, du langage, de la mémoire et de l’audition, nausées, vertiges,convul­sions, perte de l’odorat et une faiblesse, paralysie.

Le prescripteur doit s’assurer également que la patiente a été informéede la surveillance nécessaire et qu'elle a reconnu avoir compris cetteinformation (au-delà de la première année de traitement, attestation annuelled'infor­mation co-signée par le prescripteur et la patiente).

Si un méningiome est diagnostiqué chez une patiente traitée parNOMEGESTROL BIOGARAN 5 mg, comprimé sécable, le traitement devra êtrearrêté définitivement et un avis neurochirurgical sera requis (voir rubrique4.3). Certaines données montrent que le risque de méningiome pourrait diminueraprès l’arrêt du traitement par NOMEGESTROL BIOGARAN 5 mg, comprimésécable.

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif parœstrogènes ou autres.

De rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides­conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid bindingglobulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentésentraînan­t, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libresou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiquespeuvent également être augmentées (angiotensinogène/sub­strat de larénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existedes preuves d'un risque accru de démence chez les femmes qui débutent un THScontinu combiné ou par œstrogènes seuls après l'âge de 65 ans.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Inducteurs enzymatiques

Le métabolisme des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier desiso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital,phé­nytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine,né­virapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (HypericumPer­foratum) pourraient modifier le métabolisme des progestatifs.

Une augmentation du métabolisme du progestatif peut conduire à unediminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil dessaignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par NOMEGESTROLBIOGARAN impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ontpas mis en évidence d'effet indésirable de l'acétate de nomégestrol surles fœtus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde aux doses thérapeutiques d'estrogènes associés auxprogestatifs.

Ce médicament n’a pas d’indication pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études dephase III à des fréquences inférieures à 10 %.

Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes organesen appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rare (≥1/10 000 ; < 1/1 000) très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée(ne peut être estimé sur la base des données disponible).

Les résultats d’un grand nombre d’études épidémiologiques et d’uneétude randomisée versus placébo, l’étude WHI, montrent que le risque decancer du sein est 2 fois plus élevé chez une femme traitée par uneassociation estrogène/pro­gestatif pendant plus de 5 ans.

L’augmentation du risque chez les femmes utilisant des estrogènes seulsest sensiblement inférieure à celui observé chez les utilisatrices­d’associations estrogène/pro­gestatif.

Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voirrubrique 4.4)

Les résultats de la plus grande étude épidémiologique (MWS) et de la plusgrande étude randomisée versus placebo (WHI) sont présentésci-dessous :

Etude MWS- Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ansd’utilisation d’une association œstrogène/pro­gestatif :

Etude WHI – Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ansd’utilisa­tion :

Lorsque l'analyse a été limitée aux femmes n’ayant pas pris de THS avantl'étude, il n'y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premièresannées de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chezles non-utilisatrices.

Femmes ménopausées non hystérectomisées :

Chez les femmes non-hystérectomisées n’utilisant pas de THS, le risque desurvenue d’un cancer de l’endomètre est de 5 pour 1000.

Chez les femmes non-hystérectomisées, l’utilisation d’un THS composéuniquement d’estrogènes n’est pas recommandée car le risque de survenue ducancer de l’endomètre est augmenté (voir rubrique 4.4).

Selon les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del'endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires pour 1000 femmes âgéesde 50 à 65 ans. Ce risque varie en fonction de la durée d'utilisation desœstrogènes et de la dose d’œstrogène.

L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins12 jours par cycle peut prévenir l’augmentation de ce risque.

Dans l’étude WHS, le risque de survenue de cancer de l’endomètren’est pas augmenté chez les femmes lors de l’utilisation séquentielle oucombinée d’un THS pendant 5 ans (risque relatif à 1.0 (0.8‑1.2)).

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou en association à unprogestatif a été associé à une légère augmentation du risque de cancerovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisa­trices. Chez lesfemmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période decinq ans.

Le risque de développer une maladie thrombo-embolique veineuse telle quethrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire est 1,3 à 3 fois plusélevé chez les femmes sous TSH que chez les non utilisatrices. La survenued’un tel évènement est plus probable dans la première annéed’utilisation du THS (chapitre 4.4).

Résultat de l’étude WHI- Risque supplémentaire de maladiethrombo-embolique veineuse sur 5 ans d’utilisation

Le risque de survenue d’une maladie coronarienne est légèrement augmentéchez les utilisatrices de THS associant estrogène et progestatif, au-delà del’âge de 60 ans (chapitre 4.4).

Le risque relatif de survenue d’un AVC ischémique est 1,5 fois plusélevé lors de l’utilisation d’œstrogènes seuls ou en association à unprogestatif. Le risque d’accident vasculaire hémorragique n’est pasaugmenté au cours de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif n’est pas dépendant de l’âge ou de la duréed’utilisation. Cependant, comme le risque de base est fortement dépendant del’âge, le risque global d’accident vasculaire chez les femmes qui utilisentun THS augmentera avec l’âge (voir chapitre 4.4).

Résultat des études WHI -Risque supplémentaire d’accident ischémiquecérébral sur 5 ans d’utilisation (pas de différenciation faite entre lesaccidents vasculaires ischémiques et hémorragiques)

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de traitementassociant estrogènes et progestatifs :

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence après l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés en casd’utilisation prolongée (plusieurs années) de nomégestrol à des doses de5 mg par jour et plus (voir rubriques 4.3 et 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Le surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : progestatifs, code ATC : G03DB04.

Compense l'insuffisance en progestérone.

L'affinité de l'acétate de nomégestrol pour le récepteur de laprogestérone est 2,5 fois supérieure à celle de l'hormone naturelle.

Dépourvu d'activités androgénique, anabolisante, estrogénique,cor­tico-surrénalienne, anti‑inflammatoire ; n'interfère ni avec lemétabolisme des glucides, ni avec celui de l'eau et électrolytes ; n'affectepas la clairance de la BSP.

Administré du 5ème au 25ème jour à la dose habituelle de 5 mg par jour,l'acétate de nomégestrol supprime le pic ovulatoire des gonadotrophines,di­minue le taux d'estrogènes circulants et empêche la sécrétion deprogestérone. Les études pharmaco‑cliniques n'ont pas permis de montrer uneffet antigonadotrope complet chez toutes les patientes.

Comme les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre, lesestrogènes seuls majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre.L'as­sociation d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîneune réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par lesestrogènes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'étude pharmacocinétique réalisée après administration d'une priseunique, indique que :

· l'absorption digestive est rapide, le pic plasmatique se situe à la 2èmeheure ;

· la demi-vie est de l'ordre de 40 heures ;

· l'acétate de nomégestrol se lie fortement (96,8 ± 0,8%) comme laprogestérone (97,2 à 97,6%) aux albumines du plasma. Il ne se lie ni à laSHBG ni à la CBG ;

· les métabolites principaux sont, comme pour les autres dérivés de laprogestérone, des dérivés hydroxydés ; ils sont partiellement conjugués(glucurono et sulfoconjugués) ; leur élimination est à prédominancein­testinale, partiellement urinaire.

Après administration quotidienne d'un comprimé dosé à 5 mg, lesrésultats n'ont pas mis en évidence d'accumulation de l'acétate denomégestrol.

La bonne biodisponibilité de l'acétate de nomégestrol aprèsadministration orale, sa demi-vie longue justifient une prise quotidienneunique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l'animal avec l'acétate de nomégestrol ont mis enévidence des effets gestagènes attendus.

L'acétate de nomégestrol n'est ni génotoxique, ni tératogène.

Il n'existe pas de donnée complémentaire qui soit pertinente pour leprescripteur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, distéarate de glycérol,silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 12, 14, 30, 36, 42 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 734 5 1 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 735 1 2 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 736 8 0 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 737 4 1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 738 0 2 : 36 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 381 739 7 0 : 42 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 571 394 0 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement :

Pour toute antériorité de traitement inférieure à 1 an, la prescriptionné­cessite la mention « traitement inférieur à 1 an » sur l’ordonnance ;la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifié la présence decette mention.

Pour toute antériorité de traitement supérieure à 1 an, la prescriptionné­cessite la signature annuelle par le médecin et la patiente d'uneattestation d'information ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoirvérifié que l'attestation a été co-signée.

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