NORCHOLESTEROL IODE [131I] CIS BIO INTERNATIONAL 7,5 à 15 MBq/mL solution injectable [Référence: NORCHOL-131] - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Norcholestérol iodé (131I) CIS bio international 7,5 à 15 MBq/mLsolution injectable [Référence: NORCHOL-131]

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution contient 7,5 à 15 MBq/mL de norcholestérol iodé (131I)à la date de calibration, correspondant à 0,9 à 1,2 mg/mL.

L’activité par flacon varie de 37 à 74 MBq, à la date decalibration.

L'iode-131 est obtenu par fission d'uranium-235 ou par bombardementne­utronique de tellure stable. La période de l'iode-131 est de 8,02 jours. Ildécroît en xénon-131 stable avec émission de rayonnement gamma de 365 keV(81,7 %), 637 keV (7,2 %) et 284 keV (6,1 %) et de rayonnement bêta-moinsd'énergie maximale 606 keV.

Excipient(s) à effet notoire : éthanol (80 mg/mL), alcool benzylique(9,4 mg/mL)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

Solution incolore ou jaune pâle, limpide ou légèrement trouble, de pHcompris entre 3,5 et 8,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Ce produit est indiqué chez l’adulte et chez l’enfant de plus de un moispour :

1. Exploration du tissu hyperfonctionnel surrénalien.

En général avant la réalisation de la scintigraphie, les propriétésmor­phologiques des glandes surrénales (situation, taille) sont étudiées partomodensito­métrie et par échographie. De même, le diagnostic dudysfonctionnement surrénalien (hypercorticisme, hyperaldostéronisme ouhyperandrogé­nisme) est établi au vu des résultats des dosages hormonaux. Lascintigraphie permet de préciser la localisation du tissu hyperfonction­nel(hyperplasie diffuse ou adénome).

2. Caractérisation de masses corticosurréna­liennes bilatérales chez despatients atteints de cancer d'autre origine, lorsque la tomographie parémission de positons par fludésoxygluco­se(18F), (TEP FDG) ne permet pas deconclure ou est indisponible.

3. Localisation de structures fonctionnelles résiduelles dans le cadre d'unhypercorticisme après une surrénalectomie ou détection d'une structureendo­crinienne ectopique.

4. Exploration et suivi des incidentalomes surrénaliens, lorsque la TEP FDGne permet pas de conclure ou est indisponible.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament radiopharmaceutique est destiné à être utilisé uniquementdans un service de médecine nucléaire habilité et ne doit être manipulé quepar des personnes autorisées.

Adultes et personnes âgées

L'activité de norcholestérol iodé (131I) recommandée est de 20 à40 MBq en fonction du poids du patient et de la caméra utilisée. Aucunajustement posologique particulier n'est recommandé chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

De manière générale, l'administration du produit est déconseillée chezl'enfant. Néanmoins, si l'administration du produit dans le cadred'explorations diagnostiques chez des individus âgés de moins de 18 ans estnécessaire, l'utilisation doit être soigneusement évaluée, en fonction desnécessités cliniques et du rapport bénéfice/risque dans ce groupe depatients.

Compte tenu des doses efficaces chez l’adulte et l’enfant (voir rubrique11), de la nécessité de rester dans le domaine des faibles doses (<100 mSv), du maintien d’une activité suffisante pour réaliser un exameninformatif, de l’amélioration possible de la sensibilité de détection parl’allongement de la durée d’acquisition et le mode tomographique, lesactivités de norcholestérol iodé (131I) à injecter suivantes sontproposées, en fonction de l’âge.

Le norcholestérol iodé (131I) est administré uniquement par injectionintra­veineuse.

Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4.

Le produit sera injecté lentement, en 30 secondes au moins, afin deminimiser le risque d'apparition d'effets indésirables. Il convient de veillerparticu­lièrement à éviter toute extravasation du produit.

Des images statiques sont acquises centrées sur les airessurrénali­ennes.

1– Scintigraphie dans les conditions basales :

Une ou deux acquisitions planaires sont effectuées, entre J+4 etJ+7 après l’injection (J0). Des acquisitions tardives entre J+10 etJ+15 peuvent être effectuées dans le but d’augmenter le contraste. Cesacquisitions planaires peuvent être suivies d’une acquisition en modetomographique centrée sur les surrénales.

2– Scintigraphie avec freinage de l’axe corticotrope par ladexaméthasone :

Les images sont acquises précocement : entre J+2 et J+4. Après J+4, mêmesi le freinage de l’axe corticotrope reste efficace, une fixation dessurrénales normales peut apparaître. L’acquisition peut être renouveléeentre J+5 et J+7, pour mieux situer les aires surrénales grâce à ladiminution du bruit de fond hépatique et intestinal.

Pour des instructions sur la préparation du médicament avantl’adminis­tration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

Grossesse

Allaitement

Prématurés et nouveaux-nés.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Possibilité de réactions d'hypersensibilité ou de réactionsanap­hylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactiqu­e,l’administra­tion du produit doit être immédiatement interrompue et untraitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin depermettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoirà disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires,no­tamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel deventilation.

Chez chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit sejustifier sur la base du bénéfice attendu. L’activité administrée doit,dans tous les cas, être déterminée en limitant autant que possible la dose deradiation résultante tout en permettant d’obtenir l’information­diagnostique requise.

Pour des informations sur l’utilisation chez la population pédiatrique,voir rubrique 4.2.

L’indication doit être considérée avec prudence, car la dose efficacepar MBq est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 11).

La scintigraphie peut être indiquée soit dans les conditions basales (sansfreinage corticotrope exogène), soit avec freinage corticotrope exogène (parla dexaméthasone).

Le freinage de l’axe corticotrope est assuré par l’administration oralede dexaméthasone à la posologie de 2 mg par jour en quatre prises orales de0,5 mg (dont une au coucher) à débuter deux jours avant l’injection dunorcholestérol iodé (131I) et à poursuivre jusqu'à l’acquisition desimages (au moins J+4).

Il convient de prévenir une fixation thyroïdienne de l'iode libéré àpartir de la molécule radioiodée. L'inhibition de la fixation thyroïdiennepar l'iodure de potassium ou le Lugol en solution sera réalisée à desposologies équivalentes à 100 mg d'iode/jour. Elle doit être mise en routela veille de l'administration du produit radiopharmaceutique et sera poursuiviependant au moins 7 jours.

La présence de conjugués du produit radiopharmaceutique ou de sesmétabolites dans l'intestin (après une étape d'accumulation hépatique suivied'une excrétion par voie biliaire) peut compromettre la qualité des résultatsde l'examen diagnostique en raison d'une activité parasite au niveauintestinal. Il est donc recommandé d'administrer un laxatif: le bisacodylconstitue le laxatif de choix car l'activité de ce médicament se limite à unemodification de la motricité colique sans exercer d'incidence sur le cycleentérohé­patique du produit radiopharmace­utique. Le bisacodyl est administréquo­tidiennement à la dose de 5 à 10 mg / jour. Il est démarré 2 joursavant la première acquisition des images et poursuivi pendant toute la périoded’enre­gistrement des images.

Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen et urineraussi souvent que possible au cours des premières heures suivant l’examenafin de réduire l’exposition aux radiations ionisantes.

Après l’examen

Tout contact étroit avec un nourrisson ou une femme enceinte doit êtreévité au cours des 24 heures suivant l’examen.

La présence d'éthanol (80 mg/mL, soit au maximum 430 mg / unité deprise), dans le produit radiopharmace­utique, peut rendre dangereusel'ad­ministration de ce médicament chez les sujets alcooliques et doit êtreprise en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et lesgroupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou lesépileptiques. La présence d'éthanol peut modifier ou augmenter l'effetd'autres médicaments.

La présence d’alcool benzylique (9,4 mg/mL ; soit au maximum 55 mg/unité de prise) peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactiques chezles enfants de moins de trois ans.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir larubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

D'une manière générale, les traitements concomitants par des médicamentspré­sentant une activité pharmacologique vis-à-vis du cortex surrénalienmo­difient considérablement la fixation du norcholestérol iodé (131I). Il estdonc nécessaire d’interrompre les médicaments pouvant interférer avec lafonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne (par exemple lesglucocorti­coïdes, les inhibiteurs de la biosynthèse des corticoïdes tels quele mitotane, la métyrapone, l'aminoglutét­himide) ou avec le systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple la spironolactone, la plupart desdiurétiques dont le mécanisme d’action fait intervenir le cortexsurrénalien, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l’enzyme deconversion et les contraceptifs oraux contenant des oestrogènes) pendant aumoins 48 heures avant l'administration du produit radiopharmace­utique.

Un freinage corticotrope exogène par la dexamethasone peut cependant êtrenécessaire dans certaines indications.

Les hypocholestéro­lémiants sont susceptibles de majorer la fixation et ondoit donc en tenir compte dans l'interprétation des résultats de l'examen.

Si l'indication de l'exploration diagnostique concerne l'éventualité d'unadénome sécrétant de l'aldostérone, le traitement par la spironolactonedevra être arrêté pendant au moins 6 semaines avant le début del'examen.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants

Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est prévue chez unefemme en âge de procréer, il est important de déterminer si elle est ou nonenceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée commeenceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doute quant à uneéventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles très irréguliers,etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi de radiationsioni­santes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.

L'administration de doses à visée diagnostique de norcholestérol iodé(131I) est proscrite chez la femme enceinte, du fait de l’exposition du fœtusaux radiations (voir rubrique 4.3).

Avant d’administrer des produits radiopharmace­utiques à une mère quiallaite, il faut envisager la possibilité de retarder l’administration deradionucléides jusqu’à ce que la mère ait cessé l’allaitement, et à cequi est le choix le plus approprié parmi les produits radiopharmace­utiques entenant compte de la sécrétion de l’activité dans le lait maternel.

Si l’administration du médicament est jugée nécessaire, l’allaitementdoit être arrêté définitivement.

Tout contact étroit avec des nourrissons doit être évité durant24 h.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant englobe les types de réactions observées et lessymptômes classés par systèmes d’organes. Les fréquences ci-dessous sontdéfinies selon la convention suivante :

Très fréquent (³1/10) ; Fréquent (³1/100 à <1/10) ; Peu fréquent(³1/1.000 à <1/100) ; Rare (³1/10.000 à <1/1.000) ; Très rare(<1/10.000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

L'administration intraveineuse de norcholestérol iodé (131I) peut provoquerdes réactions indésirables de type anaphylactique. La symptomatologie est lamême que celle observée au cours d'une réaction d'hypersensibilité enl'absence de preuve d'une sensibilisation antérieure. Les symptômes de laréaction anaphylactique sont généralement de faible intensité (rougeur etsensation de chaleur, urticaire, nausées, hypotension) mais des signes plussévères tels qu'une bronchoconstriction ou un collapsus peuvent êtreobservés. La réaction anaphylactique apparaît généralement de façonimmédiate au décours de l'administration mais la possibilité d'une apparitionplus tardive (15 minutes après l'injection intraveineuse) ne peut êtreexclue. Le matériel nécessaire à l'administration d'anti-histaminiques, decorticoïdes et, éventuellement, d'adrénaline doit être à portéede main.

Il a été rapporté que l'administration intraveineuse de norcholestéroliodé (131I) peut provoquer des cas d'hypertension artérielle, de dorsalgies etde gêne thoracique.

Il convient d'éviter l'extravasation du produit radiopharmaceutique carcelle-ci peut entraîner des réactions tissulaires locales.

L'exposition aux radiations ionisantes peut potentiellement induire descancers ou développer des déficiences héréditaires. Comme la dose efficaceest de 72 mSv lorsque l’activité maximale de 40 MBq est administrée, laprobabilité que ces effets indésirables surviennent est faible.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Dans le cas de l’administration d’un surdosage accidentel denorcholestérol iodé (131I), la dose absorbée par le patient doit êtreréduite autant que possible en augmentant l’élimination du radionucléide del’organisme par une augmentation de la prise de liquides et par la prise delaxatifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits radiopharmace­utiques àusage diagnostique, dérivés de l'iode-131, code ATC : V09XA01.

Le norcholestérol iodé (131I) est un analogue du cholestérol: son devenirmétabolique est identique à celui du cholestérol jusqu'à l'étaped'accu­mulation active au niveau des surrénales mais il ne participe pas à labiosynthèse hormonale.

Aux concentrations chimiques et aux activités utilisées dans les examens dediagnostic, le norcholestérol iodé (131I) paraît n'avoir aucune activitépharma­codynamique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Moins de 1 % de la dose administrée de norcholestérol iodé (131I)s'accumule dans les glandes surrénales. La majeure partie de cette fixation sedéroule au cours des premières 48 heures après l'administration. Une partiede la quantité fixée par les surrénales fait l'objet d'un ou de plusieurscycles entérohépatiques.

Le produit est éliminé par voies rénale et fécale (à raison d'environ1/3 de la dose administrée pour chacune de ces voies en 9 jours).

Après les 9 jours, l'organisme retient encore 1/3 de la dose: cettequantité se distribue essentiellement de façon diffuse mais 2 % sontretrouvés au niveau du foie. Même en faisant appel à une inhibition efficacede la fixation thyroïdienne, il existe toujours un certain degré de captationthyroïdi­enne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chez la souris ont démontré qu’avec une seuleadministration intrapéritonéale de norcholestérol iodé (131I) à1000 mg/kg, aucune mort n’a été observée.

Les études de toxicité subaiguë, de mutagénèse et de cancérogénèse àlong terme n’ont pas été réalisées.

Ce médicament n’est pas destiné à être administré de façonrégulière ou continue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol, polysorbate 80, alcool benzylique, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

14 jours après la date de fabrication.

Après le premier prélèvement, conserver au réfrigérateur (entre 2°C et8°C) et utiliser dans les 8 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au congélateur à une température inférieure ou égaleà –18°C.

Le produit est livré à l'état congelé dans un emballage réfrigérécontenant de la neige carbonique. A la réception, le produit doit êtreconservé à une température inférieure ou égale à –18°C. Si le produitest décongelé à la réception, il ne doit être ni utilisé nirecongelé.

Pour les conditions de conservation du médicament après premierprélèvement, voir la rubrique 6.3.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementation­snationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 15 mL en verre étiré, incolore, de type I de la PharmacopéeEu­ropéenne, fermé par un bouchon en caoutchouc et une capsule enaluminium.

Présentation : 1 flacon multidose contenant de 37 à 7 4 MBq à la datede calibration.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans unenvironnement clinique. Leur réception, stockage, utilisation, transfert etélimination sont soumis aux règlementations et / ou licences appropriées del'organisation officielle compétente.

Les produits radiopharmace­utiques doivent être manipulés parl'utilisateur d'une manière qui satisfait aux normes de radioprotection et dequalité pharmaceutique. Les précautions appropriées pour l’asepsie doiventêtre prises.

Si l’intégrité du flacon est compromise lors de la préparation duproduit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Les procédures d’administration doivent être menées d’une façonminimisant le risque de contamination du produit et l’irradiation desopérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Avant l'utilisation, le conditionnement, la concentration radioactive et lespectre gamma doivent être vérifiés.

La pureté radiochimique est au minimum égale à 85%. L'activité due àl'iode-131 sous forme d'iodure n'est pas supérieure à 5%.

Le flacon doit être conservé à l'intérieur de sa protection plombée.

Le flacon ne doit jamais être ouvert. Après désinfection du bouchon, lasolution doit être prélevée aseptiquement à travers le bouchon à l'aided’une seringue à dose unique équipée d’un blindage de protectionapproprié et d'une aiguille stérile à usage unique.

L'administration de produits radiopharmace­utiques présente des risquespour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe et de lacontamination par les urines, les vomissements, les expectorations. Parconséquent il faut prendre des mesures de protection contre les radiationscon­formément aux réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIS BIO INTERNATIONAL

RN 306 – SACLAY

BP 32

91192 GIF-SUR-YVETTE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 564 452 9 5 : 2 à 10 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 juillet 2003

Date de dernier renouvellement: 17 avril 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

JJ mois AAAA

11. DOSIMETRIE

Selon la publication 80 de l'ICRP (Commission Internationale pour laProtection Radiologique), les doses de radiations absorbées par les patientssont les suivantes:

La dose efficace résultant de l’administration d’une activité maximalede 40 MBq est d’environ 72 mSv.

Pour l’administration d’une activité de 40 MBq, la dose de radiationsdélivrée aux organes cibles est de : 44 mGy pour le foie et 1160 mGy pour lathyroïde.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être utilisés que par despersonnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiensayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333–24 du Codede la Santé Publique.

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