NORMOSANG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - NORMOSANG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Normosang 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Héminehumaine................................................................................................................25 mg/ml

Une ampoule de 10 ml contient 250 mg d’hémine humaine.

Après dilution d’une ampoule de 10 ml dans 100 ml d’une solution deNaCl à 0,9 %, la solution diluée contient 2 273 microgrammes d’héminehumaine par ml.

Excipients à effet notoire : éthanol 96 % (1 g/10 ml) (voirrubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Normosang est une solution à diluer pour perfusion de couleur foncée

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des crises aiguës des porphyries hépatiques (porphyrie aiguëintermittente, porphyrie variegata, coproporphyrie héréditaire).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose journalière recommandée est de 3 mg/kg une fois par jour pendant4 jours, diluée dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium 0,9 % enflacon de verre et administrée en perfusion intraveineuse dans une grosse veineantébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée d’au moins30 minutes, en utilisant un filtre en ligne.

La dose ne doit pas dépasser 250 mg (une ampoule) par jour.

Exceptionnellement, en cas de réponse insuffisante après la première curede traitement, celle-ci peut être répétée sous surveillance stricte desparamètres biochimiques.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Les crises de porphyrie sont rares chez l’enfant, mais une expériencelimitée dans le cadre de la tyrosinémie suggère qu’une dose journalièremaximale de 3 mg/kg pendant 4 jours est bien tolérée, si elle estadministrée avec les mêmes précautions que chez l’adulte.

Mode d’administration

Les perfusions doivent être administrées dans une grosse veineantébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée d’au moins30 minutes. Après la perfusion, la veine doit être rincée avec 100 ml deNaCl à 0,9 %. Il est recommandé de commencer par 3 à 4 injections de10 ml de NaCl à 0,9 % en bolus, puis de perfuser le reste du sérumphysiologique pendant 10 à 15 minutes.

Pour la préparation de la solution, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Avant la mise en œuvre du traitement, il est nécessaire d’authentifierla crise de porphyrie hépatique à l’aide d’une série d’argumentscliniques et biologiques :

– anamnèse familiale ou personnelle évocatrice,

– signes cliniques évocateurs,

– détermination quantitative dans les urines de l’acidedelta-amino-lévulinique et du porphobilinogène (de préférence aux tests deWatson-Schwarz ou de Hoesch classiques mais considérés comme peu fiables).

· L’efficacité de Normosang est d’autant plus grande que le traitementest mis en route plus précocement par rapport au début de la crise.

· Après l’administration de la perfusion de Normosang, les douleursabdominales et les autres symptômes gastro-intestinaux disparaissentgénéralement en 2 à 4 jours. Les complications neurologiques (paralysies ettroubles psychiques) sont moins sensibles au traitement.

· Les crises porphyriques étant souvent associées à un risque decomplication cardio-vasculaire et neurologique, une surveillance adaptée doitêtre instaurée.

· Il est également important d’avertir les patients du risqued’aggravation ou de déclenchement des crises par le jeûne ou la prise decertains médicaments (notamment les œstrogènes, les barbituriques et lesstéroïdes), car en augmentant les besoins du foie en hème, ils sontsusceptibles de stimuler indirectement l’activité de l’acidedelta-amino-lévulinique synthétase.

· La solution diluée étant hypertonique, elle doit être administréetrès lentement par voie intraveineuse stricte.

Pour éviter la survenue d’une irritation veineuse, la perfusion doit êtreadministrée sur une durée d’au moins 30 minutes dans une grosse veine del’avant-bras ou dans une veine centrale.

· Une altération des veines périphériques a été observée lorsd’administrations répétées et peut empêcher l’utilisation des veinesaffectées pour une perfusion ultérieure, nécessitant alors l’utilisationd’une voie veineuse centrale. De ce fait, il est recommandé de rincer laveine avec 100 ml de NaCl à 0,9 % après la perfusion.

· Une thrombose dans la veine utilisée pour la perfusion peutéventuellement survenir après l’administration de Normosang. Quelques cas dethrombose dans les veines caves et leurs principales branches collatérales(veines iliaques et sous-clavières) ont été décrits. Le risque de thrombosedes veines caves ne peut être exclu.

· Si un cathéter intraveineux reste en place trop longtemps, l’irritationmécanique et l’irritation due au liquide d’injection peuvent causer deslésions vasculaires qui risquent de conduire à une extravasation.

· Il convient de tester le cathéter avant d’administrer la perfusion deNormosang et de le contrôler régulièrement durant la perfusion.

· En cas d’extravasation, une décoloration anormale de la peau peutapparaître.

· Des cas d’augmentation de la concentration en ferritine sérique ontété rapportés après des perfusions répétées. Il est par conséquentrecommandé de mesurer à intervalles de temps régulier le taux de ferritinesérique afin de surveiller le stock en fer de l’organisme. Si nécessaire,d’autres méthodes d’exploration et de mesures thérapeutiques pourrontêtre mises en œuvre.

· La couleur foncée de Normosang 25 mg/ml peut donner au plasma unecoloration inhabituelle.

· Les mesures standard de prévention des infections résultant del’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humainconsistent à sélectionner les donneurs, dépister des marqueurs spécifiquessur chaque don, et la fabrication par étapes efficacesd’inactivation/élimination des virus. Malgré ces dispositions, le risquede transmission d’agents infectieux ne peut être totalement exclu lors del’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasmahumain. Ceci concerne également les virus inconnus ou émergents et d’autresagents pathogènes.

· Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus à enveloppe telsque le VIH, le VHB et le VHC.

· A chaque administration de Normosang à un patient, il est vivementrecommandé de noter le numéro du lot administré, afin de garder unetraçabilité entre le produit administré et le patient.

· Normosang contient 1 g d’éthanol (96%) par ampoule de 10 ml. Celui-cipeut-être nocif pour les patients souffrant d’atteintes hépatiques,d’alcoolisme, d’épilepsie, de lésions ou d’affections cérébrales ainsique pour les femmes enceintes et les enfants. La quantité d’éthanol dansNormosang peut modifier ou augmenter les effets d’autres médicaments.

· Normosang ne doit pas être utilisé comme traitement préventif tant queles données disponibles sont limitées et que l’administration au long coursde perfusions régulières peut augmenter le risque de surcharge en fer (voirrubrique 4.8).

· Un apport suffisant en glucides est recommandé, en plus du traitement parNormosang et des autres mesures nécessaires telles que l’élimination desfacteurs déclenchants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Au cours du traitement par Normosang, l’activité enzymatique des enzymesP450 augmente. Le métabolisme des médicaments administrés simultanément etqui sont métabolisés par les enzymes à cytochrome P450 (tels que lesœstrogènes, les barbituriques, et les stéroïdes), peut augmenter lors del’administration de Normosang entraînant ainsi une exposition systémiqueplus faible.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En l’absence de données expérimentales et de données cliniquesspécifiques, les risques au cours de la grossesse ne sont pas définis;cependant, il n’a pas été observé à ce jour d’effet sur les nouveau-nésde mères traitées par Normosang pendant leur grossesse.

Allaitement

Normosang n’a pas fait l’objet d’étude au cours de l’allaitement.Toutefois, dans la mesure où de nombreuses substances sont excrétées dans lelait maternel, il convient d’être attentif lors de l’administration deNormosang au cours de l’allaitement.

En raison du nombre limité de données, Normosang ne peut pas êtrerecommandé à moins d’une nécessité absolue durant la grossesse etl’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Rien ne suggère que Normosang diminue l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactionsau site d’injection qui surviennent en particulier si la perfusion estréalisée dans une veine trop fine (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, parsystème-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Affections du système immunitaire

Rare : Réaction anaphylactoïde, hypersensibilité (telles que dermatitemédicamenteuse et œdème de la langue).

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : céphalées

Affections vasculaires

Très fréquent : abord veineux difficile

Fréquence indéterminée : thrombose au site d’injection, thromboseveineuse

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : au niveau du site d’injection : phlébite,douleur, œdème

Rare : pyrexie

Fréquence indéterminée : érythème au site d’injection, prurit au sited’injection, extravasation, nécrose au site d’injection

Investigations

Peu fréquent : augmentation de la concentration en ferritine sérique

Fréquence indéterminée : augmentation de la créatinine sanguine

Une augmentation de la concentration en ferritine sérique a été rapportéeaprès plusieurs années de traitement par perfusions répétées, ce quipourrait indiquer une surcharge en fer (voir rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d’emploi).

Affections de la peau

Fréquence indéterminée : décoloration anormale de la peau

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Après administration d’une forte dose, les expérimentations animalesréalisées avec Normosang ont montré que le foie était l'organe cible deseffets toxiques aigus. Chez le rat, une diminution de la pression artérielle aété observée à des doses 10 fois supérieures à la posologie recommandéechez l’homme. De fortes doses sont susceptibles d’entraîner des troubles del’hémostase.

Normosang contient 4 000 mg de propylène glycol par ampoule de 10 ml. Lepropylène glycol à forte dose peut entraîner des effets indésirables auniveau du système nerveux central, une acidose lactique, une toxicité rénaleet hépatique, une hyperosmolarité plasmatique et des réactionsd'hémolyse.

Des cas de surdosage avec Normosang ont été signalés. Par exemple, unpatient, a présenté de légers vomissements, des douleurs et une sensibilitédans l’avant-bras (au site de perfusion) puis a récupéré sans incident. Unautre patient ayant reçu 10 ampoules de Normosang (2 500 mg d’héminehumaine) en une seule perfusion a développé une insuffisance hépatiquefulminante. Un patient, qui avait des antécédents d’hépatite chronique, areçu 4 ampoules de Normosang (1 000 mg d’hémine humaine) et a développéune insuffisance hépatique nécessitant une transplantation. Un patient ayantreçu 12 ampoules de Normosang (3 000mg d’hémine humaine) en deux jours aprésenté une hyperbilirubinémie, une anémie et une diathèse hémorragiquegénéralisée. Ces effets ont persisté plusieurs jours aprèsl’administration, mais l’état du patient s’est ensuite amélioré sansséquelles.

Une insuffisance rénale transitoire a également été rapportée chez unpatient qui avait reçu une forte dose (1 000 mg) d’hématine, une autreforme d’hème.

Une surveillance stricte de l’hémostase, des fonctions hépatique, rénaleet pancréatique devra être réalisée jusqu'à leur normalisation.

Une surveillance cardio-vasculaire (possibilité de troubles du rythme) devraégalement être effectuée.

Mesures thérapeutiques :

– des perfusions d’albumine devront être administrées pour fixerl’hémine circulante libre et potentiellement réactive,

– l’administration de charbon activé permettra d’interrompre larecirculation entéro-hépatique de l’hème,

– l’hémodialyse est nécessaire pour éliminer le propylène glycol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, code ATC: BO6AB.

L’arginate d’hémine s’adresse aux porphyries hépatiques (porphyrieaiguë intermittente, porphyrie variegata et coproporphyrie héréditaire). Cesporphyries sont caractérisées par l’existence d’un bloc métabolique surla voie de la biosynthèse de l’hème d’où :

1) un déficit en hème nécessaire à la synthèse de diverseshémoprotéines,

2) surtout l’accumulation, en amont du bloc métabolique, de précurseursdirectement ou indirectement toxiques pour l’organisme.

L’administration d’hémine, en réduisant le déficit en hème, réprimepar rétroaction la delta-amino-lévulinique synthétase (l’enzyme clé de lasynthèse des porphyrines), ce qui bloque le processus de synthèse desporphyrines et des précurseurs toxiques de l’hème. Ainsi, tout encontribuant au rétablissement de taux normaux d’hémoprotéines et depigments respiratoires, l’hème corrige les perturbations biologiquesobservées chez les porphyriques.

La biodisponibilité de l’arginate d’hémine étant comparable à cellede la methémalbumine qui est la forme de transport naturelle de l’hème, sonefficacité se vérifie en phase de latence de la maladie comme en période decrise. Dans les deux cas mais surtout en cas de crise aiguë, les perfusionsd’hémine sont susceptibles de normaliser l’excrétion urinaire d’acidedelta-amino-lévulinique et de porphobilinogène, les deux principauxprécurseurs dont l’accumulation est une des caractéristiques de lamaladie.

Ces données sont valables à la fois pour la porphyrie aiguë intermittenteet pour la porphyrie variegata.

Contrairement à des préparations galéniques plus anciennes, les perfusionsd’arginate d’hémine ne provoquent aucune modification significative desparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse chez des volontaires sains.Tous ces paramètres sont restés inchangés à l’exception des concentrationsen facteurs IX et X qui ont diminué de 10 à 15 % de façon transitoire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion intraveineuse d’hémine (3 mg/kg), les paramètrespharmacocinétiques (moyenne ± DS) observés chez des volontaires sains et despatients atteints de porphyrie sont les suivants :

C(o)………………………………………………………………………………………………………………………………………60,0 ±17 µg/ml

t½d’élimination…………………………………………………………………………10,8 ±1,6 heures

Clairance plasmatiquetotale………………………………………………………….3,7 ±1,2 ml/min

Volume dedistribution…………………………………………………………………3,4 ±0,9 l

Après des perfusions réitérées, la demi-vie de l’hème dansl’organisme augmente; elle s’élève à 18,1 heures après la 4eperfusion.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique, toxicologieen administration répétée, mutagénicité, et immunogénicité, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme. Normosang étant un médicamentd’origine humaine, les études non cliniques à long terme du traitementn’ont pas de sens, par conséquent les études de cancérogénèse et desfonctions de reproduction n’ont pas été réalisées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Arginine

Ethanol à 96 %

Propylène glycol

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après dilution, la solution doit être utilisée dans l’heure.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml de solution en ampoule (verre de type I) – boîte de 4.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Préparation de la solution :

Normosang, présenté en ampoules, est à diluer immédiatement dans 100 mld’une solution de NaCl à 0,9 % dans un flacon de verre ; la quantité deproduit nécessaire, calculée en fonction du poids du patient, est transféréede l’ampoule dans le flacon de verre. La dilution doit être réalisée dansun flacon de verre à cause d’une dégradation de l’hémine légèrementplus rapide dans les récipients en plastique PVC.

Ne pas préparer plus d’une ampoule par jour.

La solution doit être utilisée dans l’heure qui suit la dilution.

La solution de Normosang étant foncée y compris après dilution, il estdifficile de vérifier visuellement l’absence de particules en suspension. Dece fait, l’utilisation d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre estrecommandée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RECORDATI RARE DISEASES

Immeuble le Wilson

70, avenue du Général De Gaulle

92800 Puteaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 558 611 1 9 : 10 ml de solution en ampoule (verre de typeI) – boîte de 4

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE