NORSET 15 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NORSET 15 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé de NORSET 15 mg, contient 15 mg demirtazapine.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de NORSET 15 mgcontient 109 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Ovale, biconvexe, jaune, rainuré avec la mention « MSD » sur une face etun code (TZ3) de chaque côté de la rainure sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NORSET est indiqué chez les adultes dans le traitement des épisodesdépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose journalière efficace est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.

En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait enthéorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponseest insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu’à la dosemaximale. Si aucune réponse n’est constatée au cours des 2 à 4 semainessui­vantes, le traitement devra être arrêté.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d’au moins 6 mois pour assurer la disparition complètedes symptômes.

Il est recommandé d’arrêter le traitement par la mirtazapinepro­gressivement afin d’éviter les symptômes de sevrage (voirrubrique 4.4).

Sujets âgés

La dose recommandée est la même que chez l’adulte. Toute augmentation deposologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenirune réponse clinique satisfaisante et bien tolérée.

Insuffisance rénale

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque NORSET estprescrit à cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsqueNORSET est prescrit à cette catégorie de patients, en particulier chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n’ont pas faitl’objet d’études spécifiques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

NORSET ne devrait pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent demoins de 18 ans car son efficacité n'a pas été démontrée au cours des deuxétudes cliniques à court terme (voir rubrique 5.1) et pour des raisons desécurité d'emploi (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

La demi-vie d’élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures,NORSET peut être administré en une prise quotidienne unique. Il doit êtrepris de préférence en une prise unique le soir au coucher. NORSET peutégalement être administré en deux prises (une le matin et une au coucher, ladose la plus importante devant être prise au coucher).

Le comprimé doit être pris par voie orale, avec du liquide, et être avalésans être mâché.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Association de la mirtazapine et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de NORSET est déconseillée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plusfréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et lesadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentivepour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescentcon­cernant la croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à l’obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou detentatives de suicide, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroitependant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versusplacebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant destroubles psychiatriques, a montré une augmentation du risque de comportement detype suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités parantidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement ledébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients et leurentourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées ou de comportementssu­icidaires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule laquantité minimale de comprimés pelliculés de NORSET permettant une bonneprise en charge du patient devra être donnée à celui-ci afin de réduire lerisque de surdosage.

Aplasie médullaire

Des cas d’aplasie médullaire, en général de granulocytopénie oud’agranulocytose, ont été rapportés au cours d’un traitement par NORSET.De rares cas d’agranulocytose réversibles ont été rapportés au coursd’études cliniques avec NORSET. Depuis la commercialisation de NORSET, detrès rares cas d’agranulocytose ont été rapportés, le plus souventréversibles, mais parfois d’évolution fatale. Les cas ayant entraîné ledécès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Lemédecin doit être attentif à l’apparition de symptômes tels que fièvre,maux de gorge, stomatite ou autres signes d’infection ; si de tels symptômessurve­naient, le traitement sera arrêté et une numération-formule sanguinesera effectuée.

Ictère

Le traitement devra être arrêté en cas d’apparition d’un ictère.

Cas nécessitant une surveillance

Une adaptation posologique soigneuse ainsi qu’une surveillance étroite etrégulière sont nécessaires chez les patients présentant :

· Une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien quel’expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au coursd’un traitement par la mirtazapine, NORSET doit être, comme les autresantidépres­seurs, introduit avec prudence chez les patients présentant desantécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez toutpatient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentationde la fréquence des crises.

· Une insuffisance hépatique : après administration d’une dose oraleunique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminuéd’environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatiqueétait normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmentéd’environ 55 %.

· Une insuffisance rénale : après administration d’une dose orale uniquede 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d’insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairancede la créatinine £ 10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminuérespec­tivement d’environ 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Lesconcentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmentéd’environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n’est apparueentre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin.

· Une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une anginede poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituellesdoivent être prises et les traitements concomitants administrés avecprudence.

· Une pression artérielle basse.

· Un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuventaltérer l’équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d’insulineet/ou d’hypoglycémiant oral peut s’avérer nécessaire et une surveillanceétroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doiventêtre prises en compte :

· Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en casd’administration d’antidépresseurs à des patients atteints deschizophrénie ou d’autres troubles psychotiques ; les pensées paranoïdespeuvent être majorées.

· En cas de traitement de la phase dépressive d’un trouble bipolaire, unpassage à une phase maniaque est possible. Les patients ayant des antécédentsde manie/hypomanie doivent être étroitement surveillés. La mirtazapine doitêtre arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque.

· Bien que NORSET n’entraîne pas de dépendance, l’expérience depuisla commercialisation montre que l’arrêt brutal d’un traitement prolongépeut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions desevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les diverssymptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont : étourdissemen­ts,agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aientété rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noterqu’ils peuvent être dus à la pathologie sous-jacente. Comme précisé enrubrique 4.2, il est recommandé d’arrêter progressivement le traitement parla mirtazapine.

· Des précautions doivent être prises chez les patients présentant destroubles de la miction tels qu’une hypertrophie prostatique et chez lespatients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de lapression intraoculaire (bien qu’il y ait peu de risque avec NORSET du fait desa très faible activité anticholinergique).

· Akathisie/agitation psychomotrice : L’utilisation d’antidépresseurs aété associée avec le développement d’une akathisie, caractérisée par uneagitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souventaccompagné d’une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Cessymptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines detraitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patientsdéveloppant ces symptômes.

· Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointe, detachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis lacommercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est survenue dans uncontexte de surdosage ou chez des patients présentant d’autres facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’utilisation­concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir rubriques4.5 et 4.9). La prudence est recommandée lorsque NORSET est prescrit chez despatients atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ou ayant desantécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ainsi qu’enassociation avec d’autres médicaments susceptibles d’allongerl’in­tervalle QTc.

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème polymorphe, pouvant engager le pronosticvital ou être fatales, ont été signalées dans le cadre de traitements àbase de NORSET.

Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactions apparaissent,NORSET doit être arrêté immédiatement.

Si le patient a développé l’une de ces réactions en raison del’utilisation de NORSET, il ne faudra jamais recommencer un traitement à basede NORSET chez ce patient.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriéed’hor­mone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec lamirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risquecomme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicamentsconnus pour provoquer une hyponatrémie.

Syndrome sérotoninergique

Interaction avec des substances à activité sérotoninergique : un syndromeséroto­ninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avecd’autres médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5). Les symptômesdu syndrome sérotoninergique peuvent être : hyperthermie, rigidité,myoclo­nies, instabilité du système nerveux autonome, avec possibilité defluctuations rapides des constantes vitales, modifications de l’état mentalincluant confusion, irritabilité et agitation extrême allant jusqu’audélire et au coma. Une prudence particulière et une surveillance clinique plusétroite est requise lorsque ces substances actives sont associées à lamirtazapine. Si des événements de ce type se produisent, le traitement par lamirtazapine devra être interrompu et un traitement symptomatique initié.D’après l’expérience depuis la commercialisation, la survenue d’unsyndrome sérotoninergique est très rare chez les patients traités par NORSETseul (voir rubrique 4.8).

Sujets âgés

Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce quiconcerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des étudescliniques avec NORSET, les effets indésirables n’ont pas été rapportésplus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autresgroupes d’âge.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

· La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec desIMAO, ni dans les deux semaines qui suivent l’arrêt d’un traitement parIMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l’arrêtd’un traitement par mirtazapine et le début d’un traitement par IMAO (voirrubrique 4.3). De plus, comme avec les ISRS, l’administration concomitanted’au­tres substances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol,liné­zolide, bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations àbase de millerpertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l’apparitiond’ef­fets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique : voir rubrique4.4). La prudence est recommandée et une surveillance clinique plus étroiteest nécessaire quand ces substances sont associées à la mirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives desbenzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart desantipsycho­tiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudences’impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à lamirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC del’alcool. Il faut donc conseiller aux patients d’éviter la prise deboissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.

· La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné uneaugmentation faible mais statistiquement significative du rapport international­normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Etant donnéqu’avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé nepeut pas être exclu, il est recommandé de surveiller l’INR en cas detraitement concomitant par la warfarine et la mirtazapine.

· Le risque d’allongement de l’intervalle QT et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple torsades de pointes) peut être accru en casd’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QTc(par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques).

Interactions pharmacocinétiques

· La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraînéun quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu’une diminutiondes concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 %et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolismehé­patique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine,il peut être nécessaire d’augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitementpar un tel médicament est arrêté, il peut s’avérer nécessaire de diminuerla dose de mirtazapine.

· La co-administration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l’AUC dela mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %.

· Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) estadministrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes demirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doiventêtre prises et on peut être amené à réduire la dose lors del’administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants duCYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés,l’éryt­hromycine, la cimétidine ou la néfazodone.

· Les études d’interactions n’ont mis en évidence aucun effetpharmaco­cinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à laparoxétine, l’amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données limitées concernant l’utilisation de la mirtazapine chez lafemme enceinte ne montrent pas d’augmentation du risque de malformationscon­génitales. Des études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène cliniquement significatif, cependant unetoxicité sur le développement a été observée (voir rubrique 5.3).

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendantla grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risqued'hyper­tension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Bienqu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP ettraitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclu, compte tenudu mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations desérotonine).

NORSET doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte. Si NORSETest utilisé jusqu’à la naissance ou peu avant, une surveillance post-nataledu nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions desevrage.

Les études chez l’animal et des données limitées chez l’homme ontmontré que la mirtazapine n’était excrétée dans le lait maternel qu’entrès faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l’allaitement oule traitement par NORSET doit être prise en tenant compte, d’une part dubénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant, et d’autre part dubénéfice du traitement par NORSET pour la mère.

Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chezl'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

NORSET a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. NORSET peut altérer la concentration etla vigilance (en particulier en début de traitement). Les patients devront, lecas échéant, systématiquement éviter d’effectuer des tâchespotenti­ellement dangereuses qui nécessitent de la vigilance et une bonneconcentration, comme conduire un véhicule motorisé ou utiliser unemachine.

4.8. Effets indésirables

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômesassociés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficilede distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceuxcausés par le traitement par NORSET.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chezplus de 5 % des patients traités par NORSET au cours d’études randomiséesversus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, unesécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation de l’appétit, unétourdissement et une fatigue.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème polymorphe, ont été signalées dans lecadre de traitements à base de NORSET (voir rubrique 4.4).

Tableau des réactions indésirables

Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (ycompris dans des indications autres que l’épisode dépressif majeur) ontévalué les effets indésirables de NORSET. La méta-analyse a étudié20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu’à12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant desdoses de mirtazapine allant jusqu’à 60 mg, et 850 patients(79 an­nées-patients) recevant un placebo. Les phases d’extension de cesessais ont été exclues de l’analyse afin d’assurer la comparabilité avecle traitement par placebo.

Le tableau 1 présente l’incidence par catégorie des effets indésirablessur­venus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquemen­tsignificative­ment plus élevée sous NORSET que sous placebo, ainsi que leseffets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effetsindésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement deces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effetsindésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n’a étéobservé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versusplacebo, a été classée comme « indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables de NORSET

1 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significative plus élevée au cours du traitementpar NORSET qu’avec le placebo.

2 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plusfréquemment pendant le traitement par le placebo qu’avec NORSET, mais sansdifférence statistiquement significative.

3 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significative plus élevée au cours du traitementpar le placebo qu’avec NORSET.

4 N.B. une diminution de dose n’entraîne généralement pas uneréduction de la somnolence/sé­dation, mais peut compromettre l’efficacitéan­tidépressive.

5 Au cours d’un traitement par antidépresseur en général, une anxiétéet une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuventapparaître ou s’aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d’untraitement par mirtazapine.

6 Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportéspendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

7 Dans la plupart des cas, les patients se sont rétablis à l’arrêt dutraitement.

Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ontmontré des élévations transitoires des transaminases et desgamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquencestatis­tiquement significative des effets indésirables associés n’a étérapportée sous NORSET comparativement au placebo).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés au coursdes études cliniques chez l'enfant : prise de poids, urticaire ethypertrigly­céridémie (voir également la rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience actuelle sur le surdosage avec NORSET seul indique que lessymptômes sont en général légers. Une dépression du système nerveuxcentral, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsiqu’une tachycardie et une hyper ou hypotension légère. Cependant, une issueplus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettementsupé­rieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas depolyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l’intervalle QT et destorsades de pointe ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitementassurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Uncontrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) devra être effectué.L’uti­lisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent égalementêtre envisagés.

Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent êtreentreprises en cas de surdosage chez l'enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antidépresseurs, code ATC :N06AX11.

La mirtazapine est un antagoniste α2 présynaptique d’action centrale quiaugmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergi­quecentrale.

La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquemen­tmédiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étantbloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblentintervenir dans l’activité antidépressive, l’énantiomère S(+) enbloquant les récepteurs α2 et 5-HT2 et l’énantiomère R(–) en bloquantles récepteurs 5-HT3.

L’activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 del’histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n’apratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, aseulement des effets limités (par exemple hypotension orthostatique) sur lesystème cardiovasculaire.

L'effet de NORSET (mirtazapine) sur l'intervalle QTc a été évalué dans unessai clinique randomisé et contrôlé versus placebo et moxifloxacine,im­pliquant 54 volontaires sains utilisant une dose normale de 45 mg et unedose supra-thérapeutique de 75 mg. La modélisation linéaire e-max asuggéré que l’allongement des intervalles QTc est resté inférieur au seuilfixé pour un allongement cliniquement significatif (voir rubrique 4.4).

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebochez des enfants âgés de 7 à 18 ans présentant un trouble dépressifmajeur (n=259) prenant une dose variable pendant les 4 premières semaines(15–45 mg de mirtazapine) suivie d’une dose fixe (15, 30 ou 45 mg demirtazapine) pendant 4 autres semaines n’ont pas pu démontrer de différencesig­nificative entre la mirtazapine et le placebo sur le critère de jugementprincipal ni sur aucun des critères de jugement secondaires. Une prise de poidssignificative (≥7%) a été observée chez 48,8% des patients traités parNORSET contre 5,7% dans le bras placebo. Une urticaire (11,8% vs 6,8%) et unehypertrigly­céridémie (2,9% vs 0%) ont également été observéesfréqu­emment.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de NORSET, la mirtazapine, substance active, estrapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≈ 50 %), le pic deconcentration plasmatique étant atteint en deux heures environ. La prise denourriture n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique de lamirtazapine.

La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d’environ85 %.

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation etl’oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant del’étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 etCYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de laformation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolitedéméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profilpharmaco­cinétique que la substance mère.

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines etles fèces en quelques jours.

La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; desdemi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois étéobservées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommesjeunes. La demi-vie d’élimination est suffisante pour justifier une prisequotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, aprèslesquels le produit ne s'accumule plus.

La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchettedes doses recommandées.

Populations particulières

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisancerénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dudéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin,aucun effet tératogène n’a été observé. Avec une exposition systémiquecorres­pondant à deux fois l’exposition humaine thérapeutique maximale, on aconstaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution dupoids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendantles trois premiers jours de lactation chez le rat.

La mirtazapine ne s’est pas révélée génotoxique au cours d’une sériede tests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de l’ADN.Les tumeurs thyroïdiennes observées dans une étude de carcinogénicité chezle rat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude decarcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses nongénotoxiques, propres à l’espèce et associés à un traitement à longterme par de fortes doses d’inducteurs des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose, stéarate de magnésium, silicecolloïdale anhydre, lactose monohydraté.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés de NORSET sont conditionnés dans des plaquettesfaites d’un film de chlorure de polyvinyle opaque et d’un feuilletd’aluminium comprenant un revêtement thermo soudé du côté en contact avecles comprimés pelliculés.

Des plaquettes contenant 10 comprimés pelliculés sont disponibles.

Les présentations suivantes sont disponibles pour les comprimés pelliculésà 15 mg en plaquettes: 30 (3×10), 60 (6×10), 90 (9×10).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 344 541 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 344 542 9 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 344 543 5 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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