NOVATREX 2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOVATREX 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,5 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) en traitement d’entretien chezles adultes et les patients pédiatriques.

· Psoriasis de l'adulte :

o psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques­classiques (puvathérapie, rétinoïdes),

o érythrodermie psoriasique,

o psoriasis pustuleux généralisé.

Compte-tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l'utilisationavant l'âge de 50 ans doit être soigneusement pe­sée.

· Polyarthrite rhumatoïde active.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant del’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhensionex­haustive des risques du traitement par méthotrexate.

Avertissement important concernant l’administration de NOVATREX(métho­trexate)

Dans le traitement d’entretien des leucémies aigües lymphoblastiques, dupsoriasis de l’adulte et de la polyarthrite rhumatoïde active, NOVATREX(métho­trexate) doit être pris uniquement une fois par semaine. Des erreursposologiques dans l’utilisation de NOVATREX (méthotrexate) peuvent entraînerdes effets indésirables graves, y compris le décès du patient. Veuillez liretrès attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques duproduit.

L’attention des patients doit être attirée sur le respect de la doseprescrite et sur le danger d’une prise quotidienne. Aussi, il est recommandéde préciser sur l’ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit êtreadministré (voir rubrique 4.4).

Le prescripteur doit s’assurer que les patients ou soignants sont capablesde suivre le schéma d’administration hebdomadaire.

1 / Leucémies aiguës lymphoblastiques en traitement d’entretien

Adultes : 20 à 40 mg/m2 une fois par semaine.

Patients pédiatriques : 20 mg/m2 une fois par semaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

Les comprimés de NOVATREX 2, 5 mg ne doivent pas être administrés auxpatients pédiatriques incapables d’avaler les comprimés en toutesécurité.

Remarque : Les posologies varient selon les protocoles ; elles doivent êtreajustées en fonction de la réponse clinique et de la tolérancehéma­tologique.

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patientspédia­triques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutique­sactuellement publiés pour les patients pédiatriques.

Les dosages sont généralement déterminés en fonction de la surfacecorporelle du patient et le traitement d’entretien représente un traitementau long cours.

2/ Dermatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en uneprise unique.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

3/ Rhumatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en uneprise unique.

Quelle que soit l’indication, l’institution du traitement et sesajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg parsemaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

Supplémentation en acide folique :

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, unesupplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire latoxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, unestomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine, estrecommandée lors d’un traitement par méthotrexate (même àfaible dose).

Quel que soit le schéma d’administration de l’acide folique choisi,l’acide folique ne doit pas être pris le jour de l’administrati­onhebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôlerles taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de50 ans, puisque l’administration d’acide folique peut masquer unedéficience en vitamine B12.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale –ajustements de dose

Le méthotrexate est largement excrété par les reins et doit donc êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale(voir rubriques 4.3 et 4.4). Le médecin peut avoir besoin d’ajuster la dosepour éviter l’accumulation de médicament. Le tableau ci-dessous indique lesdoses de départ recommandées chez les patients insuffisants rénaux ; ledosage peut nécessiter un ajustement supplémentaire en raison de la grandevariabilité pharmacocinétique en fonction des personnes.

Voie orale

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min) (voir rubrique 4.2 et 4.4),

· atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire (voirrubrique 4.4),

· insuffisance respiratoire chronique,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· grossesse dans des indications non oncologiques (voir rubrique 4.6),

· en association avec les vaccins vivants atténués, le probénécide, letriméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), l’acitrétine,l’a­cide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires lorsque le méthotrexate est utilisé à des dosessupérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique 4.5),

· syndrome d’immunodéficience acquise,

· hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

Le prescripteur doit s’assurer que les patients comprennent bien queNOVATREX (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois par semaine.

Les patients doivent être informés de l’importance de respecter lesprises hebdomadaires uniques.

L’attention des patients doit être attirée sur le rythme hebdomadaire del’administration du méthotrexate (voir rubrique 4.2). Il existe un risqued’une toxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexatequ­otidienne (voir rubrique 4.9) au lieu d’hebdomadaire, en particulier chezles patients âgés. Il est recommandé de préciser sur l’ordonnance le jourde la semaine où NOVATREX doit être administré, afin d’éviter touteconfusion pouvant entrainer un surdosage accidentel.

Les patients doivent être informés des bénéfices et des risquespotentiels liés à l’utilisation du méthotrexate (y compris des signes etdes symptômes précoces de toxicité), de la nécessité de consulterrapidement leur médecin en cas d’apparition de ces signes ou symptômes et dela nécessité d’une surveillance étroite, incluant des analyses biologiquespé­riodiques pour contrôler la toxicité du médicament.

Chez les patients fumeurs et/ou atteints de certaines affectionsbroncho-pulmonaires, en particulier dilatation des bronches ou fibrose, il estconseillé d’évaluer la fonction respiratoire avant l’instauration dutraitement. Dans tous les cas, une radiographie pulmonaire doit être pratiquéeavant de débuter le traitement par méthotrexate.

Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, incluant la pneumonieinter­stitielle aiguë ou chronique, peut survenir tout au long du traitement etmême à de faibles doses. Celle-ci n’est pas toujours complètementré­versible. Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde courent lerisque de développer un poumon rhumatoïde, souvent associé à unepneumopathie interstitielle. Le méthotrexate peut exacerber cette pathologiepul­monaire sous-jacente. L’apparition de symptômes évocateurs (toux sèche,dyspnée, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées et, sinécessaire, à l’arrêt du traitement.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportéslorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculariteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

En raison de ses propriétés immunodépressives, le méthotrexate peutfavoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infectionsoppor­tunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystisca­rinii. Il importe donc :

· de rechercher un foyer infectieux et, le cas échéant, de l’éradiqueravant la mise en route du traitement,

· d’assurer une surveillance régulière, la survenue d’une infectionétant possible tout au long du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en casd’ulcérations digestives évolutives. La survenue d’une stomatite sévèreou d’ulcérations digestives impose l’arrêt du traitement.

Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un« syndrome de lyse tumorale » chez les patients atteints de tumeurs àcroissance rapide. Des mesures de soutien et pharmacologiques appropriéespeuvent prévenir ou atténuer cette complication.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) ont étérapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent enassociation avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut êtrefatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravationdes symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entrainer une altérationde la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel etune aménorrhée chez les humains pendant le traitement et durant une brèvepériode après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse etl’ovogenèse durant la période de son administration – effets qui semblentêtre réversibles après l’interruption du traitement (voir rubriques4.6 et 4­.8).

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desmalformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentielssur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitalesdoivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique4.6). Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit êtreconfirmée avant d’utiliser NOVATREX. Si des femmes en âge de procréer sonttraitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement etpendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit êtreutilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique4.6. Des cas de dépressions médullaires sévères inattendues (certainesd’issue fatale), d’aplasies médullaires et une toxicité gastro-intestinaleont été rapportées lors de l’administration concomitante de méthotrexateet d’AINS (voir rubrique 4.5).

Des cas de fibroses hépatiques et de cirrhoses ont été rapportés lors del’utilisation prolongée de faibles doses de méthotrexate. Ces complicationspe­uvent ou non être associées à des symptômes cliniques ou des anomalies destests hépatiques.

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ou d’aggravation­d’infection par le virus de l’hépatite C ont été rapportés, parfoisd’évolution fatale. Certains cas étant apparus après l’arrêt duméthotrexate.

Chez les patients ayant des antécédents d’hépatite B ou C, des tauxélevés d’anticorps, d’antigènes et une PCR positive (présence d’ADNviral) doivent faire retarder la mise en route du traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Le méthotrexate est déconseillé en association avec la phénytoïne(fos­phénytoïne), les pénicillines, le tadézolide, la ciprofloxacine,l’o­laparib et le protoxyde d’azote.

Le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine estdéconseillé avec le kétoprofène, avec les autres AINS, les antisécrétoire­sinhibiteurs de la pompe à protons (voir rubrique 4.5).

Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite despatients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuventdépendre de la dose ou de la fréquence d’administration ; les effetsindésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout aulong du traitement.

La plupart de ces effets sont réversibles s’ils sont détectésprécocement et lorsqu’ils surviennent, la dose doit être réduite ou letraitement arrêté.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avecprécaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse dubénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidivede la toxicité.

Une surveillance biologique régulière est nécessaire

· pour l’état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance tous les15 jours pendant les 3 premiers mois puis mensuelle ;

· pour l’état rénal (urée, créatinine), pour l’état hépatique(albumine, transaminases, bilirubine) : surveillance mensuelle.

Une surveillance plus fréquente est nécessaire pendant le traitementanti­néoplasique.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomesmalins peuvent survenir. Après l’arrêt du méthotrexate, ces lymphomespeuvent régresser spontanément et donc ne pas nécessiter de traitementcyto­toxique. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doitêtre instauré.

Supplémentation en acide folique

Une carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, unesupplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire latoxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, unestomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique à une dose ≥ 5 mg/semaine, estrecommandée lors d’un traitement par méthotrexate (même à faible dose).Quel que soit le schéma d’administration de l’acide folique choisi,l’acide folique ne doit pas être pris le jour de l’administrati­onhebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôlerles taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de50 ans, puisque l’administration d’acide folique peut masquer unedéficience en vitamine B12.

Toxicité gastro-intestinale

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant unedéshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu’à completrétablis­sement.

Toxicité hématologique

Le méthotrexate peut induire une cytopénie isolée (anémie, neutropénieou thrombopénie), voire une pancytopénie ou une aplasie médullaire. Leméthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients présentantun dysfonctionnement hématopoïétique préexistant (voir rubrique 4.5). Desséquelles cliniques, telles qu’une fièvre, des infections et une hémorragiedans diverses localisations sont susceptibles de se produire. Le méthotrexatedoit être immédiatement arrêté en cas de modification significative de lanumération formule sanguine.

Toxicité hépatique

Le méthotrexate peut induire des hépatites aiguës, parfois précoces, etune fibrose, voire une cirrhose lors de son utilisation prolongée(géné­ralement > 2 ans). La cirrhose s’observe plus volontiers dans lepsoriasis que dans la polyarthrite rhumatoïde : lorsqu'il existe un risque defibrose hépatique (notamment chez les sujets traités pour un psoriasis), lanécessité d'une biopsie hépatique avant et durant le traitement parméthotrexate doit être évaluée en fonction des avancées scientifiquesac­tuelles. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risquedes patients avec facteurs de risque tels que consommation excessive d'alcool,élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents personnels oufamiliaux de maladie hépatique, diabète, obésité et exposition significativeà des médicaments ou agents chimiques hépatotoxiques.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandéd'éviter de consommer de l'alcool au cours du traitement.

Parmi les facteurs prédisposant à la cirrhose, on note la dose cumuléetotale de méthotrexate (en règle générale > 1,5 g), la prise d’alcool,l’obésité, le diabète et un âge avancé. Une hépatite chronique de type Bou C pourrait également potentialiser ce risque (à rechercher de principeavant de débuter le traitement).

Bien que la cirrhose puisse se développer en l’absence de perturbation destests hépatiques, la persistance d’anomalies des tests hépatiques(tran­saminases notamment) ou l’apparition d’une hypo-albuminémie (<33g/L), doit remettre en question la poursuite du traitement par leméthotrexate. La décision devra prendre en compte le rapport bénéfice/risqu­eindividuel, en s’aidant si nécessaire d’une ponction-biopsie dufoie (PBF).

Une augmentation ponctuelle des transaminases supérieure à 2 fois lalimite supérieure de la normale est fréquente et justifie une adaptationposo­logique.

Etats infectieux et immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en casd’infection en cours. Le méthotrexate est contre-indiqué dans les syndromesd’im­munodéficience acquise. Dans les autres cas de déficit immunitaire, lerapport bénéfice/risque du méthotrexate doit être soigneusement évaluéavant l’administration.

Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumonies àPneumocystis carinii, peuvent survenir. L’éventualité d’une pneumonie àPneumocystis carinii doit être évoquée chez un patient présentant dessymptômes pulmonaires.

Vaccination

La vaccination par des vaccins vivants est contre-indiquée. Des cas dedisséminations après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole,variole) ont été rapportés.

Neurologie :

Des cas de leucoencéphalo­pathie décrits après plusieurs années detraitement, parfois fatals, ont aussi été rapportés chez des patients ayantreçu du méthotrexate par voie orale.

En cas d’apparition de symptômes évocateurs d’uneleucoencép­halopathie, il est impératif de suspendre le traitement, et depratiquer des examens complémentaires (IRM en particulier).

Toxicité pulmonaire

Des signes pulmonaires tels qu’une toux, pouvant être sèche, de lafièvre, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur uneradiographie du thorax ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant letraitement par méthotrexate, peuvent être le signe d’une affectionpoten­tiellement dangereuse nécessitant une hospitalisation. Ce type desymptomatologie doit faire l’objet d’investigations appropriées et sinécessaire d’une interruption du traitement. Une atteinte pulmonaire peutsurvenir à toutes les posologies. Une pathologie infectieuse pulmonaire doitêtre éliminée.

Toxicité rénale

Le traitement par méthotrexate doit être entrepris avec la plus grandeprécaution et à des doses réduites chez les patients présentant des troublesde la fonction rénale, car cette affection ralentit l’élimination duméthotrexate.

Comme le méthotrexate est éliminé principalement par les reins, il fauts’attendre à des concentrations sériques accrues en présence d’uneinsuffisance rénale, ce qui peut entraîner des effets indésirablesgraves.

S’il y a une suspicion d’altération de la fonction rénale (par exemplechez les sujets âgés), la surveillance devrait avoir lieu à des intervallesplus courts. Ceci s’applique en particulier lorsque des médicaments quiaffectent l’élimination du méthotrexate, ou qui causent des lésionsrénales (par exemple des AINS) ou qui peuvent potentiellement conduire à unealtération de l’hématopoïèse, sont administrés de manièreconcomi­tante.

Si des facteurs de risque tels que des troubles de la fonction rénale, ycompris une insuffisance rénale légère, sont présents, l’administrati­onconcomitante avec des AINS n’est pas recommandée. La déshydratation peutégalement intensifier la toxicité du méthotrexate.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) etd’une forte dose de méthotrexate doit, si possible, être évitée et laprudence est de mise chez les patients présentant une atteinte de la fonctionrénale.

Toxicité cutanée

Des réactions cutanées sévères dont certaines d’issue fatale ont étérapportées dans les jours ayant suivi l’administration du méthotrexate.

Surveillance clinique et biologique

Les patients sous méthotrexate doivent être régulièrement surveillésafin de détecter rapidement l’apparition d’effets indésirables.

Avant la mise en route du traitement, les examens suivants doivent êtreeffectués : numération formule sanguine et plaquettaire, dosage des enzymeshépatiques, dépistage d’une infection par le virus de l’hépatite B ou C,évaluation de la fonction rénale et radiographie du thorax.

Une évaluation régulière de la fonction rénale est recommandée en raisonde la néphrotoxicité potentielle du méthotrexate et de la nécessitéd’ajuster la posologie, voire d’arrêter le traitement par méthotrexate, encas de dégradation de la fonction rénale, qu’elle soit liée ou non auméthotrexate.

Tests de la fonction pulmonaire

Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladiepulmonaire (par ex. une pneumopathie interstitielle) est suspectée, notammentavant la mise en route du traitement.

Dosage du méthotrexate

Le dosage du taux sérique de méthotrexate peut diminuer significativementla toxicité et la mortalité, car il permet d’adapter la posologie duméthotrexate et de mettre en place des mesures correctrices.

Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à destaux de méthotrexate élevés ou prolongés et devraient bénéficier d’uncontrôle régulier de leur taux : épanchement pleural, ascite, obstructiongastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation,a­cidurie, troubles de la fonction rénale.

Certains patients peuvent présenter une clairance du méthotrexate diminuéeen l’absence de ces affections. Il est important d’identifier ces patientsdans les 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut ne pas êtreréversible si un traitement adéquat par acide folinique n’est pas entreprisdans les 42 à 48 heures.

La surveillance des concentrations de méthotrexate varie d’unétablissement à l’autre. Elle devrait inclure le dosage du méthotrexate à24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution desconcentrations de méthotrexate (afin de déterminer la durée du traitement paracide folinique).

Utilisation gériatrique

Chez les personnes âgées, du fait de l’altération potentielle desfonctions hépatique et rénale et de la baisse des réserves en folates, desdoses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doiventêtre étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicitédu produit.

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés suite à une prise deméthotrexate quotidienne au lieu d’hebdomadaire, en particulier chez lespatients âgés ou chez des patients atteints de troubles cognitifs ouvisuels.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs » ou le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

+ Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fièvre jaune,virus des oreillons, virus rougeoleux, virus rubeoleux, virus varicelle-zona,virus vivant atténué de la grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle,jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les antivitamines K et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Acitrétine

Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate.

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité du méthotrexate : inhibition de la sécrétiontubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution deson excrétion rénale ainsi qu’inhibition de la dihydrofolate­réductase).

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique).

+ Kétoprofène : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter unintervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt ou le début d’untraitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate :inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par lespénicillines.

+ Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sasécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : avec leméthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution deson élimination.

+ Tédizolide

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du méthotrexate, paraugmentation de son absorption avec le tédizolide administré par voie orale,ou par diminution de son élimination avec le tédizolide administré parvoie IV.

+ Protoxyde d'azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme des folates, ce qui se traduit par unetoxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible,ainsi qu’une stomatite. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet paradministration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante du protoxyded'azote et du méthotrexate doit être évitée.

+ Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptationposo­logique si nécessaire pendant l’association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à des doses antiagrégantes­plaquettaires : avec méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine :

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique). Contrôlehebdo­madaire de l’hémogramme durant les premières semaines del’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) dela fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiquesou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses inférieures ouégales à 20 mg/semaine :

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique). Contrôlehebdo­madaire de l’hémogramme durant les premières semaines del’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) dela fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ AINS (autres qu’acide acétylsalicylique) : méthotrexate utilisé àfaibles doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines del’association.

Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avecaugmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances desdeux médicaments.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate.A­daptation posologique si nécessaire pendant l’association et aprèsson arrêt.

+ Ponatinib

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du méthotrexate paraugmentation de son absorption intestinale par le ponatinib. Surveillancecli­nique et biologique étroite pendant l’association.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : avec leméthotrexate utilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine :

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution deson élimination.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement parméthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, lesfemmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformationsas­sociées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse aveccertitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un testde grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire des nouveaux tests degrossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après unemauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproductiondoivent être conseillées sur la prévention et la planification d’unegrossesse.

Il n’a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans lesperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de faussescouches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faibledose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches àla suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser unecontraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant aumoins 6 mois après l’arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes nedoivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 moisaprès l’interruption du traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’unegrossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois aprèsl’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d’effetsnocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographiesdevront également être effectuées afin de confirmer le développement normaldu fœtus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voirrubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains,des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitalesont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, dusystème nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant « agent tératogène » chez l’humain,associé à un risque accru d’avortements spontanés, de retard de croissanceintra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendantla grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), comparé à un taux de 22,5 % rapporté chez des patientesdont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sonttraitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contreapproxi­mativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indicationson­cologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexateétait arrêté avant la conception.

Lorsqu’il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexatene doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitementdoit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceintependant un traitement par méthotrexate, il conviendra d’informer la patientedu risque potentiel pour le fœtus.

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicitéchez l’enfant allaité, l’allaitement est contre-indiqué et doit êtrearrêté avant le traitement (voir rubrique 4.3).

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peutdiminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que leméthotrexate pouvait entrainer une oligospermie, un dysfonctionnement menstruelet une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent êtreréversibles après l’interruption du traitement. Pour des indicationson­cologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse deconsulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration dutraitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité deconservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peutêtre génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets mentionnés dans la rubrique « effets indésirables » telsque somnolence et fatigue peuvent affecter l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sontgénéralement liées à la dose et à la fréquence d’administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent desstomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleursabdomi­nales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre,des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sontd’autres effets indésirables fréquemment signalés. Les ulcérations de lamuqueuse buccale sont généralement les signes les plus précoces detoxicité.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec leméthotrexate sont listés ci-après par système organe. Les catégories defréquence sont définies de la façon suivante : très fréquent (³ 1/10),fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100),rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

*Lymphome/syndrome lymphoprolifératif : des cas particuliers de lymphomes etd’autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certainnombre de cas après l’interruption du traitement par méthotrexate ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été signalés, parfois fatals, dus à une prisequotidienne erronée (au lieu d’une prise hebdomadaire) de méthotrexate oral.Dans ces cas, les symptômes qui ont été fréquemment rapportés étaient desréactions hématologiques et gastro-intestinales comme, par exemple, uneleucopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie par aplasiemédullaire, une mucite, une stomatite et/ou des ulcérations buccales, desnausées, des vomissements, des ulcérations et/ou un saignementgastro-intestinal.

Des décès par surdosage ont été rapportés : ils sont le plus souventliés à une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale ou uneaplasie médullaire.

Au vu du caractère du surdosage, le patient peut être au besoin pris encharge par une unité de soins intensifs appropriée. La prise en charge d’unsurdosage en méthotrexate consiste en l’administration le plus tôt possiblede folinate de calcium (et non d’acide folique). En effet, l’efficacité dufolinate de calcium est d’autant plus importante que cette molécule estadministrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des tauxplasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale dutraitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratati­onalcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation duméthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieuacide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de lemaintenir > 7.

L’hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n’ont pas montréd’efficacité dans l’élimination du méthotrexate. Cependant,l’hé­modialyse à haut débit et l’hémoperfusion ont montré uneefficacité sur la clairance du méthotrexate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasique, Code ATC : L01BA01

Le méthotrexate appartient au groupe des antifolates. Il agit commeantiméta­bolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteurcom­pétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase, qui permet de réduire l'acidedihydro­folique en différents acides tétrahydrofoliques.

Cette étape est nécessaire pour la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilatesyn­thétase.

Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antimétabolite etun analogue de l’acide folique. Il pénètre dans les cellules via un systèmede transport actif pour folates réduits. Le méthotrexate inhibe ladihydrofolate-réductase. Les dihydrofolates doivent être réduits entétrahydrofolates par cette enzyme pour pouvoir être utilisés comme vecteursdes groupes monocarbonés dans la biosynthèse de nucléotides puriques et dethymidylates. Par conséquent, le méthotrexate inhibe la synthèse et laréparation de l’ADN ainsi que la réplication cellulaire. L’affinité de ladihydrofolate-réductase pour le méthotrexate est beaucoup plus grande que sonaffinité pour l’acide folique ou l’acide dihydrofolique ce qui expliquepourquoi même de grandes quantités d’acide folique ne contrent pas leseffets du méthotrexate. Le médicament semble également provoquer uneaugmentation de la désoxyadénosine triphosphate intracellulaire, quiinhiberait la réduction des ribonucléotides et la polynucléotide ligase, uneenzyme impliquée dans la synthèse et la réparation de l’ADN.

Les tissus à prolifération active comme les cellules malignes, la moelleosseuse, les cellules fœtales, la muqueuse buccale et intestinale, laspermatogonie et les cellules vésicales sont en général plus sensibles auxeffets du méthotrexate. La prolifération des cellules étant accrue, leméthotrexate pourrait être en mesure de freiner la croissance des tissusmalins sans atteinte irréversible des tissus normaux.

Dans le psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de lapeau est nettement supérieure à celle de la peau normale. Cette différence devitesse de prolifération constitue la base de l’emploi du méthotrexate pourcontrôler le processus psoriasique.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le mécanisme d’actionprécis du méthotrexate est inconnu. Il est administré en monothérapie entraitement de fond antirhumatismal ou en association à d’autrestraite­ments.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l’adulte, l’absorption du médicament administré par voie oralesemble dépendre de la dose. Les concentrations sériques maximales sontatteintes en moyenne 2 heures après administration orale, avec un largeintervalle de 1 à 5 heures. Une variabilité de l’absorption duméthotrexate a été décelée chez les sujets recevant un traitement par voieorale, du fait de la dénudation épithéliale induite par le médicament, desmodifications de la motilité et des altérations de la flore intestinale. Lesconcentrations sériques maximales pouvant être atteintes après administrationorale sont légèrement inférieures à celles observées après injectionintra­musculaire du médicament.

Chez les patients pédiatriques leucémiques, l'absorption orale duméthotrexate semble également être dose-dépendante et a été rapportéecomme étant très variable (23% à 95%). Une différence de vingt fois entreles pics les plus élevés et les plus bas (Cmax: 0,11 à 2,3 micromola­iresaprès une dose de 20 mg/m2) a été rapportée. Une variabilitéin­terindividuelle significative a également été notée dans le temps jusqu'àla concentration maximale (Tmax 0,67 à 4 heures après une dose de 15 mg/m2)et la fraction de dose absorbée. L'absorption des doses supérieures à40 mg/m2 a été rapportée comme étant significativement inférieure à celledes doses plus faibles.

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus corporels, lesconcentrations les plus élevées se trouvant dans les reins, la vésiculebiliaire, la rate, le foie et la peau.

Le méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial.

Le méthotrexate administré par voie orale ne traverse pas la barrièrehémato­céphalo-rachidienne aux doses thérapeutiques.

De faibles quantités ont été décelées dans la salive et le laitmaternel.

Le médicament traverse la barrière placentaire.

Le métabolisme représente 10 à 40 % de la dose administrée. Il sembleexister un cycle entérohépatique.

A faibles doses, le méthotrexate ne semble pas subir de métabolismesig­nificatif. Après administration de doses élevées, le méthotrexate subitun métabolisme hépatique et intracellulaire et il est transformé enpolyglutamates qui peuvent être reconvertis en méthotrexate par des enzymeshydrolases. Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de ladihydrofolate-réductase et de la thymidylate-synthétase. De faibles quantitésde polyglutamates peuvent demeurer dans les tissus pendant de longuespériodes.

La rétention et l’action prolongée de ces métabolites actifs varientselon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament peutêtre métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate aux doses habituellemen­tprescrites. Le métabolite 7-OH méthotrexate n'a pas été retrouvé auxfaibles doses administrées. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dansl’eau est 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère. Leméthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale après uneadministration par voie orale.

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d’environtrois à dix heures chez les patients traités par le méthotrexate pour unpsoriasis, une polyarthrite rhumatoïde/ arthrite ou traitement antinéoplasiqueà faible dose (moins de 30 mg / m2). Pour les patients recevant des dosesélevées de méthotrexate, la demi-vie terminale est de 8 à 13 heures.

Chez les patients pédiatriques recevant du méthotrexate pour une leucémieaiguë lymphoïde (6,3 à 30 mg / m2), la demi-vie terminale a étérapportée entre 0,7 et 5,8 heures.

L’excrétion rénale constitue la principale voie d’élimination etdépend de la dose et de la voie d’administration.

L’excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Une élimination non linéaire due à la saturation de laréabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients atteints depsoriasis, à des doses comprises entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénaleainsi que l’utilisation concomitante de médicaments tels que des acidesorganiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuventaugmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Il aété fait état d’une excellente corrélation entre la clairance duméthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La clairance totale du méthotrexate est en moyenne de 12 l/h, mais lesvitesses de la clairance varient grandement et diminuent généralement auxdoses élevées. Le retard de clairance du médicament a été identifié commel’un des principaux facteurs responsables de la toxicité du méthotrexate.Cer­tains ont émis l’hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour lestissus normaux dépendait davantage de la durée de l’exposition aumédicament que de la concentration maximale atteinte. Lorsque l’éliminationdu médicament est plus longue chez un patient en raison d’une fonctionrénale altérée, d’un épanchement dans un troisième secteur ou pourd’autres causes, les concentrations sériques de méthotrexate peuventdemeurer élevées pendant de longues périodes.

La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale n’est pasréduite par la prise d’aliments et il peut être administré à tout moment,sans tenir compte des repas.

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 du composé était de 180 mg/kg par voie orale chez le rat. Latolérance du méthotrexate augmentait avec l’âge chez la souris. Lesprincipales cibles après une dose unique étaient le systèmehémolym­phopoïétique et le tractus gastro-intestinal (GI).

Les effets toxiques après administration répétée de méthotrexate ontété évalués chez des souris et des rats. Les principales cibles duméthotrexate chez les animaux susmentionnés étaient le systèmehémolym­phopoïétique, le tractus GI, les poumons, le foie, les reins, lestesticules et la peau. La tolérance de doses chroniques de méthotrexateau­gmentait avec l’âge chez la souris.

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérationschro­mosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelleosseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devradéfinir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avantd’utiliser le méthotrexate en association avec d’autres médicaments, enparticulier chez l’enfant et le jeune adulte.

On a fait état, chez l’animal, d’un pouvoir cancérigène de certainsanti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque dedéveloppement de carcinomes secondaires chez l’homme. Les études decancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l’animal, n’ont paspermis de tirer des conclusions. Bien que des données montrent que leméthotrexate provoque des altérations chromosomiques dans les cellulessomatiques animales et les cellules de la moelle osseuse humaines, lasignification clinique demeure incertaine.

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/oudes anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant lagrossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de cesrisques chez la femme en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate demagnésium, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon :

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Plaquettes :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8, 12, 16, 20 et 24 comprimés en flacons (Polyéthylène)

12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 334 980 3 0 : 8 comprimés en flacon (Polyéthylène)

· 34009 334 982 6 9 : 12 comprimés en flacon (Polyéthylène)

· 34009 334 983 2 0 : 16 comprimés en flacon (Polyéthylène)

· 34009 334 984 9 8 : 20 comprimés en flacon (Polyéthylène)

· 34009 334 985 5 9 : 24 comprimés en flacon (Polyéthylène)

· 34009 300 678 4 0 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 31 mars 1992

Date de dernier renouvellement : 28 février 2017 (illimité)

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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