NOVOFEMME, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOVOFEMME, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé pelliculé rouge contient :

1 mg d’estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté).

Un comprimé pelliculé blanc contient :

1 mg d’estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté) et 1 mgd’acétate de noréthistérone.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé rouge contient 37,3 mg de lactosemonohydraté.

Chaque comprimé pelliculé blanc contient 36,8 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe gravé avec NOVO 283 – Diamètre :6 mm.

Comprimé pelliculé rouge, biconvexe gravé avec NOVO 282 – Diamètre :6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes liés à la carenceestrogénique chez les femmes ménopausées dont les dernières règlesremontent à plus de 6 mois.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant unrisque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou unecontre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention del'ostéoporose (voir aussi rubrique 4.4).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

NOVOFEMME est un traitement hormonal substitutif (THS) séquentiel continuadministré par voie orale. L’estrogène est administré en continu. Leprogestatif est administré de façon séquentielle pendant les 12 derniersjours de chaque cycle de 28 jours.

Prendre un comprimé par jour dans l’ordre suivant :

· 1 comprimé rouge (estradiol seul) pendant 16 jours ;

· puis 1 comprimé blanc (associant estradiol et acétate denoréthistérone) pendant les 12 jours suivants.

Après la prise du dernier comprimé blanc, poursuivre le traitement avec lepremier comprimé rouge de la plaquette suivante, sans interruption detraitement entre les plaquettes. Des saignements s’apparentant aux règlessurviennent habituellement au début d’un nouveau cycle de traitement.

S’il s’agit d’une première prescription chez les femmes n’ayantjamais pris de THS ou s’il s’agit d’un relais d’un THS combiné continu,le traitement par NOVOFEMME peut être commencé n’importe quel jour. Parcontre, s’il s’agit d’un relais d’un autre THS séquentiel, letraitement doit être commencé le lendemain du dernier jour du traitementpré­cédent.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir aussi rubrique 4.4).

Un passage à un produit combiné plus fortement dosé peut être indiqué siaprès 3 mois de traitement le soulagement attendu des symptômes estinsuffisant.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé doit êtrepris le plus tôt possible dans les 12 heures qui suivent l’heure habituellede la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit êtrejeté. L’oubli d’un comprimé peut augmenter la survenue de métrorragies etde « spottings ».

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ouantécédent de tumeurs malignes estrogéno-dépendantes (exemple : cancer del’endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie endométriale non traitée

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire)

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

· Antécédent d’accident thrombo-embolique artériel ou accidentthrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus dumyocarde)

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu’à la normalisation des tests hépatiques

· Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un desexcipients

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés à la prise d’un THS lors dutraitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison dufaible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balancebénéfices-risques chez ces femmes pourrait être plus favorable que chez lesfemmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et des précautions particulières­d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sontrecommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaquepatiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant ou à l’infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Lesexamens, y compris les outils d’imagerie appropriée (mammographie), doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par NOVOFEMME en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose.

· Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous).

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein.

· Hypertension artérielle.

· Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.

· Lithiase biliaire.

· Migraines ou céphalées (sévères).

· Lupus érythémateux disséminé.

· Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous).

· Epilepsie.

· Asthme.

· Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique.

· Augmentation significative de la pression artérielle.

· Céphalée inhabituelle de type migraine.

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre chez lesutilisatrices d’estrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparative­mentaux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’estrogène(voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut resterélevé pendant au moins 10 ans.

L’ajout d’un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jourspar mois/cycle de 28 jours ou un traitement combiné continu estroprogesta­tifchez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire­associé au THS à base d’estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiersmois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ous’ils persistent après l’arrêt du traitement, leur cause doit êtrerecherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afind’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent une augmentation du risque de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health InitiativeStudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez lesfemmes traitées par un THS estroprogestatif combiné qui devient significativeaprès environ 3 (1–4) années d’utilisation (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements estroprogestatifs, augmentent ladensité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic decancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Thrombo-embolie veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer unethrombo-embolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profondeou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événementest plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voirrubrique 4.8).

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoréde TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent,l’u­tilisation d’un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voirrubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluentl’uti­lisation d’estrogènes, l’âge avancé, une chirurgie lourde,l’immo­bilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m2), la périodede grossesse/pos­tpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et lecancer. Il n’existe pas de consensus concernant le rôle possible des varicesdans la TEV.

Comme chez tous les patients en période post-opératoire, des mesuresprophy­lactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après lachirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgieprogram­mée, l’arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avantl’intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduitavant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent dupremier degré avec un antécédent de thrombo-embolie veineuse à un âgejeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de seslimites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées pardépistage).

Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à unethrombo-embolie veineuse chez des membres de la famille, ou si le déficit est« sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou enprotéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapportbénéfi­ce/risque de l’utilisation du THS doit être soigneusementé­valué.

Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, ce dernierdevra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacterimmé­diatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un événementthrom­boembolique (notamment gonflement douloureux d’une jambe, douleursoudaine dans la poitrine ou dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n’existe pas de données d’études contrôlées randomiséesdé­montrant une protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avecou sans maladie coronarienne ayant reçu un THS estroprogestatif ou à based’estrogènes se­uls.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l’utilisation d’unTHS estroprogestratif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base demaladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cassupplémentaires dus à l’utilisation d’un THS estroprogestatif est trèsfaible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ilaugmente avec l’âge.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sontassociés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébralischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n’évoluepas avec l’âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, lerisque de base d’AVC étant fortement âge-dépendant, le risque globald’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voirrubrique 4.8).

Hypothyroïdie

Les patientes nécessitant une hormonothérapie thyroïdienne substitutivedoivent faire contrôler régulièrement leur fonction thyroïdienne pendant laprise du THS afin de s’assurer que les taux d'hormones thyroïdiennes restentdans une mesure acceptable.

Angiœdème

Les estrogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’unangiœdème, en particulier chez les femmes ayant un angiœdèmehéré­ditaire.

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif oupendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentatio­nimportante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatiteont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). Lafixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation dela TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restentinchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que laCBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin)peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrationsdes fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D’autresprotéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine etcéruloplasmine).

Le THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines donnéesindiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmesdébutant un traitement combiné continu ou à base d’estrogènes seuls après65 ans.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pasêtre utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux(ri­fampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus comme depuissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétésinduc­trices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Lespréparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et desprogestatifs.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Certaines analyses de laboratoire peuvent être modifiées par lestraitements à base d’estrogènes, telles que les tests de tolérance auglucose ou de la fonction thyroïdienne.

Les médicaments qui inhibent les enzymes hépatiques microsomales, comme lekétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des principes actifs deNOVOFEMME.

L’administration concomitante de ciclosporine et de NOVOFEMME peutentraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine etdes transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de laciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

NOVOFEMME n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par NOVOFEMME imposel’arrêt immédiat du traitement.

Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposéesrévèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. A desdoses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifsoraux et les THS, des cas de masculinisation de fœtus femelles ont étéobservés.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes et deprogestatifs.

NOVOFEMME n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

NOVOFEMME n’a pas d’effet connu sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec un TSH similaire à NOVOFEMME étaient des tensionsmammaires et des céphalées (rapportées chez au moins 10% des patientes).

Les effets secondaires ci-dessous peuvent également survenir lors d’untraitement estroprogestatif.

Les fréquences sont issues d’essais cliniques conduits avec unespécialité similaire à NOVOFEMME et d’une étude de suivi aprèscommerci­alisation de NOVOFEMME.

En plus des événements ci-dessus, les effets indésirables présentésci-après ont été rapportés spontanément et il est possible qu’ils soienten relation avec le traitement par NOVOFEMME. La fréquence de ces effetsindésirables ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

· Tumeurs bénignes et malignes (dont kystes et polypes) : cancer del’endomètre

· Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibi­litégénéralisé­es (par exemple réaction/choc anaphylactique)

· Affections psychiatriques : anxiété

· Affections du système nerveux : accident vasculaire cérébral

· Affections visuelles : troubles visuels

· Affections cardiaques : infarctus du myocarde

· Affections vasculaires : aggravation de l’hypertension arterielle

· Affections hépatobiliaires : aggravation de lithiase biliaire,réap­parition de lithiase biliaire

· Affections cutanées et sous-cutanées : séborrhée, œdèmeangioneu­rotique, hirsutisme

· Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasieen­dométriale, prurit vulvo-vaginal

· Investigations : perte de poids.

D’autres effets indésirables sont rapportés lors de l’administrati­ond’un traitement estroprogestatif :

· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, éruption hémorragique, purpura vasculaire

· Probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4)

· Sécheresse oculaire

· Changements de la composition du film lacrymal.

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer a été rapportéechez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de5 ans.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grandessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grandeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après :

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmesayant un IMC de 27 (kg/m2).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etudes WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein après5 ans de traitement

Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, n’ayant pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.

Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THSavant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au coursdes 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était plusélevé que chez les non-utilisatrices.

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1 000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque decancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cassupplémen­taires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dansl’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un THScombiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer del’endomètre (RR de 1,0 (0,8–1,2)).

L'utilisation d'un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaisond'o­estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisa­trices. Chez lesfemmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque desurvenue d’un accident thrombo-embolique veineux (TEV), c’est-à-direthrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenued’un tel événement est plus élevée au cours de la première annéed’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sontprésentés ci-après :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thrombo-embolique veineux sur5 ans de traitement

* Etude chez les femmes hystérectomisées.

Risque de maladie artérielle coronarienne

Le risque de maladie artérielle coronarienne est légèrement augmenté chezles utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estroprogestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement dépendant de l’âge, le risqueglobal d’AVC chez les femmes prenant un THS augmente avec l’âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC* sur 5 ans detraitement

* Sans distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en estrogènes oraux sont une tension mammaire,des nausées, des vomissements et/ou des métrorragies. Un surdosage enprogestatifs peut entraîner une humeur dépressive, de la fatigue, de l'acnéet de l'hirsutisme. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes pouradministration séquentielle, code ATC : G03FB05.

Estradiol : le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquementet biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplacel’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées etsoulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou àune ovariectomie.

L’acétate de noréthistérone : Progestatif de synthèse. Les estrogènesstimulent la croissance de l’endomètre et majorent le risque d’hyperplasieet de cancer de l’endomètre. L’association d’un progestatif chez lesfemmes non hystérectomisées entraîne une réduction du risque d’hyperplasiede l’endomètre induit par les estrogènes.

Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours despremières semaines de traitement.

Dans une étude après commercialisation, des saignements de privationréguliers d’une durée moyenne de 3–4 jours sont survenus chez 91 % desfemmes traitées par NOVOFEMME pendant 6 mois. Ces saignements surviennentha­bituellement quelques jours après le dernier comprimé de la phaseprogestative.

Le déficit en estrogène à la ménopause est associé à un renouvellemen­tosseux accru et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des estrogènessur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. L’effet protecteur estefficace aussi longtemps que le traitement est poursuivi. A l’arrêt du THS,la masse osseuse diminue à une vitesse similaire à celle observée chez lesfemmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et d’une méta-analyse de plusieursétudes montrent que l’utilisation d’un traitement estrogéniquesub­stitutif, seul ou en association avec un progestatif – principalement chezdes femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, desvertèbres et d’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitéessuggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez desfemmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporoseétablie.

Des études randomisées en double aveugle versus placebo ont montréqu’une dose de 1 mg d’estradiol prévient la déminéralisation osseusepost-ménopausique et augmente la densité minérale osseuse. Après deux ans detraitement avec 1 mg de 17-β estradiol, l’augmentation de la densitéminérale osseuse est respectivement de 2,8 %, 1,6 % et 2,5 % au niveauvertébral, au niveau de la tête fémorale et au niveau du trochanter.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l’administration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée,l’ab­sorption digestive est rapide. Le métabolisme est important en raison del’effet de premier passage hépatique et du passage au niveau des autresorganes entériques. Après administration orale d’une dose unique de 1 mg,un pic de concentration plasmatique d’environ 27 pg/ml (entre 13 et40 pg/ml), est atteint en 6 heures. L’aire sous la courbe (ASC(0-tz)) est de629 h x pg/ml. La demi-vie du 17β-estradiol est d’environ 25 heures. Ilcircule lié à la SHBG (37 %) et à l’albumine (61 %), alors qu’environ1–2 % sont sous forme non liée. Le métabolisme du 17β-estradiols’effectue principalement dans le foie et l’intestin, mais également dansles organes cibles et il implique la formation de métabolites moins actifs ouinactifs, en particulier l’estrone, les catécholestrogènes et plusieurssulfates et glycuronides d’estrogènes. Les estrogènes sont éliminés avecla bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulationentéro-hépatique), et principalement dans les urines sous forme biologiquemen­tinactive.

Après administration orale, l’acétate de noréthistérone est rapidementabsorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme depremier passage hépatique et des autres organes entériques. Aprèsadministration orale d’une dose unique de 1 mg, un pic de concentration­plasmatique d’environ 9 ng/ml (entre 6 et 11 ng/ml) est atteint en1 heure. L’aire sous la courbe (ASC(0-tz)) est de 29 h x pg/ml. La demi-vieterminale de la NET est d’environ 10 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %)et à l'albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères de la5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, principalement éliminés dans lesurines sous forme de dérivés sulfo- et glucuro-conjugués.

La pharmacocinétique de l’estradiol n’est pas influencée parl’acétate de noréthistérone.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n’ont pasété étudiées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez l’animal avec l’estradiol et l’acétate denoréthistérone ont montré les effets connus des estrogènes et progestatifs.Des effets embryotoxiques en particulier des anomalies du développement dutractus urogénital ont été observés dans les études précliniques dereproduction. Aucun autre effet toxique de l’estradiol et de l’acétate denoréthistérone, autres que les effets connus et déjà cités dans les autresrubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit, n’a été mis enévidence dans des essais effectués chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Les comprimés rouges et blancs contiennent :

lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose, talc,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Comprimé blanc : hypromellose, triacétine, talc.

Comprimé rouge : hypromellose, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane(E171), propylèneglycol, tal­c.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre auréfrigérateur. À conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 × 28 comprimés ou 3 × 28 comprimés dans un distributeurjou­rnalier.

Le distributeur journalier de 28 comprimés comporte 3 parties :

· un fond en polypropylène coloré opaque,

· un couvercle circulaire en polystyrène transparent,

· un cadran central en polystyrène coloré opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVO NORDISK

10–12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 479–2 8 : 28 comprimés en distributeur journalier(Po­lypropylène/Po­lystyrène). Boîte de 1.

· 34009 358 480–0 0 : 28 comprimés en distributeur journalier(Po­lypropylène/Po­lystyrène). Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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