NOVOPULMON NOVOLIZER 400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOVOPULMON NOVOLIZER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide…………………………­…………………………………………………­.........400 mi­crogrammes

Pour une dose mesurée

La quantité de principe actif dans la dose délivrée (à la sortie del’embout buccal) est la même que la dose mesurée (à la sortie ducompartiment doseur).

Excipient (s) à effet notoire : lactose monohydraté (10,5 mg/dose­délivrée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement continu de l’asthme persistant.

Remarque : le budésonide n’est pas destiné au traitement des symptômesaigus de l’asthme.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’initiation d’un traitement par Novopulmon Novolizer400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en relais d’un autremédicament à base de corticoïde administré par voie inhalée, nécessite leréajustement de la dose en prenant en considération la nature du corticoïde,le schéma posologique et du dispositif d’administration.

Patients n’ayant jamais reçu de corticoïdes et patients préalablementsta­bilisés par une corticothérapie inhalée :

Adultes (y compris personnes âgées) et enfants/adolescents de plus de12 ans :

Posologie initiale recommandée : 200 – 400 µg une ou deux foispar jour.

Posologie maximale recommandée : 800 µg deux fois par jour.

Enfants de 6 à 12 ans :

Posologie initiale recommandée : 200 µg deux fois par jour ou 200 –400 µg une fois par jour.

Posologie maximale recommandée : 400 µg deux fois par jour.

Enfants de moins de 6 ans :

Novopulmon Novolizer 400 microgram­mes/dose n’est pas recommandé chezles enfants de moins de 6 ans car les données actuellement disponibles n’ontpas permis d’établir son efficacité et sa tolérance.

Remarque : pour l’administration d’une dose de 200 microgrammes, uneprésentation en dose unitaire de 200 microgrammes est disponible.

La posologie sera adaptée en fonction des besoins du patient, la sévéritéde sa maladie et la réponse clinique du patient. La posologie sera ajustéeafin d’obtenir un contrôle satisfaisant des symptômes. Il conviendra ensuitede rechercher la dose minimale efficace assurant une stabilisation dessymptômes.

Adultes (y compris personnes âgées) et enfants/adolescents de plus de12 ans : entre 200 et 1 600 µg/jour.

Enfants de 6 à 12 ans : entre 200 et 800 µg/jour.

Chez les enfants et les adultes, y compris les personnes âgées, la dosequotidienne doit être administrée en deux prises par jour en début detraitement, durant les épisodes d’asthme sévère et au cours de laréduction ou de l’arrêt d’une corticothérapi­e orale.

Le schéma posologique en une prise par jour pour des doses quotidiennesallant jusqu’à 800 µg peut être envisagé chez les adultes, personnesâgées comprises, ainsi que chez les enfants et les adolescents âgés de plusde 12 ans, et présentant un asthme léger à modéré préalablementsta­bilisé par une corticothérapie inhalée (budésonide ou dipropionate debéclométasone) administrée en deux prises par jour.

Le schéma posologique en une prise par jour pour des doses quotidiennesallant jusqu’à 400 µg peut être envisagé chez les enfants âgés de 6 à12 ans présentant un asthme léger à modéré préalablement contrôlé parune corticothérapie inhalée (budésonide ou dipropionate de béclométasone)ad­ministrée en deux prises par jour.

Lors du passage d’un traitement en deux prises par jour à un traitement enune seule prise par jour, la dose journalière totale doit être maintenue (enprenant en considération le médicament et la méthode d’administration). Ilconviendra ensuite de réduire cette dose jusqu’à la dose minimale efficaceassurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme. Un traitementen une seule prise par jour ne peut être envisagé que si les symptômesd’asthme sont contrôlés.

En cas d’utilisation en une seule prise par jour, la dose sera administréele soir de préférence.

En cas d’aggravation de l’asthme (telle que persistance des symptômesrespi­ratoires ou augmentation de la consommation de bronchodilata­teursinhalés), la dose de corticoïde inhalé devra être augmentée. Chez lespatients traités en une prise par jour, la dose quotidienne de corticoïdeinhalé devra être doublée en passant à deux prises par jour. Touteaggravation de l’asthme doit conduire le patient à consulter un médecin dansles meilleurs délais.

Le patient devra toujours tenir à sa disposition un médicamentbron­chodilatateur agoniste des récepteurs bêta-2 (béta-2 mimétique) inhaléà action rapide pour le soulagement des symptômes aigus d’asthme.

Asthme

NOVOPULMON NOVOLIZER 400 microgram­mes/dose peut permettre de remplacer oude réduire significativement la dose de glucocorticoïdes par voie orale touten assurant la maîtrise de l’asthme. Le patient doit se trouver dans unephase relativement stable lorsqu’il commence à passer des stéroïdes parvoie orale à NOVOPULMON NOVOLIZER 400 microgram­mes/dose. Une dose élevéede NOVOPULMON NOVOLIZER 400 microgram­mes/dose est ensuite donnée enassociation avec la dose de stéroïde par voie orale précédemment utilisée,pendant environ 10 jours.

Après cela, la dose de stéroïde par voie orale doit être progressivemen­tréduite (par exemple de 2,5 milligrammes de prednisone ou équivalent chaquemois) jusqu’à la dose la plus faible possible. Dans de nombreux cas, il estpossible de remplacer complètement le stéroïde par voie orale par NOVOPULMONNOVOLIZER 400 microgram­mes/dose. Pour plus d’informations sur l’arrêtdes corticostéroïdes, voir rubrique 4.4.

Modalités et durée du traitement

Novopulmon Novolizer 400 microgram­mes/dose est destiné au traitement aulong cours. Il sera administré régulièrement, selon le schéma posologiquere­commandé, même si les symptômes s’améliorent ou disparaissent soustraitement.

Une amélioration de l’asthme peut apparaître en l’espace de 24 heures,mais une à deux semaines supplémentaires de traitement peuvent êtrenécessaires pour obtenir le plein effet.

Voie inhalée

Afin d’assurer une diffusion intrabronchique optimale du principe actif,l’inhalation devra être réalisée avec un débit régulier en inspirantaussi profondément et rapidement que possible (jusqu’à l’amplituded’in­spiration maximale). Le dispositif d’inhalation est muni d’un systèmesignalant si l’inhalation a été effectuée correctement par un déclicaudible et un changement de couleur de la fenêtre de contrôle, qui passe duvert au rouge. Si aucun déclic n’est émis et que la fenêtre ne change pasde couleur, le patient devra répéter l’inhalation. L’inhalateur restebloqué jusqu’à ce que l’inhalation soit effectuée correctement.

Pour diminuer le risque de candidose buccale et de raucité de la voix, ilest recommandé d’administrer le médicament avant les repas et de se rincerla bouche à l’eau ou de se brosser les dents après chaque inhalation.

Utilisation et manipulation de l’inhalateur (dispositif Novolizer)

Rechargement

1. Appuyer légèrement sur les surfaces nervurées situées des deuxcôtés du couvercle, pousser celui-ci vers l’avant et le retirer.

2. Retirer le film protecteur en aluminium du boîtier de la cartouche etprélever une cartouche neuve.

3. Insérer la cartouche dans l’inhalateur de poudre (= Novolizer) enorientant le compteur de doses face à l’embout buccal.

4. Replacer le couvercle dans ses guides latéraux et le pousserhorizon­talement vers le bouton jusqu’à ce qu’il s’insère dans sonlogement. La cartouche peut être laissée dans l‘inhalateur (Novolizer)jusqu’à ce qu’elle soit vide ou pendant six mois au maximum aprèsl’insertion.

Remarque : Les cartouches de Novopulmon Novolizer 400 microgram­mes/dose nepeuvent être utilisées qu’avec l’inhalateur de poudre Novolizer.

Mode d’emploi

1. Lors de l’utilisation du dispositif Novolizer, toujours tenir cedernier horizontalement. D’abord, retirer le capuchon protecteur.

2. Appuyer à fond sur le bouton coloré. On perçoit alors un doubledéclic sonore et la couleur de la fenêtre de contrôle (en bas) passe du rougeau vert. Ensuite, relâcher le bouton coloré. La couleur verte de la fenêtreindique que le Novolizer est prêt à l’emploi.

3. Expirer profondément (mais pas dans l’inhalateur de poudre).

4. Fermer les lèvres autour de l’embout buccal. Inhaler la poudrefermement, profondément et aussi rapidement que possible (jusqu’àl’inha­lation complète). Pendant cette inhalation, on doit entendre un déclicsonore prouvant que l’inhalation a été correctement effectuée. Retenir sarespiration pendant quelques secondes, puis respirer normalement.

Remarque : si le patient a besoin de plusieurs inhalations, il devrarépéter les étapes 2–4.

5. Replacer le capuchon protecteur sur l’embout buccal – l’inhalationest maintenant terminée.

6. Le chiffre qui apparaît dans la fenêtre supérieure indique le nombrede doses restantes.

Remarque : Il ne faut appuyer sur le bouton coloré qu’immédiatement avantl’inhalation.

Avec l’inhalateur Novolizer, l’inhalation involontaire d’une doubledose est impossible. Le déclic sonore et le changement de couleur de lafenêtre de contrôle indiquent que l’inhalation a été effectuéecorrec­tement. Si la couleur de la fenêtre de contrôle demeure inchangée, ilfaut recommencer l’inhalation. Si l’inhalation n’est pas effectuéecorrec­tement après plusieurs tentatives, le patient doit consulter sonmédecin.

Nettoyage

L’inhalateur (Novolizer) doit être nettoyé à intervalles réguliers etau minimum lors de chaque changement de cartouche. Pour connaître lesinstructions pour le nettoyage de l’appareil, se référer à la noticed’utilisation contenue dans la boîte.

Remarque : afin d’assurer une utilisation correcte de l’inhalateur, ilconvient d’expliquer soigneusement aux patients le mode d’emploi del’appareil. Lors de l’utilisation de ce médicament chez l’enfant, ilconviendra de s’assurer qu’un adulte surveille l’administration dumédicament.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active budésonide ou à l’excipientlactose monohydraté (qui contient de faibles quantités de protéinesde lait).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le budésonide n'est pas indiqué pour le traitement des épisodes dedyspnée aiguë ou de l’état de mal asthmatique. Ces épisodes aigus doiventêtre traités selon les recommandations standards.

Le traitement des exacerbations et des symptômes de l’asthme peutnécessiter une augmentation de la dose de budésonide. Mais pour soulager lessymptômes aigus d'asthme, il sera recommandé au patient d'avoir recours à unbronchodilatateur à effet rapide et de courte durée d'action.

Ce médicament devra être utilisé avec prudence et sous surveillance despatients en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou latente. Un traitementanti­tuberculeux devra être envisagé chez ces patients s’ils reçoivent untraitement par budésonide. De même, chez les patients atteints d’infectionsres­piratoires fongiques, virales ou autres, ce traitement sera administré avecprécautions et sous surveillance étroite. Il conviendra de s’assurer que laprise en charge thérapeutique adaptée de ces infections est menée enparallèle.

Les patients qui, malgré plusieurs tentatives, ne parviennent pas àeffectuer correctement les inhalations doivent consulter leur médecin.

En cas d’insuffisance hépatique sévère, comme pour les autrescorticoïdes, l’élimination systémique du budésonide peut être diminuée,ce qui peut entraîner une augmentation de l’exposition systémique. Chez cespatients, il convient donc d’être particulièrement vigilant quant à lasurvenue d’effets systémiques et les fonctions de l’axehypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien devront être régulièrementcon­trôlées.

La corticothérapie inhalée au long cours à fortes doses, en particulieravec des doses supérieures aux doses recommandées, peut entraîner uneréduction cliniquement significative des fonctions surrénales. Ces patientspeuvent présenter des signes ou symptômes d’insuffisance surrénale en casde stress important. Lors d’un épisode de stress ou en cas d’intervention­chirurgicale, une corticothérapie de substitution par voie systémique devraêtre envisagée.

Des effets systémiques peuvent survenir avec une corticothérapie inhalée,en particulier lors de traitement prolongé à fortes doses. La survenue de ceseffets reste cependant moins probable avec un traitement par inhalation qu’aucours de la corticothérapie orale. Peuvent ainsi être observés : syndrome deCushing, des signes à caractère cushingoïde, inhibition des fonctionssurré­nales, retard de croissance chez les enfants et les adolescents,di­minution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome, et plusrarement, des troubles psychologiques ou des troubles du comportement comprenant: hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, unedépression, ou une agressivité (en particulier chez les enfants). Enconséquence, la posologie minimale efficace devra toujours êtrerecherchée.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie parvoie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de toutautre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’unglaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopat­hieséreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes parvoie systémique ou locale.

L’utilisation concomitante de ketoconazole, d’inhibiteurs de la protéasedu VIH ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Sicela n’est pas possible, l’intervalle entre les traitements devra êtreaussi long que possible (voir aussi rubrique 4.5).

Des candidoses buccales peuvent survenir pendant la corticothérapi­einhalée. Cette infection peut nécessiter un traitement antifongique appropriéet chez certains patients l’arrêt du traitement peut être nécessaire (voiraussi rubrique 4.2).

Comme avec d’autres traitements administrés par voie inhalée, unbronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation des sifflementsbron­chiques immédiatement après l’administration du produit. Dans ce cas, letraitement par le budésonide inhalé devra être interrompu immédiatement, etaprès examen du patient, un traitement alternatif sera instauré si besoin.

Il est recommandé de contrôler régulièrement la taille des enfantsrecevant un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés. En cas deralentissement de la croissance, la conduite thérapeutique devra êtreréévaluée et il conviendra de rechercher la posologie minimale. Il conviendrade soigneusement peser les bénéfices d’une corticothérapie face aux risqueséventuels d’un arrêt de croissance. L’avis d’un pédiatre spécialiséen pneumologie est préconisé.

Précautions d’emploi chez les patients ne recevant pas de corticothérapi­epréalable :

Chez les patients n’ayant préalablement jamais reçu de corticothérapieou seulement quelques cures occasionnelles, l’effet du budésonide sur lafonction respiratoire, s’il est utilisé régulièrement selon lesrecommandations d’emploi, peut n’être ressenti par le patient qu’aprèsenviron 1 à 2 semaines. Toutefois, en cas de sécrétion de la muqueuseabondante et d’inflammation bronchique importante, l’obstruction peut êtretelle que le budésonide par voie inhalée ne peut exercer un effet optimal.Dans ces cas, une brève corticothérapie par voie systémique pourra êtreinitiée en même temps que le traitement par voie inhalée par budésonide. Lacorticothérapie par voie inhalée sera poursuivie après la réductionprogres­sive de la corticothérapie par voie systémique.

Précautions d’emploi lors du passage d’une corticothérapie par voiesystémique à la corticothérapie inhalée :

Le remplacement de la corticothérapie par voie systémique, par NovopulmonNovolizer 400 microgram­mes/dose ne doit être envisagé que lorsque lessymptômes d’asthme sont contrôlés. La corticothérapie par voie systémiquene devra pas être arrêtée brutalement chez ces patients qui présentent unrisque d’inhibition des fonctions surrénales. Le traitement par NovopulmonNovolizer 400 microgram­mes/dose sera donc initié à fortes doses pendantenviron 7 à 10 jours en adjonction à la corticothérapie systémique. Puis,la dose de corticoïde par voie systémique sera diminuée progressivement (parexemple par paliers de 1 milligramme de prednisolone ou l’équivalent unefois par semaine ou 2,5 milligrammes de prednisolone ou l’équivalent unefois par mois) en fonction de la réponse du patient et de la dose initiale ducorticoïde par voie systémique. La corticothérapie par voie orale seraréduite au minimum et celle-ci pourra parfois être totalement remplacée parle budésonide inhalé.

Durant les premiers mois de remplacement de la corticothérapie par voiesystémique par la corticothérapie inhalée, il peut être nécessaire dereprendre l’administration de corticoïde par voie systémique pendant lespériodes de stress ou dans les situations d’urgence (exemple : infectionssévères, traumatismes ou interventions chirurgicales). Ces précautionss’ap­pliquent également aux patients ayant reçu de fortes doses decorticoïdes inhalés pendant des périodes prolongées. Dans ces cas, lafonction corticosurrénale peut également être inhibée et unesupplémentation par une corticothérapie systémique peut être nécessairependant les périodes de stress.

La restauration des fonctions corticosurrénales peut être très longue. Ilconvient de contrôler régulièrement les fonctions de l’axehypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien.

Pendant la période de sevrage de la corticothérapie systémique, le patientpeut éprouver une sensation non spécifique de malaise général, malgré lastabilisation ou même l’amélioration de la fonction respiratoire. Le patientdevra être encouragé à poursuivre le traitement par le budésonide eninhalation et le sevrage de la corticothérapie orale, sauf si des signescliniques évoquant une insuffisance surrénale apparaissent.

Après passage au traitement en inhalation, des symptômes ayant régresséau préalable avec la corticothérapie systémique, tels que rhinite allergique,eczéma ou myalgies et arthralgies peuvent réapparaître. Un traitement adaptéde ces symptômes devra alors être envisagé.

Le traitement par le budésonide inhalé ne doit pas être interrompubru­talement.

Exacerbation des symptômes liés à une infection respiratoire aiguë :

Si les symptômes cliniques s’aggravent en raison de la survenue d’uneinfection respiratoire, un traitement avec une antibiothérapie adaptée devraêtre envisagé. La posologie du traitement par budésonide sera alors ajustéeen fonction de l’état clinique du patient. Dans certains cas, le recours àune corticothérapie par voie systémique peut être nécessaire.

Si au bout de 14 jours, il n'est pas observé d'amélioration des symptômeset un contrôle suffisant de l'asthme, un avis médical est requis afind'adapter la posologie et vérifier la technique d'inhalation du patient.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Précautions d’emploi lors du passage de Novopulmon Novolizer200 microgrammes/dose à Novopulmon Novolizer 400 microgram­mes/dose :

Les enfants et les patients n’ayant pas la faculté d’atteindre un débitinspiratoire de plus de 60 litres/minute doivent être surveillés lorsque pourune même dose prescrite il passe de Novopulmon Novolizer200 microgrammes/dose à Novopulmon Novolizer 400 microgram­mes/dose.

Le lactose peut contenir des protéines de lait. La quantité de lactosecontenue dans Novopulmon Novolizer 400 microgram­mes/dose ne provoquenormalement pas de problèmes chez les sujets intolérants au lactose.Toutefois, chez les patients présentant un déficit enzymatique important, uneintolérance au lactose a été rapportée très rarement après inhalation depoudre contenant du lactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme du budésonide est essentiellement médié par les CYP3A4.Les inhibiteurs de cette enzyme, par exemple ketoconazole, itraconazole,in­hibiteurs de la protéase du VIH, produits contenant du cobicistat peuvent parconséquent augmenter plusieurs fois l’exposition systémique au budésonide,voir rubrique 4.4. Etant donné qu’il n’existe pas de données pourdéfinir des recommandations posologiques, l’association devra être évitéesauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondairessys­témiques des corticostéroïdes, dans ce cas les patients doivent êtresurveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiquesdes corticostéroïdes. Si cela n’est pas possible, l’intervalle entre lestraitements devra être aussi long que possible et une réduction de la dose debudésonide pourra être également envisagée.

Des données limitées sur cette interaction à de fortes doses debudésonide inhalé indiquent que des augmentations importantes des tauxplasmatiques (en moyenne 4 fois) peuvent survenir si l’itraconazole, 200 mgune fois par jour, est administré simultanément avec du budésonide inhalé(dose unique de 1000 µg). Des concentrations plasmatiques élevées et uneaugmentation des effets des corticoïdes ont été observées chez des femmestraitées également avec des contraceptifs oestro-progestatifs, mais aucuneffet n’a été observé avec le budésonide et la prise simultanée d’uncontraceptif oral à faible dose.

La fonction surrénale pouvant être supprimée, un test de stimulation parl’ACTH pour diagnostiquer une insuffisance hypophysaire peut faire apparaîtredes résultats erronés (valeurs faibles).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La plupart des résultats des études épidémiologiques prospectives et lesdonnées post-marketing mondiales n'ont pas révélé une augmentation du risqued’effets indésirables pour le foetus et le nouveau-né associé àl’utilisation du budesonide inhalé pendant la grossesse. Il est importantpour le fœtus et pour la mère de maintenir un traitement adéquat de l'asthmependant la grossesse. Comme avec les autres médicaments administrés pendant lagrossesse, l'avantage de l'administration de budesonide pour la mère doit êtrepesé par rapport aux risques pour le foetus.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel mais après inhalation, iln’est pas attendu de retentissement sur l’enfant. Novopulmon Novolizer400 microgrammes/dose peut être utilisé pendant l’allaitement.

Le traitement d’entretien avec le budésonide par inhalation (200 ou400 microgrammes deux fois par jour) chez les femmes asthmatiques qui allaitententraîne une exposition systémique négligeable au budésonide dunourrisson.

Dans une étude pharmacocinétique, la dose journalière estimée d’unnourrisson correspondait à 0,3% de la dose maternelle journalière pour lesdeux niveaux posologiques, et la concentration plasmatique moyenne chez lenourrisson était estimée à 1/600ème de la concentration plasmatiqueobservée chez la mère, en supposant une biodisponibilité orale complète chezle nourrisson. Les concentrations du budésonide dans les prélèvementsplas­matiques du nourrisson étaient toutes inférieures à la limite de laquantification.

Sur la base des données du budésonide par inhalation et le fait que lebudésonide montre une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle desdoses thérapeutiques après administrations par voies nasale, inhalée, oraleet rectale, on peut estimer que l’exposition de l’enfant allaité est faibleaux doses thérapeutiques de budésonide.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le budésonide n’a pas d’incidence sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-après présente les effets indésirables possibles dumédicament, classés par classe organe et par fréquence.

Les fréquences de survenue adoptées sont définies de la façon suivante :Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); trèsrare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (la fréquence de survenue nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau sur les réactions indésirables classées par classe organe (SOC) etpar fréquence

* cf. population pédiatrique ci-dessous

rare chez l’enfant

Parfois, les signes ou les symptômes des effets systémiques de la classedes glucocorticos­teroïdes peuvent survenir avec les glucocorticos­teroïdesinhalés, dépendant probablement de la dose, du temps d'exposition, del’exposition concomitante et précédente à des corticostéroïdes, et de lasensibilité individuelle.

Description de certaines réactions indésirables

Les essais cliniques avec 13119 patients sous budesonide inhalé et7278 patients sous placebo ont été mis en commun. La fréquence del’anxiété était de 0.52 % sous budesonide inhalé et 0.63 % sur leplacebo; celle de la dépression était de 0.67 % sous budesonide inhalé et1.15 % sous placebo.

Dans les études contrôlées versus placebo, la cataracte a été peufréquemment rapportée dans le groupe placebo.

De légères irritations des muqueuses s’accompagnant d’irritation de lagorge, de raucité de la voix et de toux sont souvent observées.

Le risque d’infections peut être augmenté. Les réactions physiologiques­d’adaptation au stress peuvent être diminuées.

Il y a un risque accru de pneumonie chez des patients dont la BPCO a éténouvellement diagnostiquée et qui commencent un traitement par corticoïdesinhalés. Cependant, une évaluation pondérée de 8 études cliniques pooléesincluant 4643 patients présentant une BPCO, traités avec du budésonide et3643 patients randomisés recevant des traitements non corticoïdes inhalésn’a pas mis en évidence de risque accru de pneumonie. Les résultats des7 premières études ont été publiés sous forme de meta-analyse.

Le lactose-monohydraté contient de faibles quantités de protéines de laitqui peuvent induire la survenue de réactions allergiques.

En raison du risque de retard de croissance dans la population pédiatrique,la croissance devra être contrôlée comme indiqué dans la rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage aigu avec NOVOPULMON NOVOLIZER 400 microgram­mes/dose, mêmeà doses excessives, ne devrait pas entraîner de problème clinique.

Lors d’une exposition au long cours, on peut observer une atrophie ducortex surrénal. Les effets classiques des corticoïdes, telle quel’augmentation du risque d’infection, peuvent également survenir. Lacapacité d’adaptation au stress peut être perturbée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits inhales pour les maladiesobstruc­tives des voies respiratoires ; Glucocorticoïdes, code ATC : R03BA02

Le budésonide est un glucocorticoïde de synthèse. Après inhalation, ilexerce un effet anti-inflammatoire local sur la muqueuse bronchique.

Le budésonide traverse les membranes cellulaires et se lie à un récepteurprotéique cytoplasmique. Ce complexe pénètre ensuite dans le noyau et yinduit la biosynthèse de protéines spécifiques telles que la macrocortine(li­pocortine). Les effets de type hormonal apparaissent après une certainepériode de latence (30–60 min), et aboutissent à une inhibition de laphospholipase A2. Il est également possible que les doses thérapeutique­sefficaces de budésonide (comme d’autres glucocorticoïde­santi-inflammatoires) inhibent l’expression de la COX-2 induite par lescytokines.

Sur le plan clinique, l’effet anti-inflammatoire aboutit par exemple à uneamélioration des symptômes tels que la dyspnée. L’hyperréacti­vitébronchique aux stimuli exogènes est diminuée.

Sécurité clinique

Population pédiatrique

Des examens à la lampe à fente ont été pratiqués chez 157 enfants (de5 à 16 ans) traités avec une dose quotidienne moyenne de 504 µg pendant3 à 6 ans. Les résultats ont été comparés à ceux de 111 enfantsas­thmatiques de même âge. Le budésonide en inhalation n’a pas étéassocié à une augmentation de l’occurrence de cataracte sous-capsulairepos­térieure.

Influence sur la concentration plasmatique de cortisol

Des études menées sur des volontaires sains avec du budésonide eninhalation, ont montré un effet lié à la dose sur le cortisol plasmatique eturinaire. Aux doses recommandées, le budésonide en inhalation a un effetsignifica­tivement moindre de celui du prednisone (10 mg) sur la fonctionsurrénale, comme l’indique le test de stimulation à l’ACTH.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 30 minutes aprèsl’inhalation.

Après inhalation, la biodisponibilité systémique est de 37 % au maximumet la concentration dans le plasma humain est de 0,63 nmol/l aprèsl’inhalation d’une dose unique de 1 600 microgrammes.

Le seuil de déclenchement de l’inhalateur (Novolizer) qu’il fautdépasser pour une inhalation correcte se situe à des débits inspiratoiresd’au moins 35–50 l/min. La linéarité des concentrations plasmatiques enfonction de la dose, indiquant la possibilité de transfert du BudésonideNovolizer 200 µg au Budésonide Novolizer 400 µg, a été démontrée avecdes débits inspiratoires supérieurs ou égaux à 60 l/min.

La fraction respirable (fraction de particules fines : diamètre < 5 µm)mesurée in vitro est d'environ 30–50 % de la dose nominale. Chez les sujetssains, environ 20–30 % de la dose de budésonide unitaire pénètrent dans lespoumons. Le reste se dépose dans la bouche, le nez et la gorge et est en grandepartie dégluti.

Le volume de distribution du budésonide est d’environ 3l/kg. La liaisonaux protéines plasmatiques est en moyenne de 85–90%.

Le budésonide est fortement métabolisé (» 90%) lors du premier passagehépatique, sous forme de métabolites présentant une faible activitégluco­corticostéroïde. L’activité glucocorticos­téroïde des principauxméta­bolites, le 6ß-hydroxybudésonide et le 16ɑ-hydroxypredni­solone,représen­te 1% de celle du budésonide. Le métabolisme du budésonide estprincipalement réalisé par le CYP3A, sous-famille du cytochrome P450.

Les métabolites du budésonide sont excrétés tels quels ou sous formeconjuguée, principalement par voie rénale. Le budésonide inchangé n’a pasété détecté dans l’urine. La clairance systémique du budésonide estélevée (environ 1,2 l/min) chez l’adulte sain et la demi-vie terminale dubudésonide après administration en IV est en moyenne de 2–3 heures.

La cinétique du budésonide est proportionnelle à des doses cliniquementper­tinentes.

La clairance systémique du budésonide est d’environ 0,5 l/min chez lesenfants asthmatiques de 4–6 ans. La clairance par kg de poids corporel, chezl’enfant, est environ 50% plus élevée que chez l’adulte. La demi-vieterminale du budésonide après inhalation est d’environ 2,3 heures chez lesenfants asthmatiques. Ceci est comparable à ce qui est observé, chez lesadultes sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques de toxicité chronique, de génotoxicité et decarcinogénicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l’homme auxdoses thérapeutiques.

Les glucocorticoïdes, y compris le budésonide, induisent des effetstératogènes chez l'animal, notamment des fentes palatines et des anomaliessque­lettiques. Ces observations ne sont néanmoins pas considérées commeprédictives d’un risque chez l’homme aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

· Médicament (budésonide en cartouche dans son récipient)

3 ans.

6 mois après première ouverture.

· Dispositif Novolizer :

3 ans avant la première utilisation.

1 an en cours d’utilisation.

Remarque : Le fonctionnement du Novolizer a été validé par des testsportant sur 2000 doses unitaires. En conséquence, on peut utiliser au maximum40 cartouches de 50 doses unitaires ou 20 cartouches de 100 doses unitairesavec ce dispositif (en l’espace d’un an), avant de le remplacer.

Ne pas utiliser NOVOPULMON NOVOLIZER 400 microgram­mes/dose au-delà de ladate de péremption.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur.

Pendant l’utilisation, conserver à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Conditionnements de départ

1 cartouche (Acrylonitrile-butadiene-styrene/polypro­pylène) contenant50 doses unitaires, conditionnée dans un tube en polypropylène scellé par unfilm d'aluminium, et 1 inhalateur de poudre (embout buccal en polycarbonate etdispositif en copolymère d'acrylnitril­butadiènestyrol,po­lyoxyméthylène).

1 cartouche (Acrylonitrile-butadiene-styrene/polypro­pylène) contenant100 doses unitaires, conditionnée dans un tube en polypropylène scellé parun film d'aluminium, et 1 inhalateur de poudre (embout buccal en polycarbonateet dispositif en copolymère d'acrylnitril­butadiènestyrol,po­lyoxyméthylène).

2 cartouches (Acrylonitrile-butadiene-styrene/polypro­pylène) contenantchacune 100 doses unitaires, conditionnées dans un tube en polypropylènescellé par un film d'aluminium, et 1 inhalateur de poudre (embout buccal enpolycarbonate et dispositif en copolymère d'acrylnitril­butadiènestyrol,po­lyoxyméthylène).

Conditionnements de recharge

1 cartouche (Acrylonitrile-butadiene-styrene/polypro­pylène) contenant50 doses unitaires, conditionnée dans un tube en polypropylène scellé par unfilm d'aluminium.

1 cartouche (Acrylonitrile-butadiene-styrene/polypro­pylène) contenant100 doses unitaires, conditionnée dans un tube en polypropylène scellé parun film d'aluminium.

2 cartouches (Acrylonitrile-butadiene-styrene/polypro­pylène) contenantchacune 100 doses unitaires, conditionnées dans un tube en polypropylènescellé par un film d'aluminium.

Conditionnement hospitalier

1 cartouche (Acrylonitrile-butadiene-styrene/polypro­pylène) contenant50 doses unitaires, conditionnée dans un tube en polypropylène scellé par unfilm d'aluminium, et 1 inhalateur de poudre (embout buccal en polycarbonate etdispositif en copolymère d'acrylnitril­butadiènestyrol, polyoxyméthylène)­.Boîte de 10.

1 cartouche (Acrylonitrile-butadiene-styrene/polypro­pylène) contenant100 doses unitaires, conditionnée dans un tube en polypropylène scellé parun film d'aluminium, et 1 inhalateur de poudre (embout buccal en polycarbonateet dispositif en copolymère d'acrylnitril­butadiènestyrol,po­lyoxyméthylène). Boîte de 10.

Toutes les formes de conditionnement peuvent ne pas êtrecommercia­lisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 845 5 4 : 50 doses en cartouche(Acry­lonitrile-butadiene-styrene/Polypro­pylène) boîte de 1 avecinhalateur.

· 34009 369 846 1 5 : 100 doses en cartouche(Acry­lonitrile-butadiene-styrene/Polypro­pylène) boîte de 1 avecinhalateur.

· 34009 369 847 8 3 : 100 doses en cartouche(Acry­lonitrile-butadiene-styrene/Polypro­pylène) boîte de 2 avecinhalateur.

· 34009 369 848 4 4 : 50 doses en cartouche(Acry­lonitrile-butadiene-styrene/Polypro­pylène); boîte de 1.

· 34009 369 849 0 5 : 100 doses en cartouche(Acry­lonitrile-butadiene-styrene/Polypro­pylène); boîte de 1.

· 34009 369 850 9 4 : 100 doses en cartouche(Acry­lonitrile-butadiene-styrene/Polypro­pylène); boîte de 2.

· 34009 567 424 6 2 : 50 doses en cartouche(Acry­lonitrile-butadiene-styrene/Polypro­pylène) ; boîte de 10 avecinhalateur.

· 34009 567 425 2 3: 100 doses en cartouche(Acry­lonitrile-butadiene-styrene/Polypro­pylène) ; boîte de 10 avecinhalateur.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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