NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Monoxyde d'azote (NO) 200 ppm mole/mole

Monoxyde d'azote (NO) 0,2 ml dans 999,8 ml d'azote (N2).

Une bouteille de 2 litres remplie sous une pression de 200 bar contient400 litres (= 0,400 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Une bouteille de 5 litres remplie sous une pression de 200 bar contient945 litres (= 0,945 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Une bouteille de 10 litres remplie sous une pression de 200 bar contient1890 litres (= 1,890 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Une bouteille de 20 litres remplie sous une pression de 200 bar contient3780 litres (= 3,780 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Une bouteille de 40 litres remplie sous une pression de 200 bar contient7560 litres (= 7,560 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gaz médicinal comprimé.

Gaz inodore et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des nouveau-nés d’âge gestationnel ³ 34 semainespré­sentant une détresse respiratoire hypoxémique associée à des signescliniques ou échocardiograp­hiques d’hypertension artérielle pulmonaire,dans le but d’améliorer l’oxygénation et éviter le recours àl’oxygénation par circulation extracorporelle.

· Traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire péri- etpostopératoire dans le cadre de chirurgie cardiaque chez l’adulte, lesenfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer la pression artériellepul­monaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droiteet l’oxygénation

4.2. Posologie et mode d'administration

A- Traitement de l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né(HTAPPN)

La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecinexpérimenté en soins intensifs néonataux. La prescription sera limitée auxservices de réanimation et de soins intensifs dans lesquels le personnelsoignant est formé à l’utilisation du monoxyde d’azote et du systèmed'admi­nistration. Noxap doit être administré uniquement sur prescription dumédecin qui supervise l’administration.

NOXAP sera administré chez les nouveau-nés après instauration d'uneassistance respiratoire optimale et chez qui la nécessité d'une ventilationassistée de plus de 24 heures est pressentie.

Pour favoriser l'action du monoxyde d'azote inhalé, il est nécessaired’assurer un recrutement alvéolaire optimal par un ajustement de la pressionet du volume courants, l’utilisation de surfactant, une fréquence deventilation élevée et une ventilation sous pression positive en find’expiration ajustée en fonction des besoins du patient.

B Traitement de l’hypertension pulmonaire dans le cadre de la chirurgiecardiaque

La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecinexpérimenté en anesthésie et soins intensifs cardiothoraci­ques.L’utilisa­tion devra être réservée aux services de réanimation et de soinsintensifs cardiothoraciques dans lesquels une formation adaptée du personnelsoignant pour l’utilisation d’un système d’administration de monoxyded’azote est assurée. Noxap doit être administré uniquement sur prescriptiond’un anesthésiste ou d’un médecin spécialisé en soins intensifs.

Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

Nouveau-nés d’âge gestationnel ≥ 34 semaines : la dose maximalepréconisée est de 20 ppm qu’il est recommandé de ne pas dépasser.

Dès que possible après le début du traitement et au cours des 4 à24 premières heures, la dose de monoxyde d'azote inhalée sera progressivemen­tdiminuée jusqu'à 5 ppm ou moins sous contrôle de l'oxygénation et de lapression artérielle pulmonaire qui doivent rester dans les limites acceptablesde manière à ajuster la dose administrée en fonction des besoins individuelsdu patient.

Le traitement par monoxyde d’azote inhalé sera maintenu jusqu’àamélioration de l'oxygénation et jusqu'à ce que la FiO2 (fraction inspiréed’oxygène) nécessaire pour assurer une oxygénation satisfaisante dunouveau-né soit inférieure à 60 % (FiO2 < 0,60).

Le traitement peut être maintenu jusqu’à restauration de la saturationarté­rielle en oxygène et jusqu’à ce qu’il soit possible d’envisager uneépreuve de sevrage du traitement. La durée du traitement avec le monoxyded'azote inhalé est variable mais elle doit être aussi brève que possible etdans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours. En l’absence deréponse clinique à l’inhalation de monoxyde d’azote, consulter larubrique 4.4.

Sevrage

L’administration de monoxyde d’azote ne doit pas être interrompuebru­talement en raison du risque d’effet «rebond». L’arrêt du traitementne sera envisagé que lorsque les paramètres cliniques recherchés serontstables dans les limites acceptables ou, dans les cas d’insuffisance­respiratoire hypoxique, lorsque la nécessité d’une ventilation assistée(FiO2 et pression expiratoire positive (PEEP)) a suffisamment diminué ou après96 heures de traitement.

Lorsqu'il sera décidé d'arrêter le traitement par NOXAP, la dose seraalors diminuée à 1 ppm sur une période de 30 minutes à une heure.

Dans les cas avec insuffisance respiratoire hypoxique, si l'oxygénationar­térielle reste stable à la dose de 1 ppm de NOXAP, la FiO2 sera augmentéede 10% à 20%, et l’administration du monoxyde d’azote pourra êtreinterrompue en surveillant étroitement l’état clinique et l’oxygénationar­térielle du nouveau-né. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de20%, le traitement par NOXAP sera à la dose de de 5 ppm et l'interruption dutraitement par monoxyde d’azote inhalée ne sera ré-envisagée qu’après12 à 24 heures. Si le sevrage n’est toujours pas possible après 4 joursde traitement, la conduite thérapeutique doit être réévaluée de à larecherche d’une pathologie intercurrente.

Hypertension pulmonaire dans le cadre de chirurgie cardiaque :

Le traitement par monoxyde d’azote ne doit être ne sera envisagéqu’après optimisation de l’assistance respiratoire. Lors des étudescliniques, le monoxyde d’azote inhalé a été administré en association autraitement conventionnel péri-opératoire comprenant des médicaments inotropeset vasoactifs. Le traitement doit être administré sous control hémodynamiqueet surveillance de l’oxygénation. La dose sera adaptée en fonction del’état clinique du patient (sévérité de l’hypertension artériellepul­monaire) et de son âge (nouveau-né, enfant ou adulte). La dosed’initiation recommandée est de 20 ppm. La dose sera ajustéeprogres­sivement à la dose minimale efficace. Dans des cas exceptionnels, ilpeut être nécessaire d’augmenter la dose au-delà de 20 ppm sans dépasser40 ppm.

Le monoxyde d’azote inhalé exerce un effet rapide, une réduction de lapression artérielle pulmonaire et une amélioration de l’oxygénation­s’observent dans un délai de 5 à 20 minutes. La dose peut être augmentéeen cas de réponse insuffisante après un délai minimum de 10 minutes. S’iln’est pas observé d’effet sur les paramètres hémodynamiques et surl’oxygénation après 30 minutes d’administration, il n’y a pas lieu depoursuivre le traitement.

Le traitement peut être initié à tout moment au cours de la périodepéri-opératoire si nécessaire pour améliorer l’hémodynamique pulmonaireet l’oxygénation. Lors des études cliniques, le traitement était souventdébuté au moment de l’interruption de la circulation extracorporelle. Ladurée de traitement la plus fréquente était de 24 à 48 heures, mais destraitements ont été administré sur des périodes péri-opératoires allantjusqu’à 7 jours.

L’administration de NO en inhalation peut entrainer la formation de NO2 àdes concentrations toxiques. Par conséquent, il est nécessaire de contrôleren permanence la concentration en NO2 dans le mélange gazeux inhalé.

La durée du traitement par NOXAP est fonction de la pathologie en cause etde la réponse du patient à l’inhalation de NO. Le sevrage du traitement doitêtre régulièrement tenté jusqu’à stabilisation de l’hémodynamiqu­epulmonaire.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par NOXAP doivent débuter dès quel’hémodynamique est stabilisée et de façon conjointe avec celui del’assistance ventilatoire et des traitements inotropes. Le traitement parmonoxyde d’azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et parpallier. L’administration sera diminuée graduellement jusqu’à 1 ppm quisera maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pressionsystémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doitêtre tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l’état clinique dupatient est stable à une faible dose de NOXAP. Un sevrage trop rapide dutraitement par monoxyde d’azote inhalé entraine un risque d’effet rebond setraduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisantà une déstabilisation de l’état hémodynamique.

Informations supplémentaires concernant les populations spécifiques

Il n’existe pas de donnée pertinente permettant d’établir desrecommandations concernant l’adaptation éventuelle de la dose en casd’’insuffisance rénale ou hépatique ou chez les patients âgés. Parconséquent, la prudence est de rigueur lorsque le traitement par Noxap estenvisagé chez ce type de patient.

Les différents systèmes utilisés pour l’administration de NOXAP peuventavoir un retentissement sur la toxicité de ce médicament. Il convient de seconformer aux recommandations préconisées pour le mode d’administration.

Utilisation avec un système de ventilation mécanique

Le monoxyde d’azote est administré par ventilation mécanique aprèsdilution du gaz dans un mélange air/oxygène, à l’aide d’un systèmed’admi­nistration spécifique pour administration de monoxyde d’azotehomologué conformément aux normes de la Communauté européenne(mar­quage CE).

L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison durisque de lésions locales de la muqueuse au contact direct de fortesconcentra­tions de monoxyde d’azote.

Le système d’administration utilisé doit assurer l’inhalation d’uneconcentration stable de monoxyde d’azote quel que soit le respirateurutilisé.

NOXAP peut être administré avec un ventilateur à débit continu ouintermittent dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation.

Avec les ventilateurs à débit intermittent, l’administration du NO enflux continu peut entrainer des pics de concentration plus élevées en NOgénérant des concentrations plus importantes de NO2, ainsi qu’uneaccumulation de petite quantité de NO dans la branche inspiratoire du circuitlors de l’expiration du patient diminuant la FiO2. Le système utilisé pourl’adminis­tration de monoxyde d’azote dans un circuit de ventilation àdébit intermittent doit permettre d’éviter ces pics de concentration. Uneadministration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire estrecommandée.

Utilisation avec les appareils d’anesthésie

L’administration de NOXAP dans la pièce en Y de la branche inspiratoire del’appareil d’anesthésie à proximité du patient exige des précautionspar­ticulières afin d’éliminer le monoxyde d’azote et le NO2 expirés. Eneffet, l’appareil d’anesthésie constitue un circuit semi-clos conduisant àl’accumulation croissante du monoxyde d’azote et du dioxyde d’azoteexpirés. Des filtres devront être installés aux niveaux adaptés permettantl’é­vacuation du monoxyde d’azote et du NO2 expirés afin de prévenir lesfluctuations extrêmes de la quantité de NO inspiré et éviter d’atteindredes concentrations toxiques de NO2.

Surveillance de l’administration de Noxap

Le système d'administration doit permettre le mélange correct du monoxyded'azote au gaz circulant dans le circuit de ventilation tout en assurant untemps de contact entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuitinspiratoire réduit au minimum afin de limiter le risque de formation dedérivés d'oxydation toxiques dans le mélange gazeux inspiré. Il est ainsirecommandé d'administrer le monoxyde d'azote au niveau de la brancheinspiratoire du circuit de ventilation ou sur la pièce en Y à un intervalled'environ 15 cm au minimum à distance de la bouche du patient afin depermettre le mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur.

Afin de parer aux risques d’erreur de dosage, la concentration de monoxyded'azote devra être mesurée en continue et régulée en permanence dans lecircuit inspiratoire à proximité du patient et de la sonde d'intubation. Laconcentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également êtremesurées au même endroit à l'aide d'équipements de surveillance étalonnéset agréés (marqués CE). La concentration en NO2 dans le mélange inhalé doitêtre la plus faible possible. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, ladose de monoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être réduites autant quepossible, après avoir éliminé un éventuel dysfonctionnement du systèmed'admi­nistration. Pour la sécurité du patient, il est nécessaire de disposerd'alarmes réglées pour la détection des seuils d'alertes pour le monoxyded'azote (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), de NO2 (maximum 0,5 ppm)et de la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration enmonoxyde d'azote, il convient de vérifier le système d'administration à larecherche d'un éventuel dysfonctionnement et de vérifier l'étalonnage del'analyseur.

La pression dans la bouteille de gaz contenant le NOXAP doit êtrecontrôlée en continu et des bouteilles de rechange doivent être disponiblesà proximité en vue de leur utilisation pour le remplacement immédiat sansinterruption ou modification du traitement, au moment où la quantité demonoxyde d'azote dans la bouteille en cours d'utilisation devientinsuffi­sante.

Il convient de prévoir une alimentation électrique par batterie de secoursen cas de panne de courant électrique.

Le traitement NOXAP doit pouvoir être accessible pour une ventilationmé­canique ainsi que manuelle pour que l’administration de NO puisse êtreassurée au cours du transport du patient ou en cas de réanimation. L'accès àproximité de la tête du patient doit rester libre pour mettre en place unsystème d'administration de monoxyde d'azote de secours si besoin.

Limites d’exposition pour le personnel hospitalier

La valeur limite maximale d'exposition (exposition moyenne) du personnelhospi­talier a été fixée par la législation du travail à 25 ppm durant unepériode de 8 heures (30 mg/ m3) pour le monoxyde d'azote (NO) et 2 à 3 ppm(4 à 6 mg/ m3) pour le dioxyde d'azote (NO2), dans la majorité des payseuropéens. En unité de soins intensifs, où le monoxyde d'azote en inhalationpeut être administré sur des périodes couvrant 24 heures quotidiennes, ilconvient de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de1,5 ppm. La surveillance en continue de la concentration en NO2 dans l’airambiant est obligatoire.

Surveillance de la formation de dioxyde d’azote

Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeuxcontenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'oxygène (O2).

Le monoxyde d'azote réagit rapidement avec l'oxygène pour former du dioxyded'azote (NO2) en quantités variables en fonction des concentrations en NO et enO2. Le NO2 est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire auniveau des voies respiratoires, aussi sa formation doit être surveilléeatten­tivement.

Le système d'administration doit être purgé immédiatement avant la miseen route du traitement pour chaque patient afin d'éliminer tout résidu de NO2dans le circuit. La concentration de NO2 dans le mélange gazeux inspiré devrarester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration enNO2 dépasse 0,5 ppm, l'ensemble du système d'administration doit êtrevérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2doit être réétalonné, et si possible, la concentration de NOXAP et/ou laFiO2 devront être diminuées.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulationsys­témique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine etde nitrates. Les nitrates sont excrétés par le rein et la méthémoglobine estréduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase). L'activité dela MetHb-réductase des nouveau-nés est réduite par rapport aux adultes. Lesconcentrations sanguines en méthémoglobine doivent donc être étroitementsur­veillées. Un dosage de la méthémoglobinémie sera effectué avant letraitement, puis dans les 4 heures après le début du traitement par NOXAP. Laméthode de dosage utilisée devra permettre de faire la distinction de façonfiable entre la méthémoglobine et l'hémoglobine fœtale. Si le taux deméthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d'azote devra êtreréduite. S'il dépasse 5%, l'administration de monoxyde d'azote devra êtreinterrompue et le recours à un agent réducteur tel que le bleu de méthylènedoit être envisagé. Même si une augmentation cliniquement significative dutaux de MetHb est peu fréquente si les mesures initiales indiquent des tauxfaibles, il est conseillé de répéter le dosage de la MetHb toutes les 12 à24 heures.

4.3. Contre-indications

· Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a étémis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.

· Déficit en méthémoglobine réductase (MetHb-réductase) ou englucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Précautions visant à éviter l'exposition lors de traitement par inhalationde NOXAP

Respecter les procédures standardisées préconisées pour la préparationet l'utilisation de NOXAP.

Les appareils de ventilation doivent être équipés de dispositifsper­mettant le recueil du gaz expiré par le patient traité.

Prélever des échantillons d'air au cours des séances de formation despersonnels soignants à l'administration d'un traitement par NO inhalé.

Le personnel soignant peut être équipé d'appareils portables individuelsde détection déclenchant une alerte en cas de dépassement du seuil limited'exposition en NO et NO2 défini par la législation du travail.

Précautions pour éviter le risque de fuites des bouteilles de gaz etactions à entreprendre le cas échéant

Le risque de survenue de fuite spontanée au départ d'une bouteille esttrès faible du fait des contrôles multiples effectués dans les zones deremplissage. La chute d'une bouteille endommageant le robinet et le systèmed'étanchéité peuvent être à l'origine d'une fuite. Il s'agit en principe decas exceptionnels si la conformité du conditionnement des bouteilles de gaz etdes robinets à la norme EN 962 relative à la protection et au test desrobinets équipant les bouteilles de gaz, sont respectées.

Précautions pour parer à ce risque :

Le personnel hospitalier doit veiller en permanence à ce que les bouteillesde gaz soient entreposées verticalement et solidement arrimées afin d'éviterqu'elles tombent ou se renversent.

Les bouteilles de gaz doivent être manipulées avec précaution, en évitantde les soumettre à des chocs violents ou de les laisser tomber brutalement.

Ne déplacer les bouteilles de gaz qu'au moyen de véhicules etd'équipements de type et de taille adaptés pour cet usage.

Une fuite de NO gazeux peut être détectée par une coloration orange-brunecaractéris­tique et une forte odeur douceâtre et métallique. Les mesuresrecommandées sont d'évacuer le local et d'ouvrir les fenêtres donnant surl'extérieur afin d'assurer l'aération du local.

En cas de stockage dans un meuble ou un placard, un ventilateur avecévacuation directe à l'extérieur doit être installé afin de maintenir unepression négative pour assurer la ventilation autour des bouteilles.

L'installation de systèmes de détection et surveillance des concentrationsen NO et N2 en continu dans l'air ambiant avec système d'alerte est utileautour des zones où sont entreposées les bouteilles de monoxyde d'azote ainsique dans les salles de soins où est dispensé le NO afin de détecter toutefuite ou expositions accidentelles. L'azote sous forme gazeuse se substitue àl'air ambiant et réduit la teneur en oxygène dans l'atmosphère.

Formation des utilisateurs à l'administration du monoxyde d'azote

Le personnel des services hospitaliers utilisateurs de monoxyde d'azote doitêtre formé aux procédures standards pour l'administration et l'utilisation dumonoxyde d'azote.

Les principaux points à inclure dans la formation du personnel hospitaliersont les suivants :

· Information sur les modalités d'installation de la bouteille et lesdispositifs de raccordements aux appareils de ventilation

· Modalités d'utilisation

· Listage des vérifications et contrôles avant utilisation (Liste deprocédures à effectuer immédiatement avant le début du traitement pourchaque patient afin de s'assurer que le système d'administration et desurveillance fonctionne correctement et que l'ensemble du système est purgédu NO2).

· Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à laconcentration adaptée.

· Réglage des dispositifs de surveillance de NO, NO2 et O2 pour les seuilsd'alerte minimaux et maximaux.

· Utilisation des systèmes d'administration de secours.

· Procédures pour le remplacement adapté des bouteilles de gaz et de purgedu système

· Vérification des dispositifs d'alarme en cas de défaillance oudysfonctionnement du système.

· Etalonnage des dispositifs de surveillance et d'alarmes.

· Procédures de vérifications et procédures de maintenances mensuelles dusystème.

Evaluation de la réponse au traitement

L'absence de réponse au traitement par monoxyde d'azote peut être observéechez certains nouveau-nés de plus de 34 semaines d'âge gestationnelpré­sentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signescliniques ou échocardiograp­hiques d'hypertension artérielle pulmonaire.Selon les critères de réponse clinique prédéfinis, la proportion denon-répondeurs varie entre 30 et 45%. Les indicateurs classiques de réponseclinique sont notamment une augmentation de 20% de l'index d'oxygénation et/ouune réduction de 20% de la pression artérielle pulmonaire.

Chez les nouveau-nés avec syndrome d'inhalation méconiale, l'effet surl'oxygénation est réduit. Par ailleurs, l'efficacité de l'administration demonoxyde d'azote en inhalation chez les patients atteints de herniediaphrag­matique congénitale n'a pas été établie lors des essaiscliniques.

Si la réponse clinique après 4 à 6 heures d'administration de NOXAPreste insuffisante, les points suivants sont à prendre en considération:

· L'absence d'amélioration ou la dégradation de l'état clinique doiventfaire envisager le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle sicette option est accessible et que le cas clinique répond aux critères de sesindications. Un index d'oxygénation (> 20) ou un gradient d'oxygènealvéolaire-artériel (AaO2 > 600) qui demeurent élevés en permanenceaprès 4 heures de traitement par inhalation de N indiquent la nécessitéd'une oxygénation par circulation extracorporelle en urgence. En cas d'absencede réponse au traitement par NOXAP, le traitement sera interrompupro­gressivement en évitant tout arrêt brutal qui peut être à l'origine d'uneaugmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou unedétérioration de l'oxygénation sanguine (diminution de la pression partielleen oxygène dans le sang artériel PaO2). Ces effets peuvent également survenirsponta­nément chez les nouveau-nés dont l'état clinique n'a pas étéamélioré par l'administration du monoxyde d'azote. L'arrêt du traitement parle monoxyde d'azote devra toujours se faire de façon progressive selon lesrecommandations pour le sevrage (voir chapitre Sevrage, rubrique 4.2 Posologieet mode d'administration).

· En cas de transfert du nouveau-né traité par monoxyde d'azote inhalévers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'uneadministration continue de monoxyde d'azote inhalé durant le transport afind'éviter toute aggravation de l'état clinique qui pourrait être laconséquence d'une interruption brutale du monoxyde d'azote.

Surveillance de la fonction cardiaque

En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l'inhalationde NOXAP peut entrainer une augmentation du flux sanguin au niveau du shuntgauche-droit consécutive à l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyded'azote. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire chez les sujets présentantune défaillance ventriculaire gauche peut entrainer une insuffisance cardiaqueet un œdème aigu du poumon. La surveillance attentive du débit cardiaque, dela pression intra-auriculaire gauche et de la pression capillaire pulmonaire estindispensable dans ces situations. Il est par conséquent recommandé deréaliser, avant l'administration du monoxyde d'azote, un cathétérisme del'artère pulmonaire ou une échocardiographie-doppler cardiaque.

Surveillance de l'hémostase

Des tests réalisés chez l'animal ont montré que le N est susceptibled'in­terférer sur l'hémostase et d'induire une augmentation du temps desaignement. Chez l'homme, les données disponibles chez l'adulte sontcontradictoires et il n'a pas été observé d'augmentation significative de lafréquence de complications hémorragiques lors des études randomisées etcontrôlées conduites chez les nouveau-nés. La surveillance de l'hémostaseavec mesure du temps de saignement est recommandée lors de l'administration deNOXAP pendant plus de 24 heures chez des sujets présentant des anomaliesfoncti­onnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteurs de lacoagulation ou un traitement anticoagulant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Oxygène : en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydépour former des dérivés nitrés toxiques pour l'épithélium bronchique et lamembrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO2) est le principal composéformé. Au cours d'un traitement par monoxyde d'azote par voie inhalée avec desdoses inférieures à 20 ppm la concentration en NO2 reste normalementin­férieure à 0,5 ppm. S'il advient au cours du traitement que laconcentration en NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra êtreimmédiatement réduite. Pour la surveillance de la concentration en NO2, seconformer aux recommandations figurant à la rubrique 4.2.

Produits dit « donneurs de NO » : il est possible que les produits donneursde monoxyde d'azote, notamment le nitroprussiate de sodium et lanitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formationde méthémoglobine est augmentée lors de l'administration concomitante demonoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (par exemplenitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la prudence estrequise lors de l'administration au cours d'un traitement par le monoxyded'azote inhalé de médicaments ayant une action méthémoglobini­sante.

Une action synergique a été décrite lors de l'administration devasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines etd'inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effetsindésirables.

Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse lors del'utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de lanoradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d'untraitement par monoxyde d'azote inhalé.

Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que ledioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou lesprotéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Aucune étude spécifique contrôlée d'interactions n'a été conduite, maislors des essais cliniques menées en ambulatoire chez des patients recevant dumonoxyde d'azote au long cours, il n'a pas été décrit d'interaction avecl'alimentation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de donnée concernant l’utilisation de NOXAP chez la femmeenceinte.

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez l’animalesont insuffisantes.

Néanmoins, dans la mesure où la méthémoglobine est potentiellemen­tnéfaste pour le fœtus et que le monoxyde d’azote a une activitégénotoxique par altérations structurelles de l’ADN (voir rubrique 5.3.), uneffet délétère sur le fœtus est attendu. Les risques potentiels chezl’être humain ne sont pas connus.

NOXAP ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas denécessité absolue lié à l’état clinique de la femme.

Le passage de Noxap dans le lait n’a pas été étudié.

Le risque pour le nouveau-né qui est allaité ne peut être exclu.

L’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitementpas NO­XAP.

Le retentissement de Noxap sur la fertilité n’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Compte tenu de l’indication (patients hospitalisés en service de soinintensif), il n’y a pas lieu d’évoquer l’effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables connues sont classées par systèmesd’organes.

Les effets indésirables connus sont classées par systèmes d’organes. Uneclassification basée sur la fréquence de survenue est difficilement possibleen raison de l’absence d’étude clinique conduite dans cet objectif. Lorsqueles données de la littérature ont permis une estimation raisonnable desfréquences des effets indésirables, celles-ci sont précisées ci-après.

Définition des classes de fréquence : très fréquent (> 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100),rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000), inconnu(impossible à estimer sur la base des données disponibles). Pour chaque classede fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissantde sévérité.

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Méthémoglobinémie :

La formation de méthémoglobine est dose dépendante et constitue un effetindésirable fréquent avec des doses élevées de monoxyde d’azote par voieinhalée. Des taux sanguins élevés de méthémoglobine entrainent une hypoxietissulaire. Avec des doses de monoxyde d’azote inhalées inférieures à20 ppm, la formation de méthémoglobine dépasse rarement 5% (1/10 000). Dansla population pédiatrique, l’activité de la MetHb réductase est réduitechez les nouveau-nés, ce qui les expose à un risque plus important deméthémoglobinémie lors du traitement par monoxyde d’azote.

Hémostase : des études précliniques ont mis en évidence un effetinhibiteur du monoxyde d’azote sur l’agrégation plaquettaire mais lesétudes cliniques menées chez l’être humain ont fourni des résultatscontra­dictoires. Les études cliniques contrôlées réalisées chez lesnouveau-nés n’ont pas mis en évidence de différence significative entre lesgroupes témoins et les groupes traités par monoxyde d’azote en termes decomplications hémorragiques.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Absence de réponse clinique : le taux de patients ne répondant passuffisamment au traitement par monoxyde d’azote varie entre 30 à 45%des cas.

Formation de NO2 : en présence d’oxygène (O2), le monoxyde d’azotes’oxyde rapidement en dioxyde d’azote (NO2) lorsque la concentration enmonoxyde d’azote est élevée. La réaction est plus lente aux concentration­spréconisées pour la thérapeutique par voie inhalée.

Chez l’animal recevant des concentrations élevées de NO2 (> 10 ppm)ont été observés un œdème pulmonaire, des hémorragies intra-alvéolaires,une altération du surfactant pulmonaire, une hyperplasie des cellules de lamembrane alvéolaire, l’apparition de dépôts intra-alvéolaires de fibrine,une accumulation de neutrophiles et de macrophages avec décès dans certainscas. Après inhalation prolongée de NO2 ont été observés unedégénérescence des cellules interstitielles pulmonaires et des lésionsemphysé­mateuses modérées. Chez l’homme, l’inhalation de 2 ppm de NO2entraine des lésions alvéolaires et une augmentation de la réactivitébron­chique.

Il n’a pas été rapporté d’augmentation significative de laconcentration en NO2 avec des doses thérapeutiques faibles (< 20 ppm) de NOadministré par voie inhalée, ni de signes évocateurs d’une toxicitéinduite par le NO2 au cours de la plupart des études cliniques ; cettecomplication était observée avec une très rare fréquence (< 1/10.000). Laconcentration en NO2 dans le gaz inspiré doit toujours restée aussi faible quepossible sans jamais dépasser 0,5 ppm.

Effet « rebond » : l’interruption brutal du traitement par monoxyded’azote inhalé entraine le plus fréquemment (>1/10) un effet rebondimmédiatement après l’arrêt de l’administration. Il se manifestenotamment par une vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie pouvant évoluervers le collapsus cardiorespiratoire.

Après une période de traitement prolongé par le monoxyde d’azoteinhalé, l’interruption de l’administration induit dans tous les cas unehypertension pulmonaire transitoire pendant environ une heure.

En pratique clinique, après inhalation pendant 10 à 30 heures de monoxyded’azote, des symptômes évocateurs d’effet rebond, notamment une diminutionde la saturation artérielle en oxygène d’intensité variable, sontrapportés chez environ 75% des sujets. Dans environ un tiers des cas, apparaitune instabilité hémodynamique avec une réduction de la PaO2 d’autant plusmarquée que la concentration en NO inhalé était élevée. Le maintien d’unpallier à une concentration du monoxyde d’azote de 1 ppm préalablement àl’arrêt total du traitement semble atténuer l’intensité de la réductionde la PaO2 induite par l’interruption de l’administration.

Effets indésirables à long terme : les études cliniques contrôléesréalisées ne rapportent pas d’effets indésirables ayant nécessité unenouvelle hospitalisation ou une consultation médicale spécifique, de maladiespulmonaires ou d’atteintes neurologiques séquellaires imputables autraitement par monoxyde d’azote survenant après l’arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage de NOXAP se manifeste par une augmentation de la formation deNO2 dans le gaz inhalé et une augmentation du taux sanguin deméthémoglobine.

Symptômes et conduite à tenir

Des taux élevés de NO2 peuvent provoquer des lésions pulmonairesaiguës.

Une augmentation du taux de méthémoglobine diminue la capacité detransport de l’oxygène dans le sang circulant. Au cours des étudescliniques, des concentrations de NO2 > 3 ppm ou des taux sanguins deméthémoglobine > 7% ont régressés avec la diminution de la dose demonoxyde d’azote inhalé ou l’interruption du traitement.

En cas de persistance d’une méthémoglobine malgré la réduction oul’interruption du traitement, l’injection intraveineuse de vitamine C ou debleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonctionde l’état clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEMERESPIRA­TOIRE,

code ATC : R07AX01

Le monoxyde d’azote est produit de façon endogène par de nombreusescellules de l’organisme.

Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires et une vasodilatation,en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activantla guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires deguanosine 3’,5’-monophosphate cyclique. L’administration de monoxyded’azote par voie inhalée entraine une vasodilatation pulmonaire

L’intérêt thérapeutique du monoxyde d’azote réside dans sa capacitéà induire une vasodilatation pulmonaire sélective avec une moindre activitécardio-vasculaire systémique. Administrée par voie inhalée, le monoxyded’azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonairedu fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation parfixation à l’hème de l’hémoglobine du sang circulant au voisinage de sonpoint de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire. La demi-viemoyenne in vivo du NO inhalé n’est que de quelques secondes.

En favorisant la vasorelaxation de façon sélective au niveau des zonesventilées, le monoxyde d’azote inhalé permet l’amélioration del’oxygénation artérielle (PaO2) en diminuant l’effet shunt par laredistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumonayant un rapport ventilation/per­fusion (V/Q) faible vers les zones ventiléesdans lesquelles le rapport ventilation/per­fusion est normal.

Des travaux mettent en évidence une activité pharmacodynamique dans lepoumon dès la concentration de 1 ppm dans les voies aériennes.

La capacité du monoxyde d’azote en inhalation pour diminuer la résistancevas­culaire pulmonaire et augmenter l’oxygénation a été observée dans lesessais cliniques conduits dans différentes pathologies.

L’efficacité du monoxyde d’azote en inhalation a été étudiée chezles nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire hypoxémiqued’é­tiologie variée. Chez les nouveau-nés présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire persistante, l’administration de monoxyde d’azote parvoie inhalée a entrainé une amélioration de l’oxygénation sanguine et ladiminution du recours à l’oxygénation par membrane extracorporelle. Uneméta-analyse réalisée à partir d’essais cliniques randomisés chez desnouveau-nés avec une hypertension artérielle pulmonaire persistante sanshernie diaphragmatique congénitale (n=548) a montré une réduction du recoursà l’oxygénation par membrane extracorporelle ECMO (risque relatif : 0,73 ;IC 95% : 0,60 à 0,90) et une amélioration de l’oxygénation artérielle(PaO2 : amélioration moyenne : + 53,3 mm Hg ; [IC 95% : 44,8 à 61,4] ; Indexd’Oxygénation (IO) diminution moyenne : –12,2 ; [IC 95%: –14,1 à –9,9]). Une méta-analyse a montré dans une population desnouveau-nés avec insuffisance respiratoire hypoxique (n=989), une améliorationde la PaO2 avec le monoxyde d’azote inhalé par rapport aux groupescontrôles, différence de 46,4 Torr [IC 95% : 34,2 à 58,5] ainsi qu’unediminution significative de l’Index d’Oxygénation de 10,7 par rapport àun groupe contrôle [IC 95% : –14,1 à –7,4]. Le nombre de décès ou derecours à une oxygénation par membrane extracorporelle étaitsignifica­tivement réduit dans la population traitée par le monoxyde d’azotepar rapport aux témoins : risque relatif : 0,72 ; [IC 95% : 0,6 à 0,87].

Hypertension pulmonaire et augmentation de la résistance vasculairepul­monaire sont fréquemment observés à la suite d’une intervention dechirurgie cardiaque, survenant le plus souvent à l’arrêt de la circulationex­tracorporelle. Ceci est dû à une vasoconstriction pulmonaire probablementliée à une réaction inflammatoire consécutive à l’intervention­chirurgicale. L’augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire peutentrainer une insuffisance ventriculaire droite. Il est bien établi quel’inhalation de monoxyde d’azote réduit l’augmentation de la pressionartérielle pulmonaire en diminuant la résistance vasculaire pulmonaire etaugmente ainsi la fraction d’éjection ventriculaire droite. Il en résulteune stabilisation hémodynamique et une amélioration de l’oxygénation.

Il y a un risque potentiel, de rétinopathie du prématuré (ROP) avec le NOinhalé administré chez les nouveau-nés d’âge gestationnel <34 semaines mais la relation entre ROP et NO inhalé est basée sur un nombrelimité de données et n’est pas encore confirmé de façon concluante.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du monoxyde d’azote a été étudiée chezl’adulte.

Dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation, le monoxyde d’azote(NO) réagit avec l’oxygène du mélange gazeux pour former du dioxyded’azote (NO2), dérivé toxique.

Le monoxyde d’azote administré par voie inhalée est absorbé. La majeurepartie diffuse dans le système sanguin pulmonaire où il se fixe àl’hémoglobine saturée en oxygène entre 60 et 100%. A cette saturation enoxygène, le monoxyde d’azote se combine principalement à l’oxyhémoglobi­nepour former de la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation enoxygène est faible, le monoxyde d’azote peut se combiner à ladésoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, lanitrosylhémo­globine, qui se dégrade en oxydes d’azote et enméthémoglobine au contact de l’oxygène. Dans le poumon, le monoxyded’azote peut réagir avec l’eau et l’oxygène pour former du dioxyded’azote (NO2) et des nitrates, lesquels réagissent avec l’oxyhémoglobi­nepour former de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principauxméta­bolites du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémiquesont la méthémoglobine et les nitrates.

La formation de méthémoglobine est fonction du temps d’exposition et dela concentration en monoxyde d’azote. La méthémoglobine augmente dans les8 premières heures après la mise en route du traitement. Des taux deméthémoglobine > 7% ont été observés chez des patients ayant reçu defortes doses de NO (80 ppm).

Les nitrates sont éliminés en majorité dans les urines où ils sontretrouvés à des taux correspondant à 70 % de la dose inhalée. La vitessed’élimi­nation urinaire des nitrates est fonction du taux de filtrationglo­mérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études de toxicité en dose unique réalisées chez desrongeurs, la dose létale de monoxyde d’azote était d’environ 300 ppm.

Dans les études en doses répétées conduites chez les rongeurs, lesanimaux ont survécus avec des doses administrées en continu se situant autourde 250 ppm. Le décès était consécutif à l’anoxie induite par le tauxélevé de méthémoglobine dans le sang.

Chez le chien, la dose létale se situe aux alentours de 640 ppm de NO pour4 heures d’exposition, alors que la dose de 320 ppm de NO n’a pas induitde létalité.

Chez les animaux décédés suite à l’exposition au monoxyde d’azote,les taux sanguins de méthémoglobine étaient supérieurs à 30%. Aprèsrégression de la méthémoglobinémie, la récupération clinique est rapide etle retour à la normale avec guérison complète est observé en moins de24 heures. Il n’a pas été observé de méthémoglobinémie chez le moutonlors de l’administration de 80 ppm de NO pendant 3 heures.

Dans les tissus biologiques, le monoxyde d’azote peut réagir avec leperoxyde (O2-) pour former des ions peroxynitrite (¯OONO), un composé instableet exerçant un effet toxique sur les tissus par réactionsd’oxydo-réduction.

De plus, le monoxyde d’azote présente une affinité vis-à-vis desmétalloprotéines et pourrait également réagir avec les groupes sulfhydryle(-SH) des protéines pour former des dérivés nitrosyles. Le retentissemen­tclinique de la réactivité chimique du monoxyde d’azote dans les tissusn’est pas connu.

Temps de saignement : lors d’une étude portant sur des lapins et dessujets volontaires sains, il a été mis en évidence un doublement du temps desaignement avec le monoxyde d’azote.

Il n’a pas été conduit d’étude préclinique sur les fonctions dereproduction ni d’étude de carcinogénicité.

Mutagénicité et génotoxicité : différents tests précliniques degénotoxicité ont mis en évidence un potentiel génotoxique du monoxyded’azote. Cette toxicité est due en partie aux ions peroxinitrites. Bienqu’il n’ait pas été montré de modification de l’ADN sur celluleshumaines après exposition in vivo, les études précliniques in vitro et invivo (bactéries et souris) ont mis en évidences des altérationschro­mosomiques induites par le NO. Ces observations pourraient résulter de laformation de nitrosamines mutagènes entrainant des altérations de l’ADN oudes mécanismes de réparation de l’ADN. La signification clinique de cesobservations dans le cadre de l’utilisation chez les nouveau-nés n’est pasconnue, de même que l’effet potentiel sur les cellules germinales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Azote.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mis au contact d'autres produits,équi­pements ou dispositifs à l'exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

Les équipements et les dispositifs suivants ne peuvent pas être utiliséssimul­tanément : butylcaoutchouc, polyamide et polyuréthane.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Respecter toutes les règles applicables à la manipulation de récipientssous pression :

Conserver dans la bouteille d'origine.

Ne pas transvaser le contenu de la bouteille d'origine dans une autrebouteille. Les bouteilles doivent être entreposées verticalement dans deslocaux bien ventilés.

Les bouteilles doivent être protégées de tout risque de choc ou de chute,des matières oxydantes ou inflammables, de l'humidité, des sources de chaleurou d'ignition.

L'installation d'un système de canalisations de monoxyde d'azote, avec unsystème de distribution à partir de bouteilles, d'un réseau fixe et de prisesmurales, est interdite.

Conservation dans le service de pharmacie

Les bouteilles doivent être conservées dans un local exclusivementré­servé à l'entreposage de gaz médicinaux, bien ventilé, propre et ferméà clé. Ce local de stockage doit inclure un emplacement spécifique réservéà l'entreposage des bouteilles de monoxyde d'azote.

Conservation dans le service utilisateur

Les bouteilles doivent être conservées dans un emplacement disposant d'unéquipement approprié permettant de les maintenir en position verticale.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

NOXAP est conservé sous haute pression dans des bouteilles en aluminium ouen aluminium frettées. Les robinets des bouteilles sont en acier inoxydable.Les capacités des bouteilles sont de 2 litres, 5 litres, 10 litres,20 litres et 40 litres.

NOXAP est conditionné dans ces bouteilles à l'état gazeux sous unepression de 200 bar.

Le code couleur de la bouteille est une ogive bleu turquoise sur uncorps blanc.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Précautions générales

Tout personnel amené à manipuler des bouteilles de NOXAP doit avoir uneconnaissance suffisante des propriétés de ce gaz, des précautions requises,des mesures à prendre en cas d'urgence et des procédures de travail correctespour son installation.

Transport des bouteilles

Les bouteilles doivent être transportées au moyen d'un équipementapproprié afin de les protéger contre tout risque de choc ou de chute. Lorsquedes patients sous traitement au NOXAP doivent être transférés vers un autreétablissement hospitalier ou d'un service à un autre au sein du mêmehôpital, les bouteilles doivent être séparées et correctement fixées demanière à les maintenir en position verticale et à éviter tout risque dechute ou de modification incorrecte de l'administration du médicament. Uneattention particulière devra être portée sur la fixation du manodétendeurafin d'éviter tout risque de rupture accidentelle.

Préparation avant utilisation

· Les robinets des bouteilles doivent être ouverts lentement.

· Les robinets des bouteilles ou de tout équipement annexe ne doiventjamais être lubrifiés et doivent toujours être exempts d'huile ou degraisse.

· Lors du raccordement d'un dispositif à la bouteille, ne jamais exercerune force excessive.

Utilisation des bouteilles de gaz

Pour éviter tout incident, respecter en permanence les instructionssu­ivantes :

· Manipuler les bouteilles avec précaution ; éviter de les soumettre àdes chocs brutaux ou de les laisser tomber.

· Toujours utiliser un chariot de type et de taille appropriés pour letransport des bouteilles.

· Les gaz médicinaux ne peuvent être utilisés qu'à des finsmédicales.

· Toujours s'assurer que le matériel est en bon état avantutilisation.

· Ne pas utiliser la bouteille si son robinet n'est pas protégé par unchapeau ou une enveloppe protectrice.

· Ne pas ouvrir brutalement le robinet.

· Ne pas tenter de réparer un robinet défectueux.

· Utiliser un raccord spécifique, ainsi qu'un manodétendeur supportant unepression au moins égale à 1,5 fois la pression maximale de fonctionnement dela bouteille.

· Pour éviter tout risque d'inhalation de NO2, purger le manodétendeuravec le mélange azote/monoxyde d'azote avant chaque nouvelle utilisation.

· Ne pas serrer le manodétendeur avec une pince ou des tenailles car celarisquerait d'endommager le joint.

· Lors de son utilisation, la bouteille doit être solidement fixée dans unsupport adapté à ce type de bouteille afin d'éviter toute chuteaccidentelle.

· Evacuer le gaz expiré à l'extérieur. Il est conseillé d'assurer enpermanence une possibilité de ventilation suffisante pour permettrel'éva­cuation du gaz en cas d'incident ou de fuite intempestive.

· Il est interdit de fumer ou d'amener des sources d'ignition dans la zoned'entreposage des bouteilles ou à proximité des orifices de ventilation.

· Après usage, fermer le robinet de la bouteille sans forcer, et laisserchuter la pression résiduelle dans le manodétendeur.

· Veiller à ce que le robinet de la bouteille soit fermé en permanencelorsque celle-ci n'est pas utilisée.

Compatibilité

L'ensemble de l'équipement utilisé pour l'administration de monoxyded'azote, y compris les tuyaux, raccords et circuits, doit être fabriqué avecdes matériaux compatibles avec ce gaz. En ce qui concerne le risque decorrosion, le système d'alimentation peut être divisé en deux zones : 1) durobinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et 2) de l'humidificateurà l'orifice de ventilation (gaz humide susceptible de contenir du NO2). Il aété démontré que la plupart des matériaux peuvent être utilisés avec desmélanges à base de NO et secs. Néanmoins, la présence de dioxyde d'azote etd'humidité donne naissance à une atmosphère corrosive. Le seul matériaumétallique recommandé est l'acier inoxydable. Le polyéthylène (PE) et lepolypropylène (PP) sont deux polymères, parmi d'autres, qui ont été testéset peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyded'azote. Le polytrifluorochlo­réthylène, le copolymèrehexa­fluoropropène-vinylidène et le polytétrafluo­réthylène ont étéutilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs et sontconsidérés comme inertes.

Instructions d'élimination des bouteilles

Ne pas jeter les bouteilles vides. Les retourner immédiatement dans un sited'entreposage de bouteilles vides ou un lieu de stockage approprié en attendantleur collecte par le fournisseur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AIR PRODUCTS

95 AVENUE DES ARRIVAUX

LIEUDIT AVENUE DES ARRIVAUX

38070 SAINT-QUENTIN-FALLAVIER

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 583 437 1 1 : Bouteille de 2 l en aluminium ou en aluminiumfrettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'unrobinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

· 34009 577 593 5 3 : Bouteille de 5 l en aluminium ou en aluminiumfrettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'unrobinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

· 34009 577 594 1 4 : Bouteille de 10 l en aluminium ou en aluminiumfrettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'unrobinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

· 34009 577 595 8 2 : Bouteille de 20 l en aluminium ou en aluminiumfrettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'unrobinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

· 34009 577 596 4 3 : Bouteille de 40 l en aluminium ou en aluminiumfrettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'unrobinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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