NOYADA 5 mg/5ml, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOYADA 5 mg/5 ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de la solution orale 5 mg/5 ml contient 1mg de captopril

Excipient(s) à effet notoire : sodium

Chaque mL de solution buvable de NOYADA contient 0,017 mmol (ou 0,391 mg)de sodium et 0,5 mg de benzoate de sodium (E211).Pour la liste complète desexcipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NOYADA est indiqué dans le traitement de :

– l’hypertension artérielle

– l’insuffisance cardiaque : NOYADA en association avec des diurétiqueset, le cas échéant, des digitaliques et des bêta-bloquants est indiqué dansle traitement de l’insuffisance cardiaque chronique associée à uneréduction de la fonction ventriculaire systolique.

– l’infarctus du myocarde :

o Traitement de courte durée (4 semaines) : NOYADA est indiqué dans les24 premières heures chez les patients en situation hémodynamique stable.

o Prévention à long terme de l’insuffisance cardiaque symptomatique :NOYADA est indiqué chez les patients cliniquement stables avec dysfonctionven­triculaire gauche asymptomatique (fraction d'éjection ≤ à 40 %).

– la néphropathie diabétique du diabète de type I : NOYADA est indiquédans le traitement de la néphropathie diabétique macroprotéinurique dudiabète insulinodépendant (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

NOYADA est disponible sous deux dosages : 5 mg/5 ml et 25 mg/5 ml ;

Pour les posologies les plus faibles qui comprennent des fractions de mg, ledosage 5 mg/5 ml devrait être utilisé.

Pour les posologies les plus élevées, le dosage 25 mg/5 ml estrecommandé.

Un guide d’utilisation des dosages de NOYADA 5 mg/5 ml et NOYADA 25 mg/5ml est fourni dans le tableau ci-dessous, pour les posologies les pluscourantes :

Pour plus d’informations sur la mesure des doses, veuillez consulter larubrique 6.5

NOYADA 5 mg/5 ml, solution buvable est fourni avec les dispositifsd’ad­ministration suivants :

– une seringue de 1 ml avec des traits de graduation numérotéscorres­pondant à 0,1 ml (= 0,1 mg de captopril) et des graduationsin­termédiaires correspondant à 0,05 ml de solution (= 0,05 mg decaptopril).

– une seringue de 5 ml avec des traits de graduation numérotéscorres­pondant à 1 ml (= 1 mg de captopril) et des graduations intermédiaires­correspondant à 0,2 ml de solution (= 0,2 mg de captopril).

NOYADA 5 mg/5ml, solution buvable est fourni avec les dispositifsd’ad­ministration suivants :

– une seringue de 5 ml avec des traits de graduation numérotéscorres­pondant à 1 ml (= 5 mg de captopril) et des graduations intermédiaires­correspondant à 0,2 ml de solution (= 1 mg de captopril).

– un godet doseur de 30 ml avec des traits de graduation numérotéscorres­pondant à 5 ml (= 25 mg de captopril) et des graduationsin­termédiaires correspondant à 1 ml (= 5 mg de captopril).

La dose doit être adaptée en fonction du profil du patient (voir rubrique4.4) et de sa réponse tensionnelle. La dose maximale journalière recommandéeest de 150 mg.

NOYADA peut être administré avant, pendant ou après les repas.

Hypertension artérielle : la dose initiale recommandée est de 25 à 50 mgpar jour en 2 prises. La dose peut être augmentée par paliers, en respectantdes intervalles d’au moins 2 semaines, jusqu’à 100 à 150 mg/jour en2 prises pour atteindre la pression artérielle cible. NOYADA peut êtreutilisé seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs, notamment lesdiurétiques thiazidiques. Un schéma posologique d’une prise par jour peutêtre approprié en cas d’association avec un antihypertenseur comme lesdiurétiques thiazidiques (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Chez les patients présentant un système rénine-angiotensine aldostéronetrès actif (hypovolémie, hypertension rénovasculaire, décompensation­cardiaque), il est préférable d’administrer une dose initiale de 6,25 mg ou12,5 mg une fois par jour. L’instauration de ce traitement doit se faire depréférence sous surveillance médicale rapprochée. Ces doses seront ensuiteadministrées 2 fois par jour. La posologie pourra être augmentéegradu­ellement jusqu’à 50 mg par jour en 1 ou 2 prises et si nécessairejusqu’à 100 mg par jour en 1 ou 2 prises.

Insuffisance cardiaque : le traitement par captopril devra être initié sousétroite surveillance médicale. La dose initiale habituelle est de 6,25 à12,5 mg par jour répartis en 2 ou 3 prises. La titration jusqu’à la doseefficace (75 à 150 mg par jour) doit se faire en fonction de la réponse dupatient, de son statut clinique et la tolérance, jusqu’à un maximum de150 mg par jour en 2 prises. La dose doit être augmentée par paliers, enrespectant des intervalles d’au moins 2 semaines afin d’évaluer laréponse du patient.

Infarctus du myocarde

– Traitement de courte durée : le traitement par captopril sera initié enmilieu hospitalier le plus tôt possible après le début des signes et/ousymptômes chez des patients hémodynamiquement stables. Une dose test de6,25 mg est administrée puis 2 heures après une dose de 12,5 mg et12 heures après une dose de 25 mg. Le lendemain, le captopril seraadministré à la dose de 100 mg/jour en 2 prises pendant 4 semaines si latolérance hémodynamique du patient le permet.

A la fin de ces 4 semaines de traitement, l'état du patient seraréévalué avant prise de décision thérapeutique pour la phase depost-infarctus du myocarde.

– Traitement chronique : si le traitement par captopril n'a pas étédébuté à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde dans les 24 premièresheures, il est suggéré de commencer le traitement entre le 3ème et le 16èmejour de l'infarctus dès que les conditions de mise sous traitement sontréunies (stabilité hémodynamique; prise en charge d'une éventuelle ischémierésidu­elle).

La mise en route du traitement, jusqu'à ce que soit atteinte la dose de75 mg, sera réalisée en milieu hospitalier sous surveillance stricte,notamment tensionnelle.

La dose initiale doit être faible (voir rubrique 4.4) surtout si lespatients présentent une pression artérielle normale ou basse au départ. Letraitement est initié à la dose de 6,25 mg suivi par 12,5 mg 3 fois parjour pendant 2 jours puis de 25 mg 3 fois par jour si la tolérancehémo­dynamique du patient le permet.

La dose recommandée pour une cardioprotection efficace dans le traitement aulong cours est de 75 mg à 150 mg par jour en deux ou trois prises.

En cas d'hypotension symptomatique, comme dans l'insuffisance cardiaque, laposologie des diurétiques et/ou autres vasodilatateurs associés pourra êtreréduite pour permettre d'atteindre la dose d'équilibre de captopril. Le caséchéant, la dose de captopril sera adaptée en fonction de la toléranceclinique du patient.

Le captopril peut être associé aux autres traitements de l'infarctus dumyocarde tels que les thrombolytiques, les bêta-bloquants, l'aspirine.

Néphropathie diabétique : chez les patients souffrant de néphropathiedi­abétique du diabète de type I, la posologie quotidienne recommandée decaptopril est de 50 à 100 mg, répartis en deux ou trois prises. Si unenouvelle diminution de la pression artérielle est souhaitée, un autretraitement antihypertenseur peut être associé (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale : le captopril étant principalement éliminé par lesurines, la dose devra être réduite ou l’intervalle entre les doses devraêtre augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale. En casd’association avec un traitement diurétique, il est préférable d’utiliserun diurétique de l’anse (par ex furosémide) plutôt qu’un diurétiquethi­azidique chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère.

En cas d’insuffisance rénale, les doses journalières suivantes sontrecommandées afin d’éviter une accumulation du captopril.

12.5

75

<10

6.25

37.5

Sujet âgé : comme avec les autres antihypertenseurs, il faudrait envisagerd’initier le traitement à une dose initiale inférieure (6,25 mg deux foispar jour) chez les sujets âgés qui peuvent présenter une fonction rénalealtérée et d’autres dysfonctions organiques (voir ci-dessus etrubrique 4.4).

Une titration de la dose devra être faite en fonction de la pressionartérielle obtenue et la dose devra être la plus faible possible pouratteindre un contrôle adéquat.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du captopril n’ont pas été entièrementéta­blies. L’utilisation du captopril chez les enfants et les adolescents doitêtre instaurée sous surveillance médicale étroite. La dose initiale decaptopril est d’environ 0,3 mg/kg de poids corporel par jour répartis en3 prises égales. Chez les patients nécessitant des précautionspar­ticulières (enfant présentant une insuffisance rénale, nourrissonpré­maturé, nouveau-nés et nourrissons car leur fonction rénale estdifférente de celle des enfants plus âgés et des adultes), la dose initialedoit être seulement de 0,15 mg/kg de poids corporel. Le captopril estgénéralement administré aux enfants 3 fois par jour, mais les doses etintervalles de doses doivent être adaptés individuellement selon la réponsedu patient.

Voie orale uniquement.

Substitution du NOYADA avec différentes formulations de captopril :

Une fois la titration faite jusqu’à la dose efficace, le traitement parNOYADA solution buvable doit être maintenu. En cas de nécessité desubstitution par une autre formulation de captopril, une nouvelle titrationdevra être effectuée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au captopril, à tout autre inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzymede conversion de l'angiotensine.

· Angio-œdème héréditaire/i­diopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de NOYADA à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par captopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension

De rares cas d'hypotension ont été observés chez des patients présentantune hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique peut survenirplus particulièrement chez des patients hypertendus en état de déplétionhydrosodée suite à un traitement diurétique important, un régime hyposodé,une diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse. La déplétion hydrosodéedoit être corrigée avant d'administrer un inhibiteur de l'enzyme de conversionet une dose initiale plus faible doit être envisagée.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued’hypotension et il est recommandé d’instaurer le traitement par uninhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine à une dose initiale plusfaible. La prudence est de rigueur en cas d’augmentation de la dose decaptopril ou du diurétique chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pressionartérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accidentvas­culaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémiqueou une pathologie vasculaire cérébrale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en positionallongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée parvoie intraveineuse peut être nécessaire.

Hypertension rénovasculaire

Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale augmente chez les patientsavec sténose bilatérale des artères rénales ou sténose artérielle rénalesur rein fonctionnellement unique traités par un inhibiteur de l'enzyme deconversion. La perte de la fonction rénale peut survenir même en cas demodification légère de la créatinine sérique. Chez ces patients, letraitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec desposologies faibles, une titration prudente et un suivi de la fonctionrénale.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 40 ml/min),la dose initiale de captopril doit être adaptée en fonction de la clairance dela créatinine (voir rubrique 4.2), puis en fonction de la réponse du patientau traitement. Une surveillance régulière du potassium et de la créatininerelèvent de la pratique médicale habituelle chez ces patients.

Hypersensibili­té/Angio-œdème

Un angio-oedème des extrémités, de la face, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte ou du larynx peut apparaître chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, particulièrement lors despremières semaines du traitement. Cependant, dans de rares cas, unangio-oedème sévère peut survenir après un traitement de longue durée parun inhibiteur de l'enzyme de conversion.

En cas de survenue d'un angio-oedème, le traitement doit être interrompuimmé­diatement. Un angio-oedème affectant la langue, la glotte ou le larynxpeut être fatal. Un traitement d'urgence doit être initié. En cas d'atteintede la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible de provoquer uneobstruction des voies respiratoires, un traitement approprié, qui peutcomprendre une solution d'épinéphrine sous-cutanée 1:1000 (0,3 ml à0,5 ml) et/ou des mesures visant à assurer une bonne ventilation, doit êtreadministré rapidement. Le patient doit être hospitalisé et gardé sousobservation pendant au moins 12 à 24 heures et ne doit pas sortir del'hôpital avant résolution complète des symptômes.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion avecl’association sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risqueaccru d'angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pasêtre débuté moins de 36 heures après la dernière dose de captopril. Letraitement par captopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion avec leracecadotril, les inhibiteurs mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accrud’angio-œdème (par exemple, gonflement des voies aériennes ou de la langue,avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de fairepreuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril,in­hibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de lavildagliptine à un patient qui prend déjà un inhibiteur de l'enzyme deconversion.

Il a été rapporté que les patients de couleur noire recevant desinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine présentaient uneincidence plus élevée d'angio-oedème en comparaison aux patients qui ne sontpas de couleur noire.

Angio-oedème intestinal

Un angio-oedème intestinal a également été très rarement rapporté chezdes patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient une douleur abdominale (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas, il n’y avait pas préalablement d’angio-oedème du visageet les taux de C-1 estérase étaient normaux. L’angio-oedème a étédiagnostiqué par tomodensitométrie ou échographie abdominales ou au cours dela chirurgie, et les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement parl’inhibiteur de l'enzyme de conversion. Un angio-oedème intestinal doit êtreenvisagé lors du diagnostic différentiel chez les patients traités par desinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine présentant une douleurabdominale (voir rubrique 4.8).

Toux

Une toux a été rapportée suite à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzymede conversion. Elle est non productive et caractérisée par sa persistanceainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée commeabsolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à unsyndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrosehépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de cesyndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymeshépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion et recevoir une surveillance médicale appropriée.

Kaliémie

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent provoquer unehyperkaliémie car ils inhibent la libération d'aldostérone. Cet effet n'estgénéralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale estnormale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ouprenant des suppléments de potassium (y compris des substituts de sel), desdiurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole(as­sociation triméthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier desantagonistes de l'aldostérone ou des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiquesépar­gneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensineII doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant desinhibiteurs de l'enzyme de conversion, et la kaliémie et la fonction rénaledoivent être surveillés (voir rubrique 4.5).

Association avec le Lithium

L’association de lithium et de captopril n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Rétrécissement aortique et mitral/myocar­diopathie hypertrophiqu­eobstructive

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou unobstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs derisque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez lespatients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitementimmu­nosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnimide ou encas d'association de ces facteurs de risque, particulièrement en présenced'une insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ontprésenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pasrépondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd'ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple, maux de gorge, fièvre) et une numérationde la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropénie (granulocytes neutrophiles < 1000/mm3) est détectée oususpectée.

Chez la plupart des patients, la numération des neutrophiles revientrapidement à la normale après arrêt du captopril.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de1 à 6 mois puis reste stable.

Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivichez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique­régulier.

Protéinurie

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant uneinsuffisance rénale pré-existante ou recevant des doses relativement élevéesd'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Une protéinurie totale excédant 1 g par jour a été observée chezenviron 0,7% des patients traités par captopril. La majorité des patientsavait une pathologie rénale préexistante ou avait reçu des doses relativementélevées de captopril (plus de 150 mg/jour) ou les deux. Un cinquième despatients protéinuriques ont présenté un syndrome néphrotique. Dans laplupart des cas, la protéinurie a diminué ou totalement régressé en sixmois, que le traitement par captopril ait été poursuivi ou non.

Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté desaltérations des paramètres de la fonction rénale, tels que l'urée ou lacréatinine. Une estimation de la protéinurie (« test-bandelette » sur lespremières urines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitementet périodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents depathologie rénale.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital ontrarement été rapportées chez des patients suivant un traitement dedésensibilisation au venin d'hyménoptère alors qu'ils recevaient untraitement par un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les mêmespatients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion a permisd'éviter ces réactions mais celles-ci sont réapparues suite à une repriseinvolon­taire. Par conséquent, une surveillance particulière doit êtreexercée chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion quisuivent ce type de désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse à haut débit/apharèse deslipoprotéi­nes (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientshémodi­alysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à uneaphérèse des lipoprotéines de faible densité par adsorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de médicament doit être envisagé.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une interventionchi­rurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique connu pour fairebaisser la pression artérielle. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle estpossible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour le captopril.En cas d'hypotension celle-ci pourra être corrigée par un remplissagevo­lémique.

Patients diabétiques

La glycémie fera l'objet d'une surveillance particulière chez les patientsdiabétiques préalablement traités par antidiabétiques oraux ou par insuline,notamment pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion.

La fonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque

Certains patients peuvent développer des élévations stables de l'azoteuréique sanguin et de la créatinine sérique >20% au-dessus de la normaleou du niveau de base lors d'un traitement de longue durée avec le captopril.Quelques patients, généralement ceux souffrant d'une maladie rénale gravepréexistante, ont dû interrompre leur traitement en raison d'une augmentationpro­gressive de la créatinine.

Origine ethnique

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, le captopril est apparemment moins actif sur la pressionartérielle chez les personnes noires que chez les autres personnes,pro­bablement en raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine basdans la population noire hypertendue.

Grossesse

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC nesoit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Sodium

Ce médicament contient 0,391 mg de sodium par millilitre. Cela équivaut à0,02 % de l'apport alimentaire quotidien maximum recommandé par l'OMS de 2 gde sodium pour un adulte.

Benzoate de sodium

Le benzoate de sodium peut augmenter la jaunisse (jaunissement de la peau etdes yeux) chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines). Ce médicament contient0,5 mg de benzoate de sodium par ml.

Nouveau-nés : la réponse au traitement par les inhibiteurs de l'enzyme deconversion est très variable chez les nouveau-nés, et certains développentune hypotension profonde même à de faibles doses ; le traitement doit êtreinitié à une dose test qui sera augmentée avec précaution. Des effetsindésirables comme une apnée, des convulsions, une insuffisance rénale et unehypotension sévère non prévisible sont très fréquents au cours du premiermois de vie, par conséquent il est recommandé d'utiliser les inhibiteurs del'enzyme de conversion avec précaution, en particulier chez les nouveau-nésprématurés.

Les patients prématurés traités par captopril présentent un risqued’oligurie.

La surveillance de routine des nourrissons traités par inhibiteur del'enzyme de conversion doit comprendre des évaluations de la fonction rénale,de la pression artérielle et des mesures de la saturation en oxygènetranscu­tanées.

Enfants plus âgés : Comme pour les nouveau-nés, les enfants plus âgéspeuvent présenter une hypotension sévère après administration de captopril.Une dose test initiale faible doit être administrée au patient en positionallongée afin d'éviter une hypotension grave et une tachycardie. Comme chezles adultes, une hyperkaliémie peut survenir en association avec desdiurétiques épargneurs de potassium. La surveillance de routine doit incluredes évaluations de la fonction rénale. Les doses doivent être réduites chezles patients présentant une insuffisance rénale.

Une leucopénie a été rapportée chez des enfants présentant uneinsuffisance rénale et traités par captopril.

Conformité du produit :

NOYADA ne contenant pas d'agent de masquage du goût ou de l’odeur, il y aune possibilité de manque d’observance du patient qu’il est nécessaire desurveiller pour assurer la posologie appropriée. Les patients doivent êtreinformés que la solution buvable de NOYADA peut avoir une légère odeursulfureuse, ce qui ne suggère pas une détérioration du produit ou que leproduit est impropre à l'utilisation.

NOYADA est disponible en deux dosages : 5 mg/5 ml et 25 mg/5 ml ; laprudence est de rigueur afin de s’assurer que le bon dosage est donné aupatient. Le médecin doit prescrire le dosage le plus approprié en fonction desbesoins du patient (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsde sel contenant du potassium :

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par cilazapril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de cilazapril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du cilazapril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Ciclosporine :

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine :

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Diurétiques (thiazidiques ou diurétique de l’anse) :

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par le captopril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuventêtre réduits par arrêt du diurétique, par augmentation de la prise sodée ouhydrique et l'initiation d'un traitement par une faible dose de captopril.Cepen­dant, les études spécifiques avec l'hydrochloro­tiazide ou lefurosémide n'ont pas mis en évidence d'interactions médicamenteuses­cliniquement significatives.

Autres agents antihypertenseurs :

Le captopril a été administré sans problème avec d'autresantihy­pertenseurs communément utilisés (bêta-bloquants, inhibiteurs calciquesà longue durée d'action). L'administration concomitante de ces agents peutpotentialiser les effets hypotenseurs du captopril.

Un traitement concomitant par nitroglycérine et autres dérivés nitrés oupar vasodilatateurs devra être administré avec prudence.

Alpha-bloquants :

L’administration concomitante d’alpha-bloquants peut augmenter les effetsantihyper­tenseurs du captopril et le risque d’hypotension orthostatique.

Traitement de l'infarctus aigu du myocarde :

Le captopril peut être administré en association avec l'acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), les thrombolytiques, lesbêta-bloquants et/ou les dérivés nitrés chez des patients ayant subi uninfarctus du myocarde.

Lithium :

Une augmentation réversible de la lithémie et de la toxicité du lithium aété rapportée lors de l'administration concomitante de lithium et d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administration concomitante dediurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium etamplifier le risque déjà accru avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversionde toxicité du lithium. L'association de captopril avec le lithium estdéconseillée, mais si l'association est jugée nécessaire, une surveillanceétroite de la lithémie doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques :

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent augmenter les effetshypotenseurs de certains antidépresseurs tricycliques et des antipsychotiqu­es(voir rubrique 4.4). Il existe un risque d'hypotension orthostatique.

Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppres­seurs :

L’administration concomitante d'un inhibiteur de l'enzyme de conversionpeut augmenter le risque de leucopénie et particulièrement lorsque ce dernierest utilisé à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Il a été décrit un effet additif des anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur l'augmentation de lakaliémie, tandis que la fonction rénale peut décroître. En principe, ceseffets sont réversibles. De rares cas d'insuffisance rénale aiguë peuventsurvenir, particulièrement chez les patients à fonction rénale altéréecomme les personnes âgées ou les personnes déshydratées. Une administration­chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effetantihy­pertenseur de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Sympathomimétiques :

Ils peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l'enzymede conversion ; les patients doivent être surveillés étroitement.

Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène :

L'administration simultanée de ces médicaments avec le captopril peutpotentiellement augmenter les effets antihypertenseurs et le risqued'hypotension orthostatique.

Antidiabétiques :

Les études pharmacologiques ont montré que les IEC, dont le captopril,peuvent renforcer les effets hypoglycémiants de l’insuline et desantidiabétiques oraux, tels que les sulfonylurées. Si semblableinte­raction – très rare – survient, il peut s’avérer nécessaire deréduire la dose de l’antidiabétique en cas de traitement simultanépar IEC.

Examens biologiques :

Le captopril peut conduire à un faux positif lors de la recherche urinaired'acétone.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren, est associé à une fréquence plus élevée des effetsindésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération dela fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison àl’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques4.3, 4.4 et 5.1).

Or :

Dans de rares cas, des réactions nitritoïdes accompagnées de symptômestels que bouffées vasomotrices, vertiges, nausées, vomissements et chute detension artérielle jusqu'à l'effondrement circulatoire ont été observéeschez des patients traités simultanément par des inhibiteurs de l'IEC et despréparations injectables à base d'or (aurothiomalate de sodium).

Médicaments augmentant le risque d'angio-œdème :

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données limitées de pharmacocinétique montrent des concentrationstrès faibles dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que cesconcentrations ne semblent pas cliniquement pertinentes, l’administration deNOYADA est déconseillée au cours de l’allaitement des enfants prématuréset au cours des premières semaines de vie, en raison du risque hypothétiqued’ef­fets cardiovasculaires et rénaux et du manque d’expériencecli­nique.

Dans le cas des enfants plus âgés, l’administration de NOYADA au cours del’allaitement peut être envisagée si ce traitement est nécessaire pour lamère et que l’apparition de tout effet indésirable est surveillée chezl’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peut être réduite, au début dutraitement, à la modification de la posologie et lors de la prise concomitanted'al­cool. Cependant, ceci est fonction de la sensibilité individuelle dupatient.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec le captopril et présentésci-dessous sont classés par ordre de fréquence, selon la convention suivante :effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) ettrès rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence,les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés avec le captopril au cours desétudes cliniques et de l’expérience après commercialisation

Les effets indésirables les plus importants observés dans la populationpédi­atrique étaient une toux sèche persistante, une hyperkaliémie, unangio-oedème, une diminution du taux de filtration glomérulaire, unehypotension, une neutropénie, une insuffisance hépatique et des troubles de lafonction rénale.

Les réactions le plus fréquemment observées au cours du traitement parcaptopril étaient maux de tête, tachycardie, vomissements, troubles posturaux,anémie, éruptions cutanées et anorexie.

Des effets indésirables comme une apnée, des convulsions, une insuffisancerénale et une hypotension sévère non prévisible sont très fréquents aucours du premier mois de vie, par conséquent il est recommandé d'utiliser lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion avec précaution, notamment chez lesnouveau-nés prématurés (voir rubrique 4.4).

Les patients prématurés traités par captopril présentent un risqued’oligurie (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont une hypotension sévère, choc, stupeur, unebradycardie, un désordre électrolytique et une insuffisance rénale.

En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, depréférence en unité de soins intensifs. Les niveaux sériquesd’élec­trolytes et la créatinine doivent être fréquemment surveillés,ainsi que la pression artérielle. Les mesures thérapeutiques dépendent de lanature et de la gravité des symptômes.

En cas d'ingestion récente, des mesures doivent être prises pour empêcherl'absor­ption et accélérer l'élimination, par exemple le lavage gastrique,l'ad­ministration d'agents adsorbants et de sulfate de sodium dans les30 minutes suivant l'ingestion.

En cas d'hypotension, mettre le patient en position adaptée au choc etadministrer rapidement un supplément de chlorure de sodium et soluté deremplissage. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé.

La bradycardie ou une réaction vagale étendue doivent être traitées parl'administration d'atropine. La pose d'un pacemaker peut être envisagée.

Le captopril est hémodialysable. L’utilisation de membranes de haut fluxen polyacrylonitrile est déconseillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion del’angiotensine, code ATC : C09AA01

Le captopril est un inhibiteur compétitif hautement spécifique de l'enzymede conversion de l’angiotensine I.

Mécanisme d’action

Le bénéfice des inhibiteurs de l'enzyme de conversion semble résulteressen­tiellement de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostéroneplas­matique. La rénine est une enzyme endogène produite par les reins, etlibérée dans la circulation où elle convertit l'angiotensinogène enangiotensine I, un décapeptide relativement inactif.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine (une peptidyldipep­tidase)conver­tit l'angiotensine I en angiotensine II. L'angiotensine II est unvasoconstricteur puissant, qui provoque une vasoconstriction artérielle etaugmente la pression sanguine. Elle est aussi responsable de la stimulation dela sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne ladiminution de l'angiotensine II plasmatique. Il en résulte une diminution del'activité vasopressive et de la sécrétion d'aldostérone. Cette dernièrediminution est faible, mais elle peut entraîner une légère augmentation de lakaliémie, associée à une perte de sodium et de liquides.

Lorsque l'angiotensine II n'exerce plus de rétrocontrôle négatif sur lasécrétion de rénine, l'activité de la rénine plasmatique augmente.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine dégrade également la bradykinine,un peptide de type kinine (puissant vasodilatateur), en métabolites inactifs.Par conséquent, l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine­entraîne l'augmentation du système kallikréine-kinine circulant et local, cequi contribue à la vasodilatation périphérique par activation du système desprostaglandines. Ce mécanisme, qui est responsable de certains effetssecondaires, pourrait jouer un rôle dans l'effet hypotenseur du captopril.

L’activité anti-hypertensive après une prise unique par voie orale decaptopril est en général maximale entre 60 et 90 minutes après la prise. Ladurée d’action est dose dépendante. La baisse de la pression artériellepeut être progressive, et plusieurs semaines de traitement peuvent êtrenécessaires pour atteindre un effet thérapeutique optimal. Les effetsantihyper­tenseurs du captopril et des diurétiques thiazidiques sontcumulatifs.

Effet pharmacodynamique

Chez les patients présentant une hypertension, le captopril entraîne unebaisse de la tension artérielle en décubitus et en orthostatisme, sans induirela moindre hausse compensatoire du rythme cardiaque, ni de rétentionhydro­sodée.

Dans les études hémodynamiques, le captopril a provoqué une réductionmarquée de la résistance artérielle périphérique. En général, il n'yavait pas de modifications cliniquement pertinentes du débit plasmatique rénalou du taux de filtration glomérulaire. Pour la plupart des patients,l’activité antihypertensive se manifeste environ 15 à 30 minutes après laprise par voie orale du captopril ; l'effet maximal étant atteint après 60 à90 minutes. La baisse maximale de la pression artérielle pour une dosedéfinie de captopril était généralement visible après trois à quatresemaines.

A la dose journalière recommandée, l'effet antihypertenseur persiste mêmependant un traitement à long terme. L'interruption temporaire du captopril neprovoque pas d’augmentation rapide et excessive de la tension artérielle(effet rebond). Le traitement de l'hypertension par captopril entraîneégalement une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Les études hémodynamiques chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque ont indiqué que le captopril provoquait une diminution de larésistance périphérique totale et un effet vasodilatateur veineux. Celaentraîne une diminution de la pré-charge et de la post-charge du cœur (baissede la pression de remplissage ventriculaire). De plus, des augmentations dudébit cardiaque, de l’index cardiaque et de la capacité d'exercice ont étéobservées au cours du traitement par captopril.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans une large étude contrôlée versus placebo chez des patientsprésentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40 %) aprèsinfarctus du myocarde, il est apparu que le captopril (initié entre le 3ème etle 16ème jour après l'infarctus) a prolongé la survie et a réduit lamortalité cardiovasculaire par une réduction de l’évolution versl'insuffisance cardiaque symptomatique et réduction de l'hospitalisation pourinsuffisance cardiaque en comparaison au placebo. Il y avait également uneréduction des récidives d'infarctus du myocarde et des revascularisa­tionscardiaqu­es et/ou de la nécessité de traitements complémentaires pardiurétiques et/ou digitaliques ou une augmentation de leur dosage encomparaison au placebo.

Une analyse rétrospective a montré que le captopril avait réduit lesrécidives d’infarctus du myocarde et les revascularisations cardiaques (aucund'eux n'était des critères de l'étude).

Une autre large étude contrôlée versus placebo chez des patientsprésentant un infarctus du myocarde a montré que le captopril (administrédans les 24 heures et poursuivi pendant un mois) réduit significativement lamortalité totale après 5 semaines en comparaison au placebo. L'effetbénéfique du captopril sur la mortalité totale restait détectable mêmeaprès une année. Aucune indication d'un effet négatif lié à la mortalitéprécoce le premier jour du traitement n'a été découverte.

Les effets cardioprotecteurs du captopril sont observés quel que soitl'âge, le sexe du patient, la localisation de l’infarctus et les traitementsassociés à l’efficacité démontrée dans le post-infarctus(throm­bolytiques, bêtabloquants et aspirine).

Néphropathie associée au diabète de type I

Un essai multicentrique contrôlé versus placebo en double aveugle a montréque l'administration du captopril chez des patients présentant un diabèteinsulino-dépendant avec protéinurie, associée ou non à une hypertensionar­térielle (l'administration simultanée d'autres antihypertenseurs pourcontrôler la tension artérielle était autorisée) a entrainé une réductionsigni­ficative (51 %) du temps de doublement de la créatininémie et uneréduction significative (51 %) de l'insuffisance rénale en phase terminale(dialyse ou transplantation rénale) et de la mortalité en comparaison auplacebo. Chez les patients atteints de diabète avec microalbuminurie, letraitement par le captopril réduisait l'excrétion d'albumine dans lesdeux ans.

Les effets du traitement par le captopril sur la préservation de la fonctionrénale complètent les bénéfices induits par la baisse de la tensionartérielle.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, cesétudes n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif surl’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur lamortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Cesrésultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu dela similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA IIne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathiedi­abétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes UsingCardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le butd’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standardpar IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 etd’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovascula­ires.Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le captopril est actif par voie orale sans nécessiter debiotransfor­mation.

Absorption

L'absorption minimale moyenne est d'environ 75%. Les pics plasmatiques sontatteints dans les 60–90 minutes. La présence d'aliments dans le tube digestifréduit l'absorption d'environ 30–40%.

Distribution

Environ 25–30% de la substance circulante sont liés aux protéinesplas­matiques.

Elimination

La demi-vie d'élimination apparente du captopril inchangé dans le sang estd'environ 2 heures. Plus de 95% de la dose absorbée sont éliminés dans lesurines en 24 heures; 40–50% sont sous forme inchangée et le reste est forméde métabolites disulphides inactifs (captopril disulphide et captopril cysteinedisul­phide). L'insuffisance rénale peut induire une accumulation. Enconséquence, la dose doit être réduite et/ou l’intervalle entre les prisesallongé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voirrubrique 4.2).

Les études animales démontrent que le captopril ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique de façon significative.

Allaitement :

Après administration d'une dose de 100 mg de captopril administré par voieorale 3 fois par jour, chez 12 femmes, les concentrations maximales decaptopril dans le lait étaient de 4,7 μg/L 3,8 heures après la prise. Onestime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel seraitexposé à une dose maximale correspondant à 0,002% de la dose quotidienne decaptopril de la mère.

Pharmacocinétique des solutions orales

Au cours d’une étude de bioéquivalence, croisée, randomisée, à doseunique, le pic plasmatique de captopril après administration orale d’uncomprimé de référence à 25 mg (Cmax 268,8±114,6 ng/ml) a étélégèrement plus élevé que celui observé après administration de NOYADA25 mg/5ml (Cmax 229,8±60,9 ng/ml).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez l'animal pendant l'organogénèse avec lecaptopril n'ont montré aucun effet tératogène mais le captopril a entraînéune toxicité foetale dans plusieurs espèces, incluant une mortalité foetaleen fin de grossesse, un retard de croissance et une mortalité post-natale chezle rat.

Le captropil n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles etfemelles à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour. Les donnéesprécliniques basées sur les études conventionnelles de sécuritépharma­cologique, de toxicologie à dose répétée, de génotoxicité et dupouvoir carcinogène, n'ont pas révélé d'autres risques spécifiques pourl'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

EDTA disodique, benzoate de sodium (E211), acide citrique (E330), citrate desodium (E331), hydroxyde de sodium (ajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

A utiliser dans les 21 jours suivant la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun avec système de fermeture sécurisé résistant auxenfants.

Chaque flacon est présenté dans une boîte contenant une seringue de 1ml etune seringue de 5 ml avec adaptateur et une notice destinée aux patients.

Pour une seringue de 1 ml – chaque trait de graduation numérotécorrespond à 0,1 ml équivalent à 0,1 mg de captopril. Les graduationsin­termédiaires correspondent à 0,05 ml de solution soit 0,05 mg decaptopril.

Pour une seringue de 5 ml – chaque trait de graduation numérotécorrespond à 1 ml équivalent à 1 mg de captopril. Les graduationsin­termédiaires correspondent à 0,2 ml, soit 0,2 mg de captopril.

Flacon de 100 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ETHYPHARM

194, BUREAUX DE LA COLLINE

BATIMENT D

92213 Saint-Cloud

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 005 4 7 : 100 ml de solution en flacon (verre brun) avecseringues de 1 ml et de 5 ml ; boite de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

14/06/2017 / 24/04/2018

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11/06/2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicaments soumis à prescription médicale.

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