NOZINAN 40 mg/ml, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOZINAN 40 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate delévoméproma­zine.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.44,4 mg

Quantité correspondant en lévomépromazi­nebase.......­.............­.............­.............­.............­........40 mg

Pour 1 ml.

Flacon de 30 ml avec compte-gouttes : 1 goutte contient 1 mg delévomépromazine

Excipients à effet notoire : alcool, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l’adulte :

· États psychotiques aigus.

· États psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques nonschizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires­chroniques).

· En association avec un antidépresseur, traitement de courte durée decertaines formes sévères d'épisode dépressif majeur. Cette association nepeut se faire que pendant la période initiale du traitement, soit pendant 4 à6 semaines.

Chez l’enfant de plus de 3 ans :

· Troubles graves du comportement de l'enfant avec agitation etagressivité.

4.2. Posologie et mode d'administration

A titre d’information :

Flacon de 30 ml muni d’un compte-gouttes :1 goutte contient 1 mg delévomépromazine.

Flacon de 125 ml avec seringue doseuse : 1 ml correspond à 40 mg delévomépromazine.

Voie orale.

La posologie minimale efficace sera toujours recherchée. Le traitement serainstauré à dose faible, puis augmenté progressivement.

La dose journalière sera soit prise le soir au coucher, soit répartie en3 prises au moment des repas.

Chez l’adulte :

La posologie est de 25 à 200 mg/jour.

Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentéejusqu'à 400 mg/j maximum.

Chez l’enfant de plus de 3 ans :

La posologie est de 0,5 à 2 mg/kg/jour.

L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 ans est réservée à dessituations exceptionnelles en milieu spécialisé.

Ce médicament n’est pas indiqué chez l’enfant de moins de 3 ans. Deplus, chez l’enfant de moins d’un an en raison du lien possible entrel’utilisation des phénothiazines et le syndrome de Mort Subite du Nourrisson(MSN), ce médicament est contre-indiqué.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la lévomépromazine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· En association avec :

o le citalopram, l’escitalopram,

o l’hydroxyzine

o la pipéraquine

o la dompéridone

· Chez l’enfant de moins d’un an en raison du lien possible entrel’utilisation des phénothiazines et le syndrome de Mort Subite duNourrisson (MSN)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une numération formule sanguine complète est conseillée en cas de fièvrepersistante, de mal de gorge ou d'infection sous lévomépromazine. En cas deleucocytose ou de leucopénie, le traitement doit être arrêté.NOZINAN40 mg/ml, solution buvable a été associé au syndrome malin desneuroleptiques : une réponse idiosyncratique rare caractérisée par unehyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité dusystème nerveux autonome (pouls ou pression artérielle irréguliers,tachy­cardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque), altération de la conscienceet augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase. L'hyperthermieest souvent un signe d’appel précoce de ce syndrome. Des signessupplémen­taires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase,une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Letraitement antipsychotique doit être arrêté immédiatement, une prise encharge appropriée doit être mise en place, ainsi qu’une surveillanceétroite de l'état du patient.Allongement de l'intervalle QT : lalévomépromazine prolonge l’intervalle QT avec un dose-dépendant. Cet effetconnu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythmeventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe, est majoré parl'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ouacquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) (voir rubrique4.8). Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assureravant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser lasurvenue de ce trouble du rythme :

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l'intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner unebradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, unralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalleQT (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dansle bilan initial des patients devant être traités par un neuroleptique.

Accident vasculaire cérébral : dans des études cliniques randomiséesversus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence ettraités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risqueplus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanismed'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risqueavec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peutêtre exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Patients âgés déments : le risque de mortalité est augmenté chez lespatients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités parantipsycho­tiques.

Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement desantipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicamentscom­parativement au placebo.

A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque demortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à2,6 % dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec lesantipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décèssemblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisancecar­diaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).

Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec lesantipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiquespeut augmenter la mortalité.

La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patientsdans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'estpas claire.

Thromboembolie veineuse : des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ontété rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par desantipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, toutfacteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant letraitement par NOZINAN 40 mg/ml, solution buvable et des mesures préventivesdoivent être mises en œuvre (voir rubrique 4.8).

En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas êtreutilisé en cas de maladie de Parkinson.

La lévomépromazine peut provoquer des douleurs abdominales et unedistension mimant un iléus paralytique qui doit être traité d’urgence.Chez­l'enfant, du fait du retentissement cognitif, un examen clinique annuelévaluant les capacités d'apprentissage est recommandé. La posologie serarégulièrement adaptée en fonction de l'état clinique de l'enfant.L'uti­lisation chez l'enfant de moins de 6 ans sera réservée à des situationsexcep­tionnelles, en milieu spécialisé.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool,la lévodopa, les dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donnerdes torsades de pointe, la méthadone, d'autres neuroleptiques et médicamentssus­ceptibles de donner des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

La lévomépromazine doit être utilisée avec prudence en casd'hypothyroïdie, d'insuffisance cardiaque, de phéochromocytome, de myasthénie(my­asthenia gravis), ou d'hypertrophie de la prostate.

Le risque d'apparition d'une dyskinésie tardive, même à faibles doses, enparticulier chez les enfants et les personnes âgées, doit être pris encompte.

Excipients à effet notoire

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est déconseilléchez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase-isomaltase.

Ce médicament contient 16 % de vol d’éthanol (alcool), c'est-à-direjusqu'à 130 mg d’alcool par dose ce qui équivaut à 3,2 ml de bière,1,33 ml de vin pour 40 mg de principe actif. L’utilisation de ce médicamentest dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chezles femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risquetels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

La surveillance du traitement par la lévomépromazine doit êtrerenforcée :

· chez les épileptiques en raison de la possibilité d'abaissement du seuilépileptogène ; la survenue de crises convulsives impose l'arrêt dutraitement ;

· chez le sujet âgé présentant :

o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à lasédation et aux effets extrapyramidaux,

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o une éventuelle hypertrophie prostatique ;

· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison de effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits ;

· en cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison durisque d'accumulation ;

· chez les patients atteints d'agranulocytose, une numération formulesanguine régulière est recommandée (voir rubrique 4.8) ;

· en particulier en cas de traitements prolongés, surveiller la survenued’une dyskinésie tardive qui suit parfois à l'arrêt du traitement etdisparaît lors de la réintroduction ou de l'augmentation de la posologie duneuroleptique.

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et la survenue oul'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités pardes phénothiazines (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par antipsychotiques, incluant NOZINAN 40 mg/ml,solution buvable, doivent faire l'objet d'une surveillance clinique etbiologique conforme aux recommandations en vigueur. Il est recommandé de porterune attention particulière aux patients diabétiques ou ayant des facteurs derisque de diabète.

Il est fortement déconseillé aux patients de consommer des boissonsalcoolisées ou de prendre des médicaments contenant de l'alcool pendant letraitement.

En cas d'insuffisance hépatique des précautions doivent être prises pourprévenir le risque de surdosage.

Au début du traitement par NOZINAN 40 mg/ml, solution buvable, des tests dela fonction hépatique doivent être effectués. Durant un traitement au longcours, des tests de suivi doivent être effectués au moins tous les 6 à12 mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et de la thalidomide.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voirmédicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistantde l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Iaet III, certains neuroleptiques.

D’autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont égalementen cause.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées parcette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, certains d’entre eux, en raison de leur caractèreincon­tournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillésavec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, del’hydroxychlo­roquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine,lu­méfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzineet la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiquésavec tous les torsadogènes.Mé­dicaments à l’origine d’une hypotensionor­thostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C’est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité decet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe,avec les niveaux de contrainte correspondants.

+ Citalopram, escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Dopaminergiques.

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. Encas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient atteint dela maladie de Parkinson traité par agonistes dopaminergiques, ces derniersdoivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutalexpose le patient à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointe(amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol,flup­hénazine, halopéridol, pimozide, pipotiazine, pipamperone, sulpiride,sul­topride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(chloro­quine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (saufantipara­sitaires, neuroleptiques et méthadone, voir associationsdé­conseillées):

· antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol),

· autres médicaments tels que : arsénieux, diphémanil, dolasétron IV,dronédarone, érythromycine IV, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine,pru­calopride, spiramycine IV, torémifène, vandetanib, vincamine IV.

Risque majoré d’arythmie, lorsque les antipsychotiques sont utilisés enassociation avec des médicaments allongeant l'intervalle QT (y compris certainsantia­rythmiques, antidépresseurs et autres antipsychotiques) et avec desmédicaments provoquant un déséquilibre électrolytique..

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient atteint de la maladie de Parkinson, utiliser les dosesminimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Hydroxycloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression du système nerveux central. L'altération de lavigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation demachines

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif)

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants,certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium,digita­liques, pilocarpine, anticholinesté­rasiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B parvoie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l'absorption digestive des neuroleptiques­phénothiazini­ques.

Il est recommandé aux patients de prendre les topiques gastro-intestinaux etantiacides à distance des neuroleptiques phénothiaziniques (plus de 2 heures,si possible).

Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments atropiniques

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche…

+ Autres médicaments sédatifs et barbituriques

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

+ Guanéthidine

Inhibition de l'effet antihypertenseur de la guanéthidine (inhibition del'absorption de la guanéthidine dans la fibre sympathique, son sited'action).

+ Orlistat

Risque d’échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

+ Lithium

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndromemalin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium.

Surveillance clinique et biologique (lithémie) régulière, notamment endébut d’association.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. Unedépression respiratoire peut survenir.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Il est fortement déconseillé aux patients de consommer des boissonsalcoolisées ou de prendre des médicaments contenant de l'alcool pendant letraitement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en chargemédicamen­teuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit êtreinstituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont NOZINAN 40 mg/ml,solution buvable) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présententun risque d’événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidau­xet/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et dedurée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées :agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresserespi­ratoire, troubles de l’alimentation.

Les données cliniques avec la lévomépromazine sont rassurantes mais encorelimitées et les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pourpermettre de conclure sur la toxicité pour la reproduction.

Compte-tenu de ces données, il est préférable, par mesure de prudence,d’éviter d’utiliser le NOZINAN 40 mg/ml, solution buvable au cours de lagrossesse et il est nécessaire de surveiller étroitement les nouveau-nés encas de traitement en fin de grossesse.

Ce médicament contenant de l’alcool, il est déconseillé chez les femmesenceintes. Il est recommandé d’utiliser une autre forme pharmaceutique necontenant pas d’alcool.

La lévomépromazine passe dans le lait maternel humain. Un risque pour lenourrisson allaité ne peut être exclu.

L'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Il n’y a pas de données sur la fertilité chez les animaux.

Chez l’Homme, la levopromazine interagissant avec les récepteursdopa­minergiques, elle peut provoquer une hyperprolactinémie pouvant êtreassociée à une baisse de la fertilité féminine et/ou masculine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, de désorientation etde confusion liés à ce médicament, surtout en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Troubles neuro-végétatifs :

· effets anticholinergiques à type de sécheresse de la bouche,constipation voire iléus paralytique, troubles de l'accommodation, risque derétention urinaire (voir rubrique 4.4).

· sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement;

· réactions anxieuses, variation de l'état thymique.

· Parkinsonisme (en cas de traitement prolongé à dose élevées),

· dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres,tris­mus…),

· syndrome extrapyramidal :

o akinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement auxantiparkin­soniens anticholinergiques,

o mouvements hyperkinéto-hypertoniques, excito-moteurs

o akathisie,

· dyskinésies tardives.

Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuventprovoquer une aggravation.

· effets anticholinergiques: de très rares cas d'entérocolite nécrosantepoten­tiellement fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

· hyperprolactinémie: aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie,im­puissance.

· dysrégulation thermique,

· hyperglycémie, diabète, altération de la tolérance au glucose (voirrubrique 4.4).

· Les modifications de l'ECG comprennent l’allongement de l'intervalle QT(comme avec d'autres neuroleptiques), la dépression du segment ST, desmodifications des ondes U et T. Des arythmies cardiaques ont été rapportéesau cours d'un traitement neuroleptique à base de phénothiazine, possiblementliées à la posologie, incluant :

o des arythmies ventriculaires et des arythmies auriculaires,

o un bloc auriculo-ventriculaire,

o une tachycardie ventriculaire, pouvant entraîner une fibrillationven­triculaire

o ou un arrêt cardiaque,.

· de très rares cas de torsades de pointes ont été rapportés.

· réactions cutanées allergiques,

· photosensibili­sation.

· fréquence inconnue : agranulocytose,

· leucopénie.

· dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'œil, dus àl'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.

· augmentation des transaminases, ictère cholestatique, hépatite de typecholestatique, cytolytique et mixte.

· prise de poids

· très rares cas de priapisme.

Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi quedes cas de mort subite inexpliquée ont été rapportés chez des patientstraités par les neuroleptiques antipsychotiques à structurephénot­hiaziniques, butyrophénone ou benzamide (voir rubrique 4.4).

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques – fréquence inconnue (voir rubrique 4.4).

Hypotension orthostatique.

Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : syndrome de sevragenéonatal (voir rubrique 4.6) – fréquence indéterminée.

Affections du système nerveux : Etats confusionnels, Convulsions –fréquence indéterminée Syndrome malin des neuroleptiques (voirrubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyponatrémie, syndrome desécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH) – fréquenceindé­terminée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Convulsions, syndrome parkinsonien gravissime, coma.

Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue(risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'àrétablis­sement du patient (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPSYCHOTIQUE, code ATC : N05AA02.

Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétésanti­dopaminergiqu­es qui sont responsables:

· de l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,

· d'effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies,hy­perprolactiné­mie).

Dans le cas de la lévomépromazine, cette activité antidopaminergique estd'importance moyenne: l'activité antipsychotique est faible; les effetsextrapy­ramidaux sont très modérés.

La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (àl'origine d'une sédation, en général recherchée en clinique),adré­nolytiques et anticholinergiques marquées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations sériques maximales sont atteintes en moyenne au bout de1 à 3 heures après une prise orale.

La biodisponibilité est de 50 %.

La demi-vie de la lévomépromazine est très variable selon les sujets(15 à 80 heures).

Les métabolites de la lévomépromazine sont des dérivés sulfoxydés et undérivé déméthylé actif.

L'élimination est urinaire et fécale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données d’études chez l’animal disponibles sont insuffisantes pourdéterminer la toxicité reproductive, cependant, ces données ne mettent pas enévidence d’effet tératogène.

Il n’y a pas de données sur la fertilité chez les animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide ascorbique, acide citrique monohydraté, saccharose, glycérol, alcool,huile essentielle d'orange douce déterpénée, vanilline, caramel (E 150), eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Après première ouverture, le médicament doit être conservé au maximum6 mois à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre brun) de 30 ml muni d’un bouchon en polypropylène oupolyéthylène blanc et avec compte-gouttes en polyéthylène bassedensité.

Le flacon contient 1200 gouttes, soit 1200 mg de lévomépromazine.

Flacon (verre brun) de 125 ml fermé par un joint en PE/PE expansé/PEinséré dans une capsule aluminium et d’un joint en polyéthylèneté­réphtalate (PET) en alternatif ; et avec une seringue pour administrationorale (polyéthylène/po­lystyrène).

Le flacon contient 5 g de lévomépromazine.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Le compte-gouttes doit être tenu verticalement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 307 431 2 6 : 30 ml en flacon (verre brun) avec compte-gouttes(polyét­hylène)

· 34009 550 446 1 1 : 125 ml en flacon (verre brun) avec seringue pouradministration orale (polyéthylène/po­lystyrène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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