NUROFENFEM 400 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NUROFENFEM 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ibuprofène...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...400 mg

Sous forme de lysinated'ibu­profène......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.684 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament contient un anti-inflammatoire non stéroïdien :l'ibuprofène.

Il est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 30 kg (environ 11–12ans), dans le traitement de courte durée de la fièvre et/ou des douleurstelles que :

· maux de tête,

· états grippaux,

· douleurs dentaires,

· courbatures,

· règles douloureuses.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour atténuer les symptômes, la dose efficace la plus faible devra êtreutilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

ADAPTE A L'ADULTE ET A L'ENFANT A PARTIR DE 30 KG (ENVIRON11–12 ANS).

Affections douloureuses et/ou fébriles

1 comprimé à 400 mg par prise, à renouveler si besoin au bout de6 heures. Dans tous les cas, ne pas dépasser 3 comprimés par jour (1200 mgpar jour).

Sujets âgés : l'âge ne modifiant pas la cinétique de l'ibuprofène, laposologie ne devrait pas avoir à être modifiée en fonction de ce paramètre.Cependant des précautions sont à prendre (voir rubrique 4.4).

Le comprimé dosé à 400 mg est réservé à des douleurs ou à une fièvreplus intenses ou non soulagées par un comprimé dosé à 200 mgd'ibuprofène.

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de fièvre oude douleur. Elles doivent être espacées d'au moins 6 heures.

Affections douloureuses et/ou fébriles

Chez l’adolescent, ce médicament est requis pour 3 jours, si lessymptômes s’aggravent, il est conseillé au patient de consulter unmédecin

Chez l’adulte, si la douleur persiste plus de cinq jours ou si elles'aggrave, ou si la fièvre persiste plus de trois jours ou en cas de survenued'un nouveau trouble, il est conseillé au patient de prendre un avismédical.

Voie orale. Utilisation à court terme seulement.

Avaler le comprimé sans le croquer, avec un grand verre d'eau, depréférence au cours d'un repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· patients ayant déjà manifesté des réactions d’hypersensibilité (parexemple antécédents d’asthme, de rhinite, d’oedème de Quincke oud’urticaire), déclenchées par la prise d'ibuprofène ou de substancesd'ac­tivité proche telles que : autres AINS, acide acétylsalicylique,

· Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'unprécédent traitement par AINS,

· hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autrehémorragie en évolution,

· ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie oud'ulcération objectivés),

· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4),

· insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4),

· insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe IV) (voir rubrique 4.4),

· lupus érythémateux disséminé (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et Effetsgastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous) (voir rubrique 4.8).

Association à d’autres AINS :

L'utilisation concomitante NUROFENFEM 400 mg, comprimé pelliculé avecd'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2(cox-2), doit être évitée.

Effets respiratoires : Les patients présentant, ou ayant des antécédents,d’as­thme bronchique, rhinite chronique, sinusite chronique, polypose nasaleet/ou de maladie allergique ont un risque de manifestation allergique lors de laprise d’acide acétylsalicylique et/ou d’anti-inflammatoires nonstéroïdiens plus élevé que le reste de la population.

L’administration de cette spécialité peut entrainer une crise d’asthmenotamment chez certains sujets allergiques à l’acide acétylsalicylique ouaux AINS (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés :

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Lupus érythémateux disséminé et maladie mixte du tissuconjonctif :

En raison du risque accru de méningite aseptique (voir rubrique 4.8).

Effets gastro-intestinaux :

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez cespatients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faiblepossible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, commepour les patients nécessitant un traitement par de faibles doses d'acideacétyl­salicylique ou traités par d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastrointestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires commel'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant NUROFENFEM 400 mg, comprimé pelliculé, le traitement doit êtrearrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires :

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée,d’hy­pertension et d'oedème ayant été rapportés en association autraitement par AINS.

Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, enparticulier à dose élevée (2400 mg par jour), est susceptible d’êtreassociée à un risque légèrement accru d'évènements thrombotiquesar­tériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculairecéré­bral). Dans l’ensemble, les études épidémiologiques ne suggèrent pasque les faibles doses d’ibuprofène (≤1 200 mg/jour) soient associées àun risque accru d'événements thrombotiques artériels.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive (de NYHA classe II-III), une ischémie cardiaque établie,une artériopathie périphérique, et/ou un accident vasculaire cérébral nedoivent être traités avec de l’ibuprofène qu'après un examen approfondi etles doses élevées (2400mg/jour) doivent être évitées.

Un examen approfondi doit également être mis en œuvre avant l'instaurationd'un traitement à long terme des patients présentant des facteurs de risqued'événements cardiovasculaires (par ex., hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme), en particulier si des doses élevées (2400 mg/jour) sontnécessaires.

Réaction cutanées graves:

Des réactions cutanées graves, certaines mortelles, y compris la dermatiteexfo­liatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermiquetoxique, ont été rarement rapportées en association avec l’utilisationd’AINS (voir rubrique 4.8). L’incidence de ces effets indésirables sembleplus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situantdans la majorité des cas dans le premier mois de traitement. Des cas depustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés enlien avec des médicaments contenant de l’ibuprofène. L’ibuprofène devraitêtre arrêté dès la première apparition de signes et symptômes deréactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, lésions desmuqueuses, ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

La varicelle peut exceptionnellement être à l'origine de gravescomplications infectieuses cutanées et des tissus mous. A ce jour, le rôlefavorisant des AINS dans l'aggravation de ces infections ne peut être écarté.Il est donc prudent d'éviter l'utilisation de NUROFENFEM 400 mg, comprimépelliculé en cas de varicelle (voir rubrique 4.8).

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

NUROFENFEM 400 mg, comprimé pelliculé peut masquer les symptômes d’uneinfection, ce qui peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat etainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observédans le cas de la pneumonie communautaire d’origine bactérienne et descomplications bactériennes de la varicelle. Lorsque NUROFENFEM 400 mg,comprimé pelliculé est administré pour soulager la fièvre ou la douleurliée à l’infection, il est conseillé de surveiller l’infection. En milieunon hospitalier, le patient doit consulter un médecin si les symptômespersistent ou s’ils s’aggravent.

Insuffisance rénale fonctionnelle :

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

En début de traitement ou après augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que: IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Rétention hydro-sodée :

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'oedèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Hyperkaliémie :

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l'acide acétylsalicylique à doses antalgiques,an­tipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des dosessupérieures à

20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire etapparentés et les héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chezle sujet âgé), avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonctionrénale faible à modérée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique :

Il y a un risque d’insuffisance rénale chez les enfants et les adolescentsdéshy­dratés.

Altération de la fertilité féminine : L'ibuprofène, comme toutmédicament inhibiteur de la synthèse des cyclooxygénases et desprostaglandines, peut altérer la fertilité. Cet effet est réversible àl’arrêt du traitement. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmesqui souhaitent concevoir un enfant.

Au niveau visuel : En cas de troubles de la vue apparaissant en cours detraitement, un examen ophtalmologique complet doit être effectué.

Au niveau rénal et hépatique : Au cours de traitements prolongés, il estrecommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatiques etrénales qui peuvent se détériorer (voir rubrique 4.3 et 4.8).

NUROFENFEM 400mg, comprimé pelliculé contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risque lié à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentscomme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée d'ibuprofène avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade.

· Association au Mifamurtide,

Aux doses élevées d’AINS, risque de moindre efficacité dumifamurtide.

· Autres AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase2 :

Eviter l’utilisation concomitante de deux ou plusieurs AINS car cela peutaugmenter le risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.4).

· Acide acétylsalicylique (aspirine) :

A des doses anti-inflammatoires d’aspirine (≥ 1 g par dose et/ou ≥3 g par jour) ou des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par doseet/ou < 3 g par jour).

L’administration concomitante d’ibuprofène avec l’acideacétyl­salicylique n’est généralement pas recommandée en raison dupotentiel accru d’effets indésirables.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façoncompétitive l'effet des faibles doses d’acide acétylsalicylique surl’agrégation plaquettaire en cas d’administration concomitante. Bien qu'ilexiste des incertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données auxsituations cliniques, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofèneré­gulière, à long terme, soit susceptible de réduire l'effetcardio­protecteur des faibles doses d'acide acétylsalicylique ne peut pas êtreexclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable pourl'utilisation occasionnelle d'ibuprofène (voir rubrique 5.1).

· Anticoagulants oraux :

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastroduodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorerles effets des anticoagulants comme la warfarine (voir rubrique 4.4).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

· Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) :

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

· Lithium :

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del'AINS.

· Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine :

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

· Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) :

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS)

· Nicorandil

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

· Ciclosporine, tacrolimus :

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

· Antihypertenseur : inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) etantagonistes de l’angiotensine II (ARA II) :

Risque d’insuffisance rénale aigüe chez le patient à risque (sujetâgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Ces effets sont généralementré­versibles. Par ailleurs, réduction de l’effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

· Diurétiques

Risque d’insuffisance rénale aigüe chez le patient à risque (sujet âgéet/ou déshydraté), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibitiondes prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction del’effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

· Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à20 mg/semaine :

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

· Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale) :

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

· Glycosides cardiotoniques :

Les AINS peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque, réduire le taux defiltration glomérulaire et augmenter le niveau des glycosides plasmatiques.

· Corticoïdes :

Augmentation du risque d’ulcération gastro-intestinale ou de saignement(voir rubrique 4.4).

· Mifépristone :

Les AINS ne doivent pas être utilisés durant 8 à 12 jours suivantl’admi­nistration du mifépristone, car les AINS peuvent réduire l’effet dela mifépristone.

· Zidovudine :

Augmentation du risque de toxicité hématologique lorsque les AINS sontadministrés avec la zidovudine. Il existe des preuves d’un risque accrud’hémarthroses et des hématomes chez les hémophiles VIH (positif) recevantun traitement concomitant par la zidovudine et l’ibuprofène.

· Antibiotiques de la famille des quinolones :

Les données chez l’animal indiquent que les AINS peuvent augmenter lerisque de convulsions lorsqu’ils sont associés aux antibiotiques de lafamille des quinolones. Les patients prenant des AINS et des quinolones peuventavoir un risque accru de développer des convulsions.

· Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

· Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued’insuf­fisance rénale. En cas d’association, surveiller la fonctionrénale.

· Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises) :

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

De plus, des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peutinhiber l'effet anti-agrégant plaquettaire d'une faible dose d'acideacétyl­salicylique lorsqu'ils sont pris de façon concomitante. Toutefois, leslimites de ces données ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolationen clinique, ne permettent pas d'émettre de conclusion formelle pour ce qui estde l'usage régulier de l'ibuprofène; par ailleurs, en ce qui concernel'ibu­profène utilisé de façon occasionnelle, la survenue d'un effetcliniquement pertinent apparaît peu probable.

· Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture dela sérotonine (ISRS) :

Majoration du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

· Bêta-bloquants (sauf esmolol) :

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

· Déférasirox :

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

· Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone )

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragiegastro-intestinale.

· Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines nonfractionné­es (aux

doses préventives) :

Augmentation du risque hémorragique.

· Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques

Augmentation du risque hémorragique.

· Pentoxifylline

Majoration du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance:

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

– un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

– une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

· Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chezune femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois degrossesse (24 premières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament estadministré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de6 mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitementla plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

· A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd'a­ménorrhée): toute prise de ce médicament, même ponctuelle, estcontre-indiquée. Une prise par mégarde à partir de cette date justifie unesurveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le termed'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vied'élimination de la molécule

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges et de troubles dela vue.

4.8. Effets indésirables

La liste des effets indésirables suivants se rapporte à ceux provoqués parl’ibuprofène à des doses OTC (1200 mg maximum par jour), pour uneutilisation de courte durée.

Bien que le NUROFENFEM 400 mg, comprimé pelliculé ne soit pas indiqué entraitement de longue durée, il est rappelé que l’ibuprofène peut entraînerla survenue d’effets indésirables supplémentaires lors d’une utilisationpro­longée.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de l'ibuprofène, en particulier à dose élevée (supérieure ouégale à 2400 mg par jour) est susceptible d’être associée à un risquelégèrement accru d'évènements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables qui ont été associés à l’ibuprofène sontdonnés ci-dessous, répertoriés par classe de système organique et parfréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 et ≤ 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et ≤1/100), rare (≥ 1/10 000 et ≤ 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base de donnéesdisponi­bles).

Les évènements indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Les événements indésirables sont le plus souventdose-dépendants, en particulier le risque de survenue d’hémorragiegastro-intestinale, qui dépend de la posologie et de la durée dutraitement.

Les effets indésirables sont moins fréquents lorsque la dose maximalequotidienne est de 1200 mg.

Tableau des effets indésirables

Description des effets indésirables spécifiques :

1 Graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous au cours dela varicelle et du zona (voir rubrique 4.4).

2 Des exemples comprennent anémie, anémie hémolytique, leucopénie,throm­bocytopénie, pancytopénie et agranulocytose). Les premiers signes sontfièvre, maux de gorge, aphtes superficiels, symptômes pseudo-grippaux, fatiguesévère, des saignements et ecchymoses inexpliquées.

3Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avecl’ibuprofène. Ceux-ci peuvent consister en : (a) réactions anaphylactiqueset réactions allergiques non spécifiques, (b) hyperréactivité bronchiquecom­prenant asthme, asthme aggravé, bronchospasme et dyspnée ou © atteintescutanées diverses incluant prurit, urticaire, purpura, oedème de Quincke et,plus rarement, dermatoses exfoliatives et bulleuses incluant nécrolyseépider­mique toxique, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe.

4 Le mécanisme pathogénique de la méningite aseptique induite par lesmédicaments n’est pas complètement élucidé. Les données disponiblessug­gèrent une réaction d’hypersensibilité (due au lien entre la prise demédicament, l’apparition d’une méningite aseptique et la disparition dessymptômes de celle-ci à l’arrêt du traitement). A noter que des casisolés de symptômes de méningites aseptiques (tels que raideur de la nuque,maux de tête, nausées, vomissements, fièvre ou désorientation) ont étéobservés pendant le traitement avec l’ibuprofène chez les patientsprésentant des troubles autoimmuns (tels que le lupus érythémateuxdis­séminé et la connectivite).

5 Des études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, enparticulier à dose élevée (2400 mg par jour) est susceptible d’êtreassociée à un risque légèrement accru d'évènements thrombotiquesar­tériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculairecérébral) (voir rubrique 4.4).

6 Les événements indésirables les plus fréquemment observés sont denature gastro-intestinale.

7 Parfois mortelles.

8 Voir rubrique 4.4.

9 Surtout dans l’utilisation à long terme associée à une augmentationde l’urée sérique et de l’œdème. Inclut également nécrosepapillaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Chez les enfants, l’ingestion de plus de 400 mg/kg peut provoquer dessymptômes. Chez l’adulte, l’effet dose-réponse est moins tranché. Lademi-vie, en cas de surdosage, est de 1,5–3 heures.

Symptômes : La plupart des patients, ayant ingéré des quantitésclini­quement importantes d’AINS, ne développeront pas plus que des nausées,vomis­sements, douleurs épigastriques, ou plus rarement diarrhée. Acouphène,maux de tête et saignements gastro-intestinaux sont également possibles. Encas d’intoxication plus grave, la toxicité se manifeste au niveau du systèmenerveux central par des vertiges, de la somnolence, parfois de l’excitation etune désorientation ou encore un coma. Parfois les patients développent desconvulsions. En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peutsurvenir. Le temps de prothrombine/INR peut être prolongé, sans doute à caused’interfé­rences avec les actions en circulation de facteur de coagulation.Une insuffisance rénale, une atteinte hépatique, de l’hypotension, unedépression respiratoire et une cyanose peuvent se produire. L’exacerbation del’asthme est possible chez les asthmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, codeATC : M01AE01/N02B.

L'ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien, appartenant augroupe des propioniques, dérivé de l'acide aryl carboxylique. Il possède lespropriétés suivantes :

· propriété antalgique,

· propriété antipyrétique,

· propriété anti-inflammatoire,

· propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façoncompétitive l'effet des faibles doses d'acide acétylsalicylique surl'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Des étudespharmaco­dynamiques montrent que quand des doses uniques d'ibuprofène 400 mgont été prises dans les 8 h qui précèdent ou dans les 30 min suivantl'admi­nistration d'acide acétylsalicylique à libération immédiate (81 mg),une diminution de l'effet de l'acide acétylsalicylique sur la formation duthromboxane ou sur l'agrégation plaquettaire se produit. Bien qu'il existe desincertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données aux situationscli­niques, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofène régulière, à longterme, soit susceptible de réduire l'effet cardioprotecteur des faibles dosesd'acide acétylsalicylique ne peut pas être exclue. Aucun effet cliniquementper­tinent n'est considéré comme probable en cas d'utilisation occasionnelled'i­buprofène (voir rubrique 4.5).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration, le lysinate d'ibuprofène se scinde en ibuprofène eten lysine. Le sel de lysine de l'ibuprofène est plus soluble dans l'eau quel'ibuprofène acide, ce qui permet une absorption plus rapide.

La pharmacocinétique de l'ibuprofène est linéaire aux dosesthérapeu­tiques.

L’ibuprofène est rapidement absorbé après l’administration et estrapidement distribué dans tout le corps. L’excrétion est rapide et complètepar les reins.

L'alimentation retarde l'absorption de l'ibuprofène.

L'administration de l'ibuprofène ne donne pas lieu à des phénomènesd'ac­cumulation. Il est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de99 %.

Dans le liquide synovial, on retrouve l'ibuprofène avec des concentration­sstables entre la deuxième et la huitième heure après la prise, la Cmaxsynoviale étant environ égale au tiers de la Cmax plasmatique.

Après la prise de 400 mg d'ibuprofène toutes les 6 heures par les femmesqui allaitent, la quantité d'ibuprofène retrouvée dans leur lait estinférieur à 1 mg par 24 heures.

Suivant le métabolisme hépatique (hydroxylation, carboxylation,con­jugaison), l'ibuprofène n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Il estmétabolisé pour 90 % sous forme de métabolites pharmacologiqu­ementinactifs.

L'élimination est essentiellement urinaire. Elle est totale en 24 heures,à raison de 10 % sous forme inchangée et de 90 % sous forme de métabolitesinac­tifs, essentiellement glucoroconjugués.

La demi-vie d'élimination est de 2 heures environ (allant de 1,8 à3,5 heures).

Les paramètres cinétiques de l'ibuprofène sont peu modifiés chez le sujetâgé, chez l'insuffisant rénal et chez l'insuffisant hépatique. Lesperturbations observées ne justifient pas une modification de la posologie.

Propriétés pharmacocinétiques spécifiques au produit

Le temps pour atteindre le pic de concentration plasmatique (T max) estgrandement réduit pour le produit ibuprofène lysine comparé au produitibuprofène acide équivalent.

La concentration sérique maximale est atteinte environ 35 minutes aprèsadministra­tion orale.

Après une prise unique d’un comprimé de 400 mg, les concentration­ssériques maximales chez l’adulte sont de 48,5 ± 3,4 ųg/mL pourl’ibuprofène lysine et le Tmax est de 0,58 h pour l’ibuprofène lysinecomparé à 1,33 h pour l’ibuprofène acide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : povidone, carboxyméthyl amidon sodique (type A), stéarate demagnésium.

Pelliculage : hypromellose, talc, Opaspray blanc M-1–7111 B (hypromellose,di­oxyde de titane

(E171)).

Encre d'impression noire : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol (E1520).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 12, 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

10, 12, 15 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RECKITT BENCKISER HEALTHCARE France

38 RUE VICTOR BASCH

CS 11018

91305 MASSY CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 368 141–4: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 368 142–0: 12 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 382 848–4: 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 368 147–2: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 34009 368 148–9: 12 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 34009 382 849–0: 15 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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