NUROFENPRO 20 mg/ml ENFANTS ET NOURRISSONS SANS SUCRE, suspension buvable édulcorée au maltitol liquide et à la saccharine sodique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NUROFENPRO 20 mg/ml ENFANTS ET NOURRISSONS SANS SUCRE, suspension buvableédulcorée au maltitol liquide et à la saccharine sodique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ibuprofène...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20,00 mg

Pour 1 ml de suspension buvable.

1 graduation de 1 kg correspond à 0,5 ml de suspension buvable etcontient 10 mg d'ibuprofène.

Excipients à effet notoire :

Glycérol (1 dose de 5 ml de suspension buvable contient 630.80 mg deglycérol).

Maltitol liquide (1 dose de 5 ml de suspension buvable contient 2226 mg demaltitol liquide).

Sodium (1 dose de 5ml de suspension buvable contient 9.08 mg de sodium, cequi correspond à 0.39 mmol).

Amidon de blé (1 dose de 5 ml contient 11mg d’amidon de blé et necontient pas plus de 0.225 µg de gluten).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué chez les nourrissons de plus de 5 kg (et de plusde 3 mois) et chez les enfants de moins de 12 ans (environ 30 kg), dans letraitement symptomatique :

· des affections douloureuses et/ou fébriles.

· de l'arthrite chronique juvénile.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé au nourrisson de plus de 5 kg (et plus de 3 mois) et àl’enfant de moins de 12 ans (environ 30 kg).

Pour atténuer les symptômes, la dose efficace la plus faible devra êtreutilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

Nourrissons de moins de 5 kg (ou de moins de 3 mois)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 5 kg(ou de moins de 3 mois) en raison de l’insuffisance des donnéesd’efficacité et de sécurité.

Nourrissons de plus de 5 kg (et de plus de 3 mois) et enfants de moins de12 ans (environ 30 kg)

Affections douloureuses et/ou fébriles

La posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg/jour en 3 prises par jour (sansdépasser 30 mg/kg/jour).

Les prises systématiques, espacées de 8 heures, permettent d'éviter lesoscillations de douleur ou de fièvre.

Un médecin doit être consulté si les symptômes s’aggravent, ou s’ilspersistent :

· plus de 24 heures chez le nourrisson de moins de 2 ans ;

· plus de 3 jours chez les enfants de plus de 2 ans.

Arthrite chronique juvénile

La posologie usuelle est de 30 à 40 mg/kg/jour en 4 prises par jour.

Sujets âgés

Ce médicament est destiné au nourrisson et à l'enfant, toutefois en casd'utilisation chez le sujet âgé, il est à noter que l'âge ne modifiant pasla cinétique de l'ibuprofène, la posologie ne devrait pas avoir à êtremodifiée en fonction de ce paramètre. Cependant des précautions sont àprendre (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Voie orale.

Le médicament s'administre au moyen de la seringue pour administration orale(graduée en kg) qui délivre une dose de 10 mg/kg par prise.

L’usage de la seringue pour administration orale est strictement réservéà l’administration de NROFENPRO 20 mg/ml ENFANTS ET NOURISSSONSSAN­S SUCRE.

La dose à administrer pour 1 prise est obtenue en aspirant la suspension entirant le piston de la seringue pour administration orale jusqu'à la graduationcorres­pondant au poids de l'enfant.

Pour chaque prise:

· De 5 à 10 kg : remplir la seringue jusqu'à la graduation indiquant lepoids de l'enfant.

· au-delà de 10 kg : remplir une première fois la seringue jusqu'à lagraduation 10 kg, puis une deuxième fois jusqu'à atteindre un total égal aupoids de l'enfant (exemple pour un enfant de 15 kg: remplir une première foisla seringue jusqu'à graduation 10 kg puis une deuxième fois jusqu'à5 kg);

· au-delà de 30 kg (soit environ 12 ans) : il existe des formespharmace­utiques plus adaptées.

Instruction pour l'utilisation et la manipulation de la seringue pouradministra­tion orale:

1) Bien agiter le flacon avant l'emploi

2) Ouvrir le flacon en tournant le bouchon sécurité-enfant en appuyant.

3) Introduire à fond la seringue dans l'embout de prélèvement.

4) Pour remplir la seringue, tenir le flacon « tête en bas ». Bienmaintenir la seringue en place. Tirer doucement et régulièrement le pistonjusqu'à la graduation nécessaire.

5) Remettre le flacon « tête en haut » et retirer la seringue.

6) Introduire la seringue dans la bouche de l'enfant sans l'enfoncer etadministrer la suspension en appuyant doucement sur le piston.

Après chaque utilisation, démonter la seringue pour administration orale,la rincer et la sécher.

L'usage de la seringue pour administration orale est strictement réservé àl'administration de cette suspension pédiatrique d'ibuprofène.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· patients ayant déjà manifesté des réactions d’hypersensibilité (parexemple antécédents d’asthme, de rhinite, d’œdème de Quincke oud’urticaire) déclenchés par la prise d'ibuprofène, acide acétylsalicyli­que(aspirine) ou d’autres médicaments contenant des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS),

· Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie oud'ulcération objectivés),

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'unprécédent traitement par AINS,

· hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autrehémorragie en évolution,

· insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique sévères (voirrubrique 4.4)

· lupus érythémateux disséminé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et Effetsgastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).

Autres AINS : L'utilisation concomitante d’ibuprofène y compris lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (cox-2), doit êtreévitée.

Effets respiratoires : Les patients présentant, ou ayant des antécédents,d’as­thme bronchique, rhinite chronique, sinusite chronique, polypose nasaleet/ou de maladie allergique ont un risque de manifestation allergique lors de laprise d’acide acétylsalicylique et/ou d’anti-inflammatoires nonstéroïdiens plus élevé que le reste de la population.

L’administration de cette spécialité peut entrainer une crise d’asthmenotamment chez certains sujets allergiques à l’acide acétylsalicylique ouaux AINS (voir rubrique 4.3).

Sujet âgé

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Lupus érythémateux disséminé et maladie mixte du tissu conjonctif : enraison du risque accru de méningite aseptique (voir rubrique 4.8).

Effets gastro-intestinaux

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez cespatients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faiblepossible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, commepour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'acideacétyl­salicylique ou traités par d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires commel'acide acétylsalicylique (aspirine) (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant de l’ibuprofène, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de

Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie (voirrubrique 4.8).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas d’hypertension et de rétentionhydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association au traitementpar AINS.

Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, enparticulier à dose élevée (2400 mg/jour) est susceptible d'être associéeà un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels(infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple). Dansl'ensemble, les études épidémiologiques ne suggèrent pas que les faiblesdoses d'ibuprofène (par ex., £ 1200 mg/jour) sont associées à un risqueaccru d'événements thrombotiques artériels.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive (NYHA II-III), une ischémie cardiaque établie, uneartériopathie périphérique et/ou un accident vasculaire cérébral ne doiventêtre traités avec de l'ibuprofène qu'après un examen approfondi et les dosesélevées (2400 mg/jour) doivent être évitées.

Un examen approfondi doit également être mis en œuvre avant l'instaurationd'un traitement à long terme des patients présentant des facteurs de risqued'événements cardiovasculaires (par ex., hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme), en particulier si des doses élevées (2400 mg/jour) sontnécessaires.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, certaines mortelles, y compris la dermatiteexfo­liatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermiquetoxique, ont été rarement rapportées en association avec l’utilisationd’AINS (voir rubrique 4.8). L’incidence de ces effets indésirables sembleplus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situantdans la majorité des cas dans le premier mois de traitement. Des cas depustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés enlien avec des médicaments contenant de l’ibuprofène. L’ibuprofène devraitêtre arrêté dès la première apparition de signes et symptômes deréactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, lésions desmuqueuses, ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

La varicelle peut exceptionnellement être à l'origine de gravescomplications infectieuses cutanées et des tissus mous. Il est donc prudentd'éviter l'utilisation de NUROFENPRO 20 mg/ml ENFANTS ET NOURRISSONS SANSSUCRE, suspension buvable édulcorée au maltitol liquide et à la saccharinesodique en cas de varicelle (voir rubrique 4.8).

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

NUROFENPRO 20 mg/ml ENFANTS ET NOURRISSONS SANS SUCRE, suspension buvableédulcorée au maltitol liquide et à la saccharine sodique peut masquer lessymptômes d’une infection, ce qui peut retarder la mise en place d’untraitement adéquat et ainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’estce qui a été observé dans le cas de la pneumonie communautaire d’originebacté­rienne et des complications bactériennes de la varicelle. LorsqueNUROFENPRO 20 mg/ml ENFANTS ET NOURRISSONS SANS SUCRE, suspension buvableédulcorée au maltitol liquide et à la saccharine sodique est administré poursoulager la fièvre ou la douleur liée à l’infection, il est conseillé desurveiller l’infection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulterun médecin si les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

Il existe un risque d’insuffisance rénale chez les enfants déshydratés(voir rubrique 4.8).

En début de traitement ou après augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants:

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que: IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée

Rétention hydro-sodée:

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Hyperkaliémie:

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l'acide acétylsalicylique à doses antalgiques,an­tipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des dosessupérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poidsmoléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux dosescuratives et/ou chez le sujet âgé), avec le pemetrexed, chez les patientsayant une fonction rénale faible à modérée (voir rubrique 4.5).

Effets hépatiques :

Dysfonctionnements hépatiques (voir rubriques 4.3 et 4.8).

L'ibuprofène, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse descyclo-oxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Cet effetest réversible à l’arrêt du traitement. Son utilisation n'est pasrecommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir un enfant.

Au niveau visuel : en cas de troubles de la vue apparaissant en cours detraitement, un examen ophtalmologique complet doit être effectué.

Au niveau rénal et hépatique : en cas de traitement prolongé, il estrecommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatiques etrénales.

NUROFENPRO 20 mg/ml ENFANTS ET NOURRISSONS SANS SUCRE, suspension buvableédulcorée au maltitol liquide et à la saccharine sodique contient duglycérol, du maltitol, du sodium et de l’amidon de blé.

Ce médicament contient du glycérol et peut provoquer des maux de tête, desmaux d’estomac et de la diarrhée.

Ce médicament contient du sirop de glucose hydrogéné (ou maltitolliquide). Les patients présentant des problèmes héréditaires raresd’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 9,08 mg de sodium pour 5 ml de suspension, ce quiéquivaut à 0,45 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant del’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes encas de maladie cœliaque. Une dose de 5ml ne contient pas plus de0,225 micro­grammes de gluten. En cas d’allergie au blé (différente de lamaladie cœliaque), les patients ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentscomme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée d'ibuprofène avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade:

· Association au mifamurtide,

Aux doses élevées d’AINS, risque de moindre efficacité dumifamurtide.

· Acide acétylsalicylique (aspirine)

A doses anti-inflammatoires (≥1 g par dose et/ou ≥ 3 g par jour) ou àdoses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500mg par dose et/ou < 3 g parjour) : Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

· Autres AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase2 :

Eviter l’utilisation concomitante de deux ou de plusieurs AINS car celapeut augmenter le risque d’effets indésirables et augmente le risqueulcérogène et le risque d’hémorragie gastro-intestinal (voirrubrique 4.4).

· Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) :

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro­duodénale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée,surveillance clinique étroite.

· Anticoagulants oraux :

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastroduodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorerles effets des anticoagulants, comme la warfarine et les héparines de bas poidsmoléculaires et apparentés et les héparines non fractionnées (à dosescuratives et/ou sujets âgés (voir rubrique 4.4)). (voir rubrique 4.4). Sil'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

· Lithium :

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut êtreévitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie dulithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.

· Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine :

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

· Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) :

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

· Nicorandil

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

· Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

· Antihypertenseur : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC),antagonistes de l'angiotensine II (ARA II),

Risque d’insuffisance rénale aigüe chez le patient à risque (sujetâgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Ces effets sont généralementré­versibles. Par ailleurs, réduction de l’effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

· Diurétiques :

Risque d’insuffisance rénale aigüe chez le patient à risque (sujet âgéet/ou déshydraté), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibitiondes prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction del’effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

· Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

· Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

· Glycosides cardiotoniques

Les AINS peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque, réduire le taux defiltration glomérulaire et augmenter le niveau des glycosides plasmatiques.

· Corticoïdes

Augmentation du risque d’ulcération gastro-intestinale ou de saignement(voir rubrique 4.4).

· Mifépristone

Les AINS ne doivent pas être utilisés durant 8 à 12 jours suivantl’admi­nistration du mifépristone, car les AINS peuvent réduire l’effet dela mifépristone.

· Zidovudine

Augmentation du risque de toxicité hématologique lorsque les AINS sontadministrés avec la zidovudine. Il existe des preuves d’un risque accrud’hémarthroses et des hématomes chez les hémophiles VIH (positif) recevantun traitement concomitant par la zidovudine et l’ibuprofène.

· Antibiotiques de la famille des quinolones

Les données chez l’animal indiquent que les AINS peuvent augmenter lerisque de convulsions lorsqu’ils sont associés aux antibiotiques de lafamille des quinolones. Les patients prenant des AINS et des quinolones peuventavoir un risque accru de développer des convulsions.

· Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

· Ténofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued’insuf­fisance rénale. En cas d’association, surveiller la fonctionrénale.

· Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

De plus, des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peutinhiber l'effet antiagrégantpla­quettaire d'une faible dose d'acideacétyl­salicylique lorsqu'ils sont pris de façon concomitante. Toutefois, leslimites de ces données ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolationen clinique, ne permettent pas d'émettre de conclusion formelle pour ce qui estde l'usage régulier de l'ibuprofène; par ailleurs, en ce qui concernel'ibu­profène utilisé de façon occasionnelle, la survenue d'un effetcliniquement pertinent apparaît peu probable.

· Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture dela sérotonine (ISRS)

Majoration du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

· Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

· Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique gastro-intestinal.

· Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

· Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines nonfractionnées (aux doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

· Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques

Augmentation du risque hémorragique.

· Pentoxifylline

Majoration du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance:

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

– un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

– une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

· Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chezune femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois degrossesse (24 premières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament estadministré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de6 mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitementla plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

· A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd'a­ménorrhée): toute prise de ce médicament, même ponctuelle, estcontre-indiquée. Une prise par mégarde à partir de cette date justifie unesurveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le termed'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vied'élimination de la molécule.

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Fertilité

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges et de troubles dela vue.

4.8. Effets indésirables

La liste des effets indésirables suivants se rapporte à ceux provoqués parl’ibuprofène à la dose maximale de 1200mg maximum par jour, pour uneutilisation de courte durée. Dans le cas de traitement chronique, il estrappelé que l’ibuprofène peut entrainer la survenue d’effets indésirablessup­plémentaires lors d’une utilisation prolongée. Des études cliniques etdes données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène,sur­tout lorsqu'il est utilisé à dose élevée (supérieure ou égale à2400 mg par jour) et sur une longue durée de traitement, peut être associéeà une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (parexemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Bien que le NUROFENPRO 20mg/ml ne soit pas indiqué en traitement de longuedurée, il est rappelé que l’ibuprofène peut entraîner la survenued’effets indésirables supplémentaires lors d’une utilisationpro­longée.

Les effets indésirables qui ont été associés à l’ibuprofène sontdonnés ci-dessous, répertoriés par classe de système organique et parfréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et <1/1000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base de donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Les évènements indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Les événements indésirables sont le plus souventdose-dépendants, en particulier le risque de survenue d’hémorragiegastro-intestinale, qui dépend de la posologie et de la durée dutraitement.

Les effets indésirables sont moins fréquents lorsque la dose maximalequotidienne est de 1200 mg.

Descriptions des effets indésirables spécifiques :

1 Dans des cas exceptionnels, apparition d'infections graves de la peau etinfections des tissus mous dans les cas de varicelle et du zona (voirrubrique 4.4).

2 Celles-ci incluent l’anémie, la leucopénie, la thrombocytopénie, lapancytopénie et l’agranulocytose.

Les premiers signes sont la fièvre, les maux de gorge, les ulcèressuperficiels de la bouche, des symptômes pseudo-grippaux, l'épuisementsévère, des saignements inexpliqués et des ecchymoses.

3 Réactions d’hypersensibilité : Celles-ci peuvent consister en : (a)réactions anaphylactiques et allergiques non spécifiques, (b) hyperactivité­bronchique comprenant l’asthme, l’asthme aggravé, un bronchospasme ou unedyspnée (l’apparition de crises d’asthme chez certains patients peut êtreliée à une allergie à l’acide acétylsalicylique ou à un AINS, voirrubrique 4.3), ou © atteintes cutanées diverses incluant, prurit, urticaire,purpura, œdème de Quincke, et plus rarement, des dermatoses exfoliatives etbulleuses (y compris nécrolyse épidermique toxique, syndrome de StevensJohnson et érythème polymorphe).

4 Le mécanisme pathogénique de la méningite aseptique induite par lesmédicaments n’est pas complètement élucidé. Les données disponibles surla méningite aseptique induite par les AINS suggèrent l’existence d’unepossible corrélation entre la prise de médicament, l’apparition d’uneméningite aseptique et la disparition de celle-ci à l’arrêt du traitement.Des cas isolés de symptômes de méningites aseptiques (tels que raideur de lanuque, maux de tête, nausées, vomissements, fièvre ou désorientations) ontété observés pendant le traitement avec l’ibuprofène chez les patientsprésentant des troubles auto-immuns (tels que le lupus érythémateuxdis­séminé ou la connectivite).

La découverte d’une méningite aseptique doit conduire à la recherched’un lupus érythémateux disséminé ou d’une connectivite.

5 Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de l'ibuprofène, surtout lorsqu'il est utilisé à dose élevées(2400 mg par jour) et sur une longue durée de traitement, peut être associéeà une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (parexemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

6 les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale.

7 d’apparition souvent fatale, particulièrement chez le sujet âgé

8 Voir section 4.4.

9 En particulier en cas de traitement de longue durée, associé à uneaugmentation de l’urémie et œdème. Comprend également une nécrosepapillaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Chez les enfants, l’ingestion de plus de 400 mg/kg peut provoquer dessymptômes. Chez l’adulte, l’effet dose-réponse est moins tranché. Lademi-vie, en cas de surdosage, est de 1,5–3 heures.

Symptômes : La plupart des patients, ayant ingéré des quantitésclini­quement importantes d’AINS, ne développeront pas plus que des nausées,vomis­sements, douleurs épigastriques, ou plus rarement diarrhée. Acouphène,maux de tête et saignements gastro-intestinaux sont également possibles. Encas d’intoxication plus grave, la toxicité se manifeste au niveau du systèmenerveux central par des vertiges, de la somnolence, parfois de l’excitation etune désorientation ou encore un coma. Parfois les patients développent desconvulsions. En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peutsurvenir. Le temps de prothrombine/INR peut être prolongé, sans doute à caused’interfé­rences avec les actions en circulation de facteur de coagulation.Une insuffisance rénale, une atteinte hépatique, de l’hypotension, unedépression respiratoire et une cyanose peuvent se produire. L’exacerbation del’asthme est possible chez les asthmatiques.

Prise en charge du surdosage : Transfert immédiat à l’hôpital. Iln’existe pas d’antidote. Le traitement doit être symptomatique etcomprendre le dégagement des voies respiratoires et la surveillance des signescardiaques et des signes vitaux jusqu’à leur stabilisation. Envisagerl’ad­ministration orale de charbon actif ou la vidange gastrique si le patientprésente une quantité potentiellement toxique dans l’heure suivantl’ingestion. Si les convulsions sont fréquentes ou prolongées, elles doiventêtre traitées par le diazépam ou le lorazépam par voie intraveineuse­.Traiter l’asthme avec des bronchodilatateurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoires et anti-rhumatismalesnon stéroïdien,

dérivé de l’acide propionique, code ATC : M0AE01

L'ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien, appartenant augroupe des propioniques, dérivé de l'acide aryl carboxylique. Il possède lespropriétés suivantes:

· propriété antalgique,

· propriété antipyrétique,

· propriété anti-inflammatoire,

· propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façoncompétitive l'effet des faibles doses d'acide acétylsalicylique surl'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Des étudespharmaco­dynamiques montrent que quand des doses uniques d'ibuprofène 400 mgont été prises dans les 8 h qui précèdent ou dans les 30 min suivantl'admi­nistration d'acide acétylsalicylique à libération immédiate (81 mg),une diminution de l'effet de l'acide acétylsalicylique sur la formation duthromboxane ou sur l'agrégation plaquettaire se produit. Bien qu'il existe desincertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données aux situationscli­niques, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofène régulière, à longterme, soit susceptible de réduire l'effet cardioprotecteur des faibles dosesd'acide acétylsalicylique ne peut pas être exclue. Aucun effet cliniquementper­tinent n'est considéré comme probable en cas d'utilisation occasionnelled'i­buprofène (voir rubrique 4.5).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l'ibuprofène est linéaire aux dosesthérapeu­tiques.

La concentration sérique maximale est atteinte 1 heure environ aprèsadministration par voie orale.

Après prise unique, les concentrations sériques maximales sontproportion­nelles à la dose (Cmax entre 25 et 50 μg/ml pour la dose de10 mg/kg).

L'alimentation retarde l'absorption de l'ibuprofène.

La demi-vie d'élimination est de 1 à 2 heures environ.

L'administration de l'ibuprofène ne donne pas lieu à des phénomènesd'ac­cumulation. Il est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de99 pour cent.

Dans le liquide synovial, on retrouve l'ibuprofène avec des concentration­sstables entre la deuxième et la huitième heure après la prise, la Cmaxsynoviale étant environ égale au tiers de la Cmax plasmatique.

Suivant le métabolisme hépatique (hydroxylation, carboxylation,con­jugaison), l'ibuprofène n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Il estmétabolisé pour 90 % sous forme de métabolites pharmacologiqu­ementinactifs.

L'élimination est essentiellement urinaire. Elle est totale en 24 heures,à raison de 10 % sous forme inchangée et de 90 % sous forme de métabolitesinac­tifs, essentiellement glucoroconjugués.

La demi-vie d'élimination est de 2 heures environ (allant de 1,8 à3,5 heures).

Les paramètres cinétiques de l'ibuprofène sont peu modifiés chez le sujetâgé, chez l'insuffisant rénal et chez l'insuffisant hépatique. Lesperturbations observées ne justifient pas une modification de la posologie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80, glycérol, maltitol liquide, saccharine sodique, acidecitrique monohydraté, citrate de sodium, gomme xanthane, chlorure de sodium,arôme orange 2M 16014 (maltodextrine, gomme arabique, amidon modifié, silice,jus de citron pulvérulent, alcools, aldéhydes et esters aliphatiques etterpéniques, huile essentielle d'orange), bromure de domiphène, eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

Après première ouverture : A conserver pendant 6 mois maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml en flacon (PET) avec embout de prélèvement (polyéthylène) etseringue pour administration orale (polypropylène/po­lyéthylène).

150 ml en flacon (PET) avec embout de prélèvement (polyéthylène) etseringue pour administration orale (polypropylène/po­lyéthylène).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RECKITT BENCKISER HEALTHCARE FRANCE

38 RUE VICTOR BASCH

CS 11018

91305 MASSY CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 355 625 8 6 : 100 ml en flacon (PET) avec seringue pouradministration orale (polypropylène/po­lyéthylène).

· 34009 379 184 1 1 : 150 ml en flacon (PET) avec seringue pouradministration orale (polypropylène/po­lyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

<Sans objet.>

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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