NUVARING 15 microgrammes/120 microgrammes/24 heures, système de diffusion vaginal - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NUVARING 15 microgrammes/120 microgrammes/24 heures, système de diffusionvaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........2,70 mg

Etonogestrel.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........11,70 mg

Pour un anneau vaginal.

Chaque anneau libère en moyenne 15 microgrammes d'éthinylestradiol et120 microgrammes d'étonogestrel par 24 heures, pendant une période de3 semaines.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Système de diffusion vaginal.

Anneau souple, transparent, quasiment incolore dont le diamètre externe estde 54 mm et le diamètre de section de 4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception.

NUVARING est destiné aux femmes en âge de procréer. La sécurité etl'efficacité ont été établies chez des femmes âgées de 18 à 40 ans.

La décision de prescrire NUVARING doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à NUVARINGen comparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voirrubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Afin d’atteindre une efficacité contraceptive optimale, NUVARING doitêtre utilisé comme indiqué (voir rubrique « Comment utiliser NUVARING » et« Première utilisation de NUVARING »).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de NUVARING n’ont pas été étudiéeschez les adolescentes de moins de 18 ans.

Comment utiliser NUVARING :

La femme peut elle-même mettre en place NUVARING dans le vagin. Le médecindoit expliquer à la femme comment mettre en place et retirer NUVARING. Pourl'insertion, la femme devra choisir la position lui paraissant la plusconfortable, par exemple debout avec une jambe relevée, accroupie ou couchée.NUVARING doit être pincé et inséré dans le vagin jusqu'à ce qu'aucune gênene soit perçue. Une option alternative est d’insérer l’anneau en utilisantl’ap­plicateur NUVARING qui est fourni séparément ou inclus dansl’emballage. L’applicateur NUVARING peut ne pas être disponible dans tousles pays. L'effet contraceptif de l'anneau est assuré quelle que soit sa placedans le vagin (voir Figures 1 à 4).

Une fois inséré dans le vagin (voir « Première utilisation de NUVARING»), NUVARING est laissé en place sans interruption pendant 3 semaines.Con­seillez aux femmes de s’assurer régulièrement de la présence de NUVARINGdans le vagin (par exemple, avant et après un rapport sexuel).

Si NUVARING est expulsé accidentellement, la femme doit suivre lesinstructions de la rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau est temporairementresté en dehors du vagin » (pour plus d’informations voir aussi la rubrique4.4 « expulsions »). NUVARING doit être retiré après 3 semainesd'u­tilisation, le même jour de la semaine que celui où il a étéinséré.

Après une période d'une semaine sans anneau, un nouvel anneau est inséré(par exemple, si NUVARING a été inséré un mercredi vers 22.00 heures,l'an­neau doit être retiré également le mercredi vers 22.00 heures,3 se­maines plus tard. Un nouvel anneau doit être inséré le mercredisuivant). NUVARING peut être retiré soit en passant l'index sous l'anneau,soit en le saisissant entre l'index et le majeur (voir figure 5).

Une fois utilisé, l'anneau doit être remis dans son sachet (tenu hors deportée des enfants et des animaux de compagnie) et être jeté comme indiquéà la rubrique 6.6.

L'hémorragie de privation apparaît habituellement 2 à 3 jours après leretrait de NUVARING et peut ne pas être complètement terminée lors del'insertion de l'anneau suivant.

Utilisation avec d'autres méthodes barrières féminines vaginales

NUVARING peut interférer avec le placement et le positionnement correct decertaines méthodes barrières féminines, tel qu’un diaphragme, une capecervicale ou un préservatif féminin. Ces méthodes contraceptives ne doiventpas être utilisées comme méthodes de recours avec NUVARING.

Comment insérer NUVARING avec les doigts seulement :

Comment insérer NUVARING avec l’applicateur :

1: Préparer

2 : Charger et positionner

3 : Insérer et Jeter

Première utilisation de NUVARING :

· Pas de contraception hormonale préalable au cours du cycleprécédent :

NUVARING doit être inséré le 1er jour du cycle (c'est-à-dire le premierjour des règles). La femme peut également commencer NUVARING entre le 2ème etle 5ème jour du cycle, mais, dans ce cas, il est recommandé d'utiliser uneméthode contraceptive complémentaire au cours des 7 premiers jours de cepremier cycle d'utilisation de NUVARING.

· Relais d'un contraceptif hormonal combiné :

La femme doit insérer NUVARING au plus tard le jour suivant l'intervalleha­bituel sans comprimé ou sans patch, ou, le jour suivant le dernier compriméplacebo du contraceptif hormonal combiné. Si la méthode précédente a étéutilisée correctement et conformément aux recommandations et si une grossessepeut être raisonnablement écartée, le relais par NUVARING peut égalementêtre effectué n’importe quel jour du cycle.

L’intervalle libre de la méthode précédente ne doit jamais excéder ladurée recommandée.

· Relais d'une méthode uniquement progestative (pilule microprogesta­tive,implant ou injection) ou relais d’un système intrautérin libérant unprogestatif (SIU) :

La femme peut commencer NUVARING n'importe quel jour de la prise d'une pilulemicropro­gestative (dans le cas d'un implant ou d’un SIU, la mise en place del'anneau se fait le jour du retrait de l'implant ou du SIU, et dans le cas d'uneinjection, le jour où aurait dû avoir lieu la prochaine injection) mais elledoit, dans tous ces cas, utiliser une méthode contraceptive complémentaire (detype barrière) pendant les 7 premiers jours d’utilisation de NUVARING.

· Après un avortement du premier trimestre :

La femme peut commencer immédiatement. Dans ce cas, il n'est pas nécessairequ'elle utilise une méthode contraceptive complémentaire. Si une utilisationim­médiate de NUVARING n'est pas souhaitable, la femme devra respecter lesrecommandations mentionnées à la rubrique « Pas de contraception hormonalepréalable au cours du cycle précédent ». En attendant, il faut luiconseiller d'utiliser une autre méthode contraceptive.

· Après un accouchement ou un avortement du second trimestre :

Pour les femmes qui allaitent, voir la rubrique 4.6.

Il sera conseillé aux femmes de commencer NUVARING au cours de la quatrièmesemaine après l'accouchement ou après l’avortement du second trimestre. Sil'utilisation de NUVARING a été plus tardive, la femme doit utiliser en plusune méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 premiers joursd'utilisation de NUVARING. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eulieu, toute grossesse devra être exclue avant de commencer NUVARING ou bien lafemme devra attendre la survenue de ses premières règles normales.

Non respect des instructions d'utilisation :

L'efficacité contraceptive et le contrôle du cycle peuvent être compromissi la femme ne respecte pas les instructions d'utilisation. Dans ce cas, pouréviter la perte d'efficacité contraceptive, les recommandations suivantespeuvent être données :

· Que faire si la période sans anneau a excédé 7 jours :

Dès que la femme s'aperçoit de l'oubli, elle doit mettre en place un nouvelanneau. Une méthode contraceptive supplémentaire, comme le préservatifmasculin doit être utilisée pendant les 7 jours suivants. Si des rapportssexuels ont eu lieu pendant l'intervalle de temps sans anneau, la possibilitéd'une grossesse devra être évoquée. Le risque de grossesse est d'autant plusélevé que la durée de l'intervalle sans anneau est plus longue.

· Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors du vagin :

NUVARING doit être laissé en place dans le vagin en continu pendant unepériode de 3 semaines. Si l'anneau est accidentellement expulsé, il doitêtre rincé à l’eau froide ou tiède (mais pas chaude) et être réinséréimmédi­atement.

Si NUVARING est resté en dehors du vagin pendant moins de 3 heures,l'ef­ficacité contraceptive n'est pas réduite. La femme doit remettre l'anneauen place dès que possible, au plus tard dans un délai de 3 heures.

Si NUVARING est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou encas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors duvagin, lors de la 1ère ou de la 2ème semaine du cycle, l'efficacitécon­traceptive peut être réduite. La femme doit remettre l'anneau en place dèsqu'elle s'en rend compte et utiliser simultanément une méthode contraceptive­supplémentaire, comme le préservatif masculin pendant les 7 jours suivants.Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que la période pendantlaquelle NUVARING est resté en dehors du vagin est longue et proche del'intervalle habituel sans anneau.

Si NUVARING est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou encas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors duvagin, lors de la 3ème semaine du cycle, l'efficacité contraceptive peut êtreréduite. La femme doit jeter cet anneau et choisir l'une des 2 optionssuivan­tes :

1. Insérer un nouvel anneau immédiatement.

Remarque : L'insertion de ce nouvel anneau marquera le début de la périodesuivante de 3 semaines d'utilisation. La femme peut ne pas avoir les règlescorrespondant à son précédent cycle. Cependant des spottings ou dessaignements peuvent apparaître.

2. Attendre la survenue des règles et insérer un nouvel anneau au plustard dans les 7 jours (7×24 heures) qui suivent le retrait ou l'expulsion del'anneau précédent.

Attention : Cette option ne devra être choisie que si l'anneau a étéutilisé de façon continue pendant les 7 jours précédents.

Si NUVARING est resté hors du vagin pendant une durée inconnue, lapossibilité d’une grossesse doit être envisagée. Un test de grossesse doitêtre effectué avant d’insérer un nouvel anneau.

· Que faire en cas d'une utilisation prolongée de l'anneau :

Si la durée d'utilisation de NUVARING n'a pas dépassé 4 semaines,l'ef­ficacité contraceptive est toujours assurée, cependant cette duréed’utilisation n’est pas préconisée. La femme peut respecter l’intervalled’une semaine sans anneau puis insérer un nouvel anneau. Si NUVARING estlaissé en place pendant plus de 4 semaines, l'efficacité contraceptive peutêtre réduite et une grossesse doit être exclue avant la mise en place d'unnouvel anneau.

Si la femme n'a pas respecté les instructions d'utilisation et n'a pasd’hémorragie de privation durant l'intervalle suivant sans anneau, unegrossesse doit être exclue avant la mise en place d'un nouvel anneau.

Comment décaler ou retarder les règles :

De façon exceptionnelle, pour retarder les règles, la femme peut mettre enplace un nouvel anneau à la suite du précédent sans respecter la semainehabituelle sans anneau. L'anneau suivant peut alors être utilisé pendant unepériode de 3 semaines. Des saignements ou des spottings peuvent apparaître.L'u­tilisation normale de NUVARING est ensuite reprise après l’intervalleha­bituel d’une semaine sans anneau.

Pour décaler la survenue des règles, on peut conseiller à la femme deraccourcir l'intervalle sans anneau, du nombre de jours qu'elle souhaite. Plusl'intervalle sans anneau sera court, plus le risque de ne pas avoird'hémorragie de privation et de présenter des saignements et des spottingspendant l'utilisation de l'anneau suivant sera élevé.

4.3. Contre-indications

Les CHC ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. Sil'une de ces situations apparaît pour la première fois pendant l'utilisationde NUVARING, celui-ci doit être immédiatement retiré.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Présence ou antécédents d'affections hépatiques sévères jusqu'ànormali­sation des paramètres de la fonction hépatique.

· Pancréatite ou antécédent de pancréatite surtout si associé à unehypertrigly­céridémie sévère.

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes).

· Diagnostic ou suspicion d'affections malignes hormonodépendantes desorganes génitaux ou du sein.

· Hémorragies génitales non diagnostiquées.

· Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

NUVARING est contre-indiqué lors d’une utilisation concomitante avec desmédicaments contenant de l’ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et dasabuvirou des médicaments contenant du glécaprévir / pibrentasvir (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l'un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par NUVARING doit êtrediscutée avec elle.

En cas d'aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs derisque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de NUVARING doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

1. Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

· Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent uncontraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’enutilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de lanoréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque deTEV associé aux autres CHC, tels que NUVARING, peut être jusqu’à deux foisplus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés aurisque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertationavec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEVassocié à NUVARING, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur cerisque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première annéed’utilisation.

Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de lareprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

· Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pasenceintes, environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une périoded’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut êtreconsidéra­blement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente(voir ci-dessous).

· On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC faiblement dosécontenant du lévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur unepériode d’un an. Des résultats contradictoires ont été obtenus concernantle risque de TEV associé à NUVARING en comparaison aux CHC contenant dulévonorgestrel (avec des estimations du risque relatif allant d’une absenced’augmen­tation [RR = 0,96] à un risque pratiquement multiplié par 2 [RR =1,90]). Ceci correspond à environ 6 à 12 cas de TEV par an pour10 000 femmes utilisant NUVARING.

· Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

· La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

· De façon extrêmement rare, des cas de thrombose chez les utilisatricesde CHC ont été signalés dans d'autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

NUVARING est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

· Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par lesvarices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou laprogression d’une thrombose veineuse.

· L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). NUVARING est contre-indiqué chez lesfemmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque,il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

En cas de TEV ou TEA suspectée ou confirmée, l’utilisation des CHC doitêtre interrompue. Un mode de contraception adéquat doit être initié enraison de la tératogénicité des traitements anti-coagulants (coumarines).

2. Tumeurs

· Certaines études épidémiologiques rapportent que l'utilisation à longterme de contraceptifs oraux est un facteur de risque de développement ducancer du col de l'utérus chez les femmes contaminées par le papillomavirushu­main (HPV).

Cependant il persiste une controverse sur l'importance de cette conclusion enraison de la présence de facteurs confondants (tels que les différences dansle nombre de partenaires sexuels, ou l'utilisation de méthodes contraceptives­mécaniques). Aucune donnée épidémiologique sur le risque de cancer du col del'utérus chez les utilisatrices de NUVARING n'est disponible (voir rubrique”Examen Médical/Consul­tation”).

· Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a rapportéqu'il existait un risque relatif légèrement plus élevé (RR = 1,24) dediagnostiquer un cancer du sein chez les femmes prenant régulièrement des COC.L'augmentation de ce risque disparaît progressivement dans les 10 ans quisuivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, l'augmentation des cancers du sein diagnostiquéschez les utilisatrices récentes et régulières de COC est faible par rapportau risque global de cancer du sein. Les cas de cancers du sein diagnostiquéschez les utilisatrices au long cours tendent à être à un stade moins avancéque ceux des patientes n'ayant jamais utilisé de COC.

L'augmentation du risque observé chez les utilisatrices de COC peut êtreliée à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiquesdes COC ou à l'association des deux.

· Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et plus rarementencore, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez desutilisatrices de COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné deshémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. En conséquence, encas de douleur épigastrique aiguë, d'hépatomégalie ou de signesd'hémorragie intra-abdominale chez des femmes utilisant NUVARING, une tumeurhépatique doit être recherchée.

3. Augmentation des ALAT

· Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pourune infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicamentscon­tenant ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir avec ou sansribavirine, la survenue d’élévations des transaminases (ALAT) de plus de5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs). Deplus, , une augmentation des ALAT a été observée chez les patientes utilisantdes médicaments contenant de l’éthynylestradiol tels que les CHCs ettraitées par glécaprévir / pibrentasvir (voir sections 4.3 et 4.5).

4. Autres affections

· Les femmes ayant une hypertriglycé­ridémie ou des antécédentsfa­miliaux peuvent présenter un risque plus élevé de pancréatite lors del'utilisation de contraceptifs hormonaux.

· Des cas d'augmentation modérée de la pression artérielle ont étéobservés chez de nombreuses patientes utilisant des contraceptifs hormonaux ;les augmentations ayant des conséquences cliniques sont cependant rares.L’existence d’une relation certaine de cause à effet entre l'utilisationd'un contraceptif hormonal et une hypertension artérielle clinique n'a pasété établie. Néanmoins, si une hypertension artérielle prolongée etcliniquement significative survient pendant l'utilisation de NUVARING, laprudence impose alors au médecin de suspendre l'utilisation de l'anneau et detraiter l'hypertension. Dans certains cas, l'utilisation de NUVARING peut êtrereprise si des valeurs normales de pression artérielle sont obtenues soustraitement antihypertenseur.

· Les affections suivantes sont apparues ou se sont aggravées en cas degrossesse ou d'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais leur imputabilitén'est pas certaine : ictère et/ou prurit en relation avec une cholestase,lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndromeurémique et hémolytique, chorée de Sydenham, herpès gestationis, perte del'audition liée à une otosclérose.

· Les œstrogènes exogènes peuvent causer ou aggraver les symptômesd’un angioedème (héréditaire).

· Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposerl'arrêt de l'utilisation de NUVARING jusqu'à la normalisation des paramètreshépa­tiques. La réapparition d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liéà une cholestase après une première apparition au cours d'une grossesse oulors d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, impose l'arrêt del'utilisation de l'anneau.

· Chez les diabétiques utilisant une contraception hormonale, il n'existeaucun élément imposant une modification du schéma thérapeutique même si lesestrogènes et les progestatifs peuvent avoir un effet sur la sensibilitépé­riphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose. Les femmesdiabétiques doivent néanmoins être attentivement suivies pendantl'utili­sation de NUVARING, notamment pendant les premiers moisd'utilisation.

· Une apparition ou une aggravation de la maladie de Crohn et de larectocolite hémorragique a été rapportée avec l'utilisation de contraceptifshor­monaux, mais la preuve d’un lien avec leur utilisation n’est pasconcluante.

· Un chloasma peut occasionnellement survenir, notamment chez les femmesayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant desprédispositions au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou auxultraviolets pendant l'utilisation de NUVARING.

· Si une femme présente l'une des affections suivantes, il est possiblequ'elle ne parvienne pas à placer correctement NUVARING ou qu'elle perdel'anneau : prolapsus du col utérin, cystocèle et/ou rectocèle, constipationsévère ou chronique.

Très rarement, il a été rapporté que NUVARING pouvait être inséré parinadvertance dans l’urètre et arriver dans la vessie. Donc un mauvaispositi­onnement doit être évoqué dans un diagnostic différentiel devant dessymptômes de cystite.

· Chez les femmes utilisant NUVARING, des vaginites peuventoccasi­onnellement survenir. Il n'existe aucun élément indiquant quel'efficacité de NUVARING est affectée par le traitement de la vaginite ou quel'utilisation de NUVARING affecte le traitement de la vaginite (voirrubrique 4.5).

· Très rarement, il a été rapporté que l’anneau a pu adhérer à laparoi du vagin, nécessitant l’intervention d’un médecin pour le retrait.Dans certains cas, lorsque le tissu s’était développé sur l'anneau, leretrait a été réalisé en coupant l'anneau sans inciser le tissu vaginal lerecouvrant.

· L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par NUVARING, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à NUVARING comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

L'efficacité de NUVARING peut être réduite en cas de mauvaise observance(voir rubrique 4.2) ou lors de l’utilisation de traitements médicamenteux­concomitants qui diminuent la concentration plasmatique d’éthinylestra­diolet/ou d’étonogestrel (voir rubrique 4.5).

Pendant l'utilisation de NUVARING, des saignements irréguliers (spottings oumétrorragies) peuvent survenir. Si des saignements irréguliers surviennentalors que les cycles antérieurs étaient réguliers et que NUVARING a étéutilisé conformément aux instructions, des causes non-hormonales devront êtrerecherchées et des mesures diagnostiques appropriées devront être prises pourexclure une affection maligne ou une grossesse.

Ces mesures peuvent inclure un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirpendant l'intervalle sans anneau. Si NUVARING a été utilisé conformément auxinstructions décrites à la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Néanmoins, si NUVARING n'a pas été utilisé conformément à cesinstructions avant la première absence de règles ou si les règles sontabsentes 2 fois de suite, une grossesse doit être exclue avant de poursuivrel'u­tilisation de NUVARING.

L'importance et l’effet pharmacologique possible de l'exposition despartenaires sexuels masculins à l'éthinylestradiol et à l'étonogestrel parabsorption par le pénis n'ont pas été étudiés.

De très rares cas de rupture d'anneau ont été rapportés durant leurutilisation (voir rubrique 4.5). Une lésion vaginale associée à une rupturede l’anneau a été rapportée. Il est conseillé à la femme de retirerl'anneau rompu et de réinsérer un nouvel anneau dès que possible. Uneméthode contraceptive mécanique complémentaire, comme le préservatifmas­culin, doit être utilisée simultanément pendant les 7 jours suivants.L'éven­tualité d'une grossesse doit être évoquée et la femme doit contacterson médecin.

Des expulsions de l’anneau ont été rapportées, par exemple quandl’anneau n’a pas été correctement mis en place, lors du retrait d’untampon, pendant les rapports sexuels, ou en cas de constipation sévère ouchronique. Une expulsion prolongée de l’anneau peut entraîner un écheccontraceptif ou des saignements irréguliers. En conséquence pour assurerl’efficacité de NUVARING, il faut conseiller à la femme de vérifierrégulière­ment la présence de NUVARING (par exemple, avant et après unrapport sexuel).

Si NUVARING est accidentellement expulsé et resté en dehors du vaginpendant moins de 3 heures, l’efficacité contraceptive n’est pas réduite.La femme doit rincer l’anneau à l’eau froide ou tiède (mais pas chaude) etle réinsérer dès que possible, au plus tard dans les 3 heures.

Si NUVARING est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou encas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors duvagin, l’efficacité contraceptive peut être réduite. Dans ce cas, lesinstructions de la rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau est temporairementresté en dehors du vagin » doivent être suivies.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions avec d’autres médicaments

Note : les informations concernant les médicaments prescrits en associationdoivent être consultées afin d’identifier les interactions éventuelles.

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments et les produits àbase de plantes inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut conduire à uneaugmentation de la clairance des hormones sexuelles et peut entraîner dessaignements irréguliers et/ou des échecs contraceptifs.

Conduite à tenir

L’induction enzymatique peut être observée après seulement quelquesjours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralementob­servée en quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques ou produitsà base de plantes, doivent temporairement utiliser une méthode contraceptive­barrière ou une autre méthode de contraception en plus de NUVARING. Note :NUVARING ne doit pas être utilisé avec un diaphragme, une cape cervicale ou unpréservatif féminin. La méthode barrière doit être utilisée pendant toutela durée du traitement concomitant et jusqu’à 28 jours après son arrêt.Si l'administration du médicament concomitant va au-delà des 3 semaines ducycle avec l’anneau, l’anneau suivant devra être inséré immédiatement,sans respecter l'intervalle habituel sans anneau.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances activesinductrices des enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive fiable,non hormonale doit être recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments ou des produits àbase de plantes inducteurs enzymatiques microsomiaux, en particulier les enzymesdu cytochrome P450 (CYP), ce qui peut entraîner une augmentation de laclairance, réduisant les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles etpouvant diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés, ycompris NUVARING. Ces produits incluent phénytoïne, phénobarbital, primidone,bosentan, carbamazépine, rifampicine, et potentiellement aussi oxcarbazépine,to­piramate, felbamate, griséofulvine, certains inhibiteurs de la protéase duVIH (ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse (ex. éfavirenz), ainsi que les produits contenant du millepertuis.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des contraceptifshor­monaux combinés

Lors de l’administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, denombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. nelfinavir)et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex.névirapine), et/ou des associations avec des médicaments contre le VHC (ex.bocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentration­splasmatiques des progestatifs, y compris l’étonogestrel, ou del’estrogène. Dans certains cas, l'impact de ces modifications peut êtrecliniquement significatif.

Substances diminuant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue. L’administration concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine)ou modérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peutaugmenter les concentrations sériques des estrogènes ou des progestatifs, ycompris l’étonogestrel.

Des cas de rupture d’anneau ont été rapportés pendant l’utilisation­concomitante de préparations intravaginales, incluant les produitsantimy­cosiques, antibiotiques et lubrifiants (voir rubrique 4.4 « Rupturesd’anneaux »). D'après les données pharmacocinétiques, il est peu probableque les antimycosiques administrés par voie vaginale ainsi que les spermicidesaf­fectent l'efficacité contraceptive et la sécurité d'emploi de NUVARING.

Les contraceptifs hormonaux peuvent interférer avec le métabolismed’autres médicaments. En conséquence, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent augmenter (par ex. ciclosporine) ou diminuer (par ex.lamotrigine).

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine,ou glécaprévir / pibrentasvir peut augmenter le risque d’élévation desALAT (voir sections 4.3 et 4.4). Ainsi, les utilisatrices de NUVARING doiventpasser à une méthode de contraception alternative (par exemple, unecontraception à base de progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales),avant de commencer un traitement avec cette combinaison de médicaments.NU­VARING peut être réutilisé 2 semaines après la fin du traitement parcette combinaison de médicaments.

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats decertains paramètres biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux sériques de protéinesporteuses (par exemple la « corticosteroid binding globulin » et la « sexhormone binding globulin »), les fractions lipidiques/li­poprotéiniques, lesparamètres du métabolisme des hydrates de carbone et les paramètres de lacoagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dansles valeurs normales.

Les données pharmacocinétiques montrent que l'utilisation de tampons n'aaucun effet sur l'absorption systémique des hormones libérées par NUVARING.Dans de rares cas, NUVARING peut être expulsé lors du retrait du tampon (cf.« Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors du vagin »).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

NUVARING est indiqué pour prévenir les grossesses. Si la femme veutarrêter NUVARING pour débuter une grossesse, il lui est conseilléd’attendre d’avoir eu un cycle naturel avant d’essayer de concevoir carcela facilitera le calcul de la date de la naissance.

NUVARING n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survientlors de l'utilisation de NUVARING, l'anneau devra être retiré. De largesétudes épidémiologiques n’ont pas montré d’augmentation du risque demalformation chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant lagrossesse, ni d'effet tératogène chez les femmes ayant utilisé des COC parmégarde au début de la grossesse.

Une étude clinique chez un nombre restreint de femmes a montré que malgrél’adminis­tration intravaginale, les concentrations intra-utérines desstéroïdes contraceptifs chez les utilisatrices de NUVARING sont comparablesaux concentrations observées chez les utilisatrices de COC (voir rubrique 5.2).L'expérience clinique des conséquences des grossesses exposées à NUVARINGn'est pas connue.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de NUVARING (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les estrogènes peuvent influencer la lactation en diminuant la quantité dulait maternel et en modifiant sa composition. Par conséquent, l'utilisation deNUVARING n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. De faiblesquantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuventpasser dans le lait mais il n'existe aucun élément indiquant un effet néfastesur la santé des nourrissons.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Compte tenu du profil pharmacodynamique, NUVARING n’a aucun effet ou uneffet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les étudescliniques avec NUVARING ont été les céphalées, les infections vaginales etles pertes vaginales, chaque effet ayant été rapporté par 5 à 6 % desfemmes.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

D’autres effets indésirables ont également été rapportés chez lesfemmes utilisant des CHC : ils sont abordés plus en détails enrubrique 4.4.

Les évènements indésirables ayant été rapportés avec NUVARING dans lesessais cliniques, les études observationnelles, ou depuis la commercialisa­tionsont listés dans le tableau ci-dessous. Les termes MedDRA les plus appropriéspour décrire un type d'effet indésirable ont été retenus.

Tous les évènements indésirables sont listés par classes de systèmesd’organes et par fréquences ; fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Les données sont issues de l’expérience post-marketing.

Des tumeurs hormono-dépendantes (par exemple tumeurs hépatiques, cancer dusein) ont été rapportées lors de l’utilisation de contraceptifs hormonauxcombinés. Pour plus d’informations, voir rubrique 4.4.

Très rarement, une rupture de l'anneau a été rapportée lors del’utilisation de Nuvaring (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre d’autres médicaments (inducteursen­zymatiques) et les contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable grave n'a été observé suite à un surdosage avecles contraceptifs hormonaux. Les symptômes pouvant apparaître dans ce cas sont: nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légers saignementsva­ginaux. Il n'existe aucun antidote ; le traitement doit êtresymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres produits gynécologiques,con­traceptifs intravaginaux, anneau vaginal contenant un progestatif et unestrogène, code ATC : G02BB01

NUVARING contient de l'étonogestrel et de l'éthinylestra­diol.L'étonoges­trel est un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone ; il selie avec une grande affinité aux récepteurs de la progestérone au niveau desorganes cibles. L'éthinylestradiol est un estrogène largement utilisé dansles contraceptifs. L'effet contraceptif de NUVARING repose sur diversmécanismes, le plus important étant l'inhibition de l'ovulation.

Des essais cliniques ont été réalisés à travers le monde (Etats-Unis,Europe, et Brésil) chez des femmes entre 18 et 40 ans. L’efficacitécon­traceptive semble au moins comparable à l’efficacité connue descontraceptifs oraux combinés. Le tableau suivant montre les indices de Pearl(nombre de grossesses pour 100 années-femme) retrouvés dans les étudescliniques avec NUVARING.

1 Intention de traiter

2 Per protocol

Le risque de cancer de l'endomètre et des ovaires est diminué avecl'utilisation de COC fortement dosés (0,05 mg d'éthinylestra­diol). Il resteà déterminer si ceci s'applique aussi à des contraceptifs faiblement doséscomme NUVARING.

Une vaste étude comparative avec un contraceptif oral contenant 150 µg delévonorgestrel/30 µg d'éthinylestradiol (n = 512 vs n = 518) évaluant leprofil des saignements vaginaux sur 13 cycles a montré une faible incidencedes spottings ou des saignements irréguliers chez les utilisatrices de NUVARING(2,0 – 6,4 %). De plus, les hémorragies de privation sont survenuesexclu­sivement pendant l'intervalle sans anneau chez la plupart des utilisatrices(58,8 – 72,8 %).

Les effets de NUVARING (n = 76) sur la densité minérale osseuse (DMO) ontété étudiés chez la femme en comparaison à un dispositif intra-utérin nonhormonal (DIU) (n = 31) sur une période de 2 ans. Aucun effet indésirable surla masse osseuse n'a été observé.

La sécurité et l’efficacité de NUVARING n’ont pas été étudiéeschez les adolescentes de moins de 18 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'étonogestrel libérépar NUVARING est rapide. Des concentrations sériques maximales d'étonogestrel­d'environ 1 700 pg/ml sont atteintes environ une semaine après l'insertion.Les concentrations sériques présentent de légères fluctuations et diminuentlentement jusqu'à environ 1 600 pg/ml après 1 semaine, 1 500 pg/ml après2 semaines et 1 400 pg/ml après 3 semaines d’utilisation. Labiodisponibilité absolue est d'environ 100 %, ce qui est supérieur à celleobservée après administration par voie orale. Les taux cervicaux etintra-utérins d’étonogestrel ont été mesurés chez un nombre restreint defemmes utilisant NUVARING ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg dedésogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaientcomparables dans les 2 groupes.

L'étonogestrel est lié à l'albumine sérique et à la « Sex HormoneBinding Globulin » (SHBG). Le volume de distribution apparent del'étonogestrel est de 2,3 l/kg.

L'étonogestrel est métabolisé par les voies connues du métabolisme desstéroïdes. La clairance sérique apparente est d'environ 3,5 l/heure. Aucuneinteraction directe n'a été constatée avec l'éthinylestradiol administré demanière concomitante.

Les concentrations sériques d'étonogestrel diminuent en deux phases. Laphase d'élimination terminale se caractérise par une demi-vie d'environ29 heures. L'étonogestrel et ses métabolites sont éliminés par voieurinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,7/1. La demi-vie d'éliminationdes métabolites est d'environ 6 jours.

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'éthinylestra­diollibéré par NUVARING est rapide. Des concentrations sériques maximalesd'environ 35 pg/ml sont atteintes 3 jours après l'insertion et diminuentjusqu'à 19 pg/ml après 1 semaine, 18 pg/ml après 2 semaines et 18 pg/mlaprès 3 semaines d’utilisation. L’exposition systémique mensuelle àl’éthinylestradiol (AUC 0-¥) avec NUVARING est 10,9 ng.h/ml. Labiodisponibilité absolue est d'environ 56 %, ce qui est comparable àl'administration de l'éthinylestradiol par voie orale. Les taux cervicaux etintra-utérins d’éthinylestradiol ont été mesurés chez un nombre restreintde femmes utilisant NUVARING ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg dedésogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaientcomparables dans les 2 groupes.

L'éthinylestradiol est fortement lié à l'albumine sérique, mais demanière non spécifique. Le volume de distribution apparent est d'environ15 l/kg.

L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylationa­romatique mais il existe une grande variété de métabolites hydroxylés etméthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et sousforme sulfo ou glucuronoconjugués. La clairance apparente est de 35 l/henviron.

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases. Laphase d'élimination terminale se caractérise par une variation individuelleim­portante de la demi-vie, aboutissant à une médiane de demi-vie d'environ34 heures. L'ethinylestradiol, sous forme inchangée n'est pas éliminé; lesmétabolites de l'éthinylestradiol sont éliminés par voie urinaire et parvoie biliaire avec un ratio de 1,3/1. La demi-vie d'élimination desmétabolites est d'environ 1,5 jours.

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique de NUVARING n’a pas été étudiée chez lesadolescentes menstruées en bonne santé de moins de 18 ans.

Effet d’une dysfonction rénale :

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’unedysfonction rénale sur la pharmacocinétique de NUVARING.

Effet d’une dysfonction hépatique :

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’effet des maladieshépatiques sur la pharmacocinétique de NUVARING. Cependant, les hormonesstéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les femmes souffrant d’unedysfonction hépatique.

Groupes ethniques :

Aucune étude formalisée n’a été réalisée pour étudier lapharmacocinétique de NUVARING dans les groupes ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques avec l'éthinylestradiol et l'étonogestrel issuesdes études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie enadministration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions dereproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, autresque ceux déjà connus.

Evaluation du risque environnemental

Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le17α-éthinylestradiol et l’étonogestrel peuvent présenter un risque pourles organismes vivant dans les eaux de surface (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d'éthylène d'acétate de vinyle (28 % d'acétate de vinyle),copolymère d'éthylène d'acétate de vinyle (9 % d'acétate de vinyle),stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

40 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant la délivrance à la patiente : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Au moment de la délivrance à la patiente : Le pharmacien inscrit la date dedélivrance sur les articles de conditionnement. Le produit ne doit pas êtreinséré plus de 4 mois après la date de délivrance, mais dans tous les casavant la date de péremption, la date la plus précoce devant êtrerespectée.

Après la délivrance à la patiente : 4 mois. A conserver à unetempérature en dessous de 30°C et dans le conditionnement primaire d'origine,à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

NUVARING

Système de diffusion vaginal (anneau vaginal) en sachet. Le sachet estconstitué d'un film d'aluminium comportant une couche interne de polyéthylènede faible densité et une couche externe de polyéthylène téréphtalate (PET).Il est étanche et peut être refermé. Le sachet est inclus dans la boîte avecla notice.

Applicateur NUVARING

Fourni séparément ou inclus dans l’emballage. L'applicateur NUVARING peutne pas être disponible dans tous les pays. L'applicateur est un dispositif enplastique, non stérile, fabriqué à partir d’un polymère de polypropylène­contenant un additif de réduction de frottement (moins de 5%). Il est destinéà un usage unique (c'est-à-dire jetable). Chaque applicateur est emballéindivi­duellement. L'applicateur possède un marquage CE, gravé sur ledispositif.

Le produit est fourni comme suit :

– Boîte de 1 anneau

– Boîte de 1 anneau et 1 applicateur

– Boîte de 3 anneaux

– Boîte de 3 anneaux et 3 applicateurs

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

NUVARING

Voir rubrique 4.2 “Posologie et mode d'administration”. Le pharmaciendoit préciser la date de délivrance sur les articles de conditionnement. Ilest recommandé pour la présentation par 3 sachets d'indiquer cette date surl'étui et sur chaque sachet. NUVARING ne doit pas être inséré plus de4 mois après la date de délivrance mais dans tous les cas avant la date depéremption, la date la plus précoce devant être respectée. Après retrait,NUVARING devra être conservé dans le sachet refermable. NUVARING devra êtrejeté avec les déchets domestiques normaux de manière à éviter tout contactaccidentel. Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnemen­t(voir rubrique 5.3). NUVARING ne devra pas être jeté dans les toilettes. Lesanneaux non utilisés (périmés) doivent être éliminés conformément à laréglementation en vigueur.

Applicateur NUVARING

L'applicateur NUVARING ne doit pas être réutilisé ; il est conçu pour unusage unique. Si l'applicateur tombe accidentellement, il doit être lavé avecde l'eau froide à tiède (PAS d’eau chaude). L'applicateur doit être jetéavec les déchets ménagers traditionnels immédiatement après utilisation. Ilne doit pas être jeté dans les toilettes.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON France

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 363 081 3 8 : anneau vaginal en sachet (Aluminium/PE/Po­lyester); boîte de 1.

· 34009 363 083 6 7 : anneau vaginal en sachet (Aluminium/PE/Po­lyester); boîte de 3.

· 34009 301 028 8 6 : anneau vaginal en sachet (Aluminium/PE/Po­lyester)et applicateur ; boîte de 1 anneau et 1 applicateur.

· 34009 301 028 93 : anneau vaginal en sachet (Aluminium/PE/Po­lyester)et applicateur ; boîte de 3 anneaux et 3 applicateurs.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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