OCTANATE 50 UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OCTANATE 50 Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

OCTANATE 50 Ul/ml contient soit 250 UI soit 500 UI de facteur VIII decoagulation humain par flacon.

Le produit contient approximativement 50 UI* par ml de facteur VIII decoagulation humain lorsqu’il est reconstitué avec le solvant fourni (5 mlpour le flacon de 250 UI et 10 ml pour le flacon de 500).

Le produit contient approximativement ≤ 30 Ul/ml de facteur de Willebrand(vWF:RCo).

*L’activité (UI) est déterminée en utilisant le dosage chromogénique dela Pharmacopée Européenne. L’activité spécifique moyenne d’OCTANATE est≥ 100 Ul/mg de protéine.

Produit à partir du plasma de donneurs humains.

Excipient à effet notoire :

· 250 UI/flacon : moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose,c'est-à-dire qu’il est pauvre en sodium

· 500 UI/flacon : sodium jusqu’à 1,75 mmol (40 mg) par dose

Concentration de sodium après reconstitution : 125 à 175 mmol/l

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche ou jaune pâle sous forme d’un solide friable.

Le solvant est un liquide limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patientsatteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

OCTANATE peut être utilisé dans tous les groupes d’âge.

Cette préparation ne contient pas de facteur de Willebrand en quantitépharma­cologiquement active et par conséquent n’est pas indiqué dans lamaladie de Willebrand.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecinexpérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une déterminationap­propriée des taux de facteur VIII afin d'évaluer la dose à administrerainsi que la fréquence de renouvellement des injections. Selon les patients, laréponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération etdes demi-vies différentes. Une posologie basée sur le poids corporel peutnécessiter une adaptation chez les patients dont le poids est trop faible ouchez les patients en surpoids. Dans le cas d’une intervention chirurgicalema­jeure, en particulier, un contrôle précis du traitement substitutif par destests de coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) estindispensable.

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de lasévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’importancede l’épisode hémorragique ainsi que de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII administrées est exprimé en UnitésInterna­tionales (UI), ramenées au concentré standard actuel de l’OMS pourles préparations de facteur VIII. L’activité coagulante du facteur VIII dansle plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humainnormal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standardinter­national du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d’activité coagulante du facteur VIIIcorrespond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humainnormal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultatempirique qu’une unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poidscorporel augmente l’activité coagulante du facteur VIII plasmatique de1,5% –2% de l’activité normale. La posologie nécessaire est déterminéeà l’aide de la formule suivante:

Unités nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du tauxde facteur VIII (%) (Ul/dl) x 0,5

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doiventtoujours être guidées par l’efficacité clinique individuelle du cas.

Dans le cas des événements hémorragique suivants, l’activité coagulantedu facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d’activité coagulanteplas­matique indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé comme guide pour les posologieslors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie:

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiqueschez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies sont de20 à 40 UI de facteur VIII ·par kg de poids corporel, espacées de 2 à3 jours. Dans certains cas, notamment chez les patients plus jeunes, desintervalles d’administration plus courts ou des posologies plus élevéespeuvent être nécessaires.

Perfusion continue

Une analyse pharmacocinétique doit être effectuée avant une interventionchi­rurgicale pour obtenir une estimation de la clairance.

La vitesse initiale de perfusion peut être calculée de la manière suivante: clairance x concentration souhaitée à l’état d’équilibre = vitesse deperfusion (UI/kg/h).

La clairance doit être de nouveau calculée quotidiennement après les24 premières heures de perfusion continue selon la formule ci-dessus.

Population pédiatrique

Une étude clinique menée chez 15 patients âgés de 6 ans ou moins n’apas démontré la nécessité d’adapter la posologie chez les enfants.

La posologie pour les enfants, en prophylaxie ou à la demande, est la mêmeque celle pour les adultes.

Voie intraveineuse.

Il est recommandé de ne pas administrer plus de 2 à 3 ml par minute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Pour améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro du lot du produit administré doivent être indiqués clairement.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avecOCTANATE. Le produit contient des traces de protéines humaines autres que lefacteur VIII. En cas d’apparition de symptômes d’hypersensibilité, il doitêtre conseillé aux patients d’arrêter immédiatement l’utilisation duproduit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés despremiers signes d’hypersensibilité, notamment: démangeaisons, urticairegéné­ralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension etanaphylaxie.

En cas de choc, le traitement médical standard relatif à l’état de chocdevra être instauré.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est unecomplication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Cesinhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contrel’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesdapar ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteursest corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteurVIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 50 premiers joursd'exposition mais il persiste tout au long de la vie, bien qu’il soit peufréquent.. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les100 premiers jours d'exposition.

La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titred’inhibiteurs ; un faible titre d’inhibiteurs présente un risque deréponse clinique insuffisante moins élevé qu’un titre élevéd’inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits defacteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillanceso­igneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique età l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIIIplasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pascontrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin derechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patientsprésentant un titre élevé d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peutne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent êtreconsidérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecinsexpéri­mentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs dufacteur VIII.

Événements cardiovasculaires

Chez les patients qui présentent des facteurs cardiovasculaires identifiés,le traitement de substitution du facteur VIII peut augmenter le risquecardiovas­culaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est nécessaire, un risqued’infections locales, de bactériémie ou de thrombose sur le sited’insertion du cathéter existe.

Agents infectieux transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiquesd’in­fection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise enœuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pourl’inactiva­tion/éliminati­on virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres typesd’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virusde l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C (VHC), et vis-à-vis du virusnon-enveloppé de l’hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent êtred’efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que leparvovirus B19. L’infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez lesfemmes enceintes (infection fœtal) et chez les personnes atteintes d’undéficit immunitaire ou de certains types d’anémies.

Une vaccination appropriée (hépatite A et B) des patients recevant defaçon régulière à répétée des préparations de facteur VIII plasmatiquehumain devra être envisagée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon,c’est à dire qu’il est pauvre en sodium pour un flacon de 250 UI etjusqu’à 1,75 mmol de sodium (40 mg) par flacon de 500 UI, ce qui équivautà 2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium pour un adulte.

Les mises en garde et précautions d’emploi indiquées concernent aussibien les adultes que les enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction des produits à base de facteur VIII humain avecd’autres spécialités pharmaceutiques n’a été rapportée à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec le facteurVIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez les femmes,l’expérience acquise lors de l’utilisation de facteur VIII pendant lagrossesse et l’allaitement n’est pas disponible. Aussi le facteur VIII nedoit être administré au cours de la grossesse et de l’allaitement qu’encas d’indication absolue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

OCTANATE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclureangio-œdème, sensation de brûlure et de piqûre au site d’injection,fris­sons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, démangeaisons,hy­potension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppressiontho­racique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) ont étérarement observées, et peuvent dans certaines cas évoluer vers une réactionanaphy­lactique sévère (voire un état de choc).

La fièvre a été observée à de rares occasions.

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez despatients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y comprisavec OCTANATE, voir rubrique 5.1. Une telle apparition se manifeste par uneréponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter uncentre spécialisé en hémophilie.

Pour des informations sur la sécurité concernant les agents transmissibles,voir la rubrique 4.4.

Liste des événements indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est conforme à la classification pardiscipline médicale ou système organe classe (SOC) et au niveau de termespréférés MedDRA.

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

* La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits defacteur VIII menées auprès de patients atteints d’hémophilie A sévère.PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traitésprécédemment (previously-untreated patients).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sontidentiques chez les enfants et chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : anti-hémorragiques : facteur VIII decoagulation sanguine, code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules(FVIII et FvW) aux fonctions physiologiques différentes. Administré à unpatient hémophile, le facteur VIII se lie au facteur Willebrand dans lacirculation du patient.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé,accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur Xactivé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuitele fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d’un caillot.

L’hémophilie A est un déficit de la coagulation sanguine héréditaireet lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII: C, provoquantdes accidents hémorragiques profus au niveau des articulations, des muscles, oudes organes internes, soit spontanément ou résultant de traumatismesac­cidentels ou chirurgicaux. A l’aide d’un traitement substitutif, les tauxplasmatiques du facteur VIII sont augmentés, permettant ainsi une correctiontem­poraire du déficit en ce facteur et une correction des tendanceshémo­rragiques.

À noter que le taux de saignement annualisé (ABR) n’est pas comparableentre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes étudescliniques.

Patients précédemment non traités

Le développement d’anticorps contre le FVIII survient principalement chezles patients qui sont précédemment non traités. Dans une étude prospectiveouverte évaluant l’immunogénicité d’OCTANATE chez des patientsprécé­demment non traités et incluant 51 patients, 20 patients ont étéprincipalement traités à la demande et 31 patients ont été traités enprophylaxie. 44 patients ont rempli le critère pour l’évaluation del’immunogénicité (c.-à-d. > 50 JCPA et FVIII: C < 1%). Lesinhibiteurs ont disparu pendant le traitement régulier par OCTANATE sansmodification de la dose ou de la fréquence du traitement chez deux des cinqpatients avec inhibiteurs (un présentant un inhibiteur de titre élevé et unprésentant un inhibiteur de titre faible). Tous les inhibiteurs ont étédécelés chez des patients traités à la demande. Les délais moyensjusqu’à l’apparition d’un inhibiteur de titre élevé et d’uninhibiteur de titre faible étaient de 10 JCPA (fourchette 3–19) et de48 JCPA, respectivement.

Une étude clinique observationnelle visant à évaluer l’efficacitéd’OC­TANATE dans l’Induction de Tolérance Immune (ITI) est en cours. Uneanalyse intermédiaire des 69 patients traités jusqu’à présent parOCTANATE dans le cadre d’ITI montre que 49 patients ont terminé l’étude.Chez les patients dont l’inhibiteur a été éliminé avec succès, lafréquence mensuelle des épisodes hémorragiques a été significative­mentréduite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le facteur VIII de coagulation humain plasmatique (issu de la poudre) est unconstituant normal du plasma humain et se comporte comme le facteur VIIIendogène. Après administration, approximativement deux tiers à trois quartsdu facteur VIII restent dans la circulation. Le niveau d’activité du facteurVIII obtenu dans le plasma devrait être entre 80% –120% de l’activitéprédite du facteur VIII.

L’activité coagulante plasmatique du facteur VIII diminue suivant unecourbe exponentielle décroissante en deux phases. Dans la phase initiale, ladistribution entre le compartiment intravasculaire et les autres compartiments(flu­ides corporels) se fait avec une demi-vie d’élimination du plasma de3 à 6 heures. Dans la phase suivante, plus lente (qui reflète probablementla consommation du facteur VIII), la demi-vie varie entre 8 et 20 heures, avecune moyenne de 12 heures. Ceci correspond à la vraie demi-vie biologique.

Pour OCTANATE, les résultats suivants ont été obtenus au cours de deuxétudes pharmacocinétiques, avec respectivement 10 et 14 patients atteintsd’hémop­hilie A :

*SD : Déviation standard

*AUC : Aire sous la courbe

*MRT : Temps de résidence moyen

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données toxicologiques disponibles sur le tri(n-butyl) phosphate (TNBP),polysorbate 80 (tween 80), les réactifs solvants/déter­gents, utilisés dansla méthode SD d’inactivation virale lors de la fabrication d’OCTANATE, bienque limitées pour ces derniers, indiquent que des effets indésirables auniveau d’exposition humaine prévue sont peu probables.

Chez l’animal, aucun effet toxique n’a été mis en évidence aprèsadministration de ces réactifs correspondant à des doses plusieurs foismultiples de la posologie humaine recommandée par kilogramme de poidscorporel.

Aucun potentiel mutagène n’a été observé pour aucune des deuxsubstances.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre:

Citrate de sodium

Chlorure de sodium

Chlorure de calcium

Glycine

Solvant :

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres produits ou médicaments.

Seuls les dispositifs d’injection/per­fusion fournis doivent êtreutilisés car un échec du traitement peut se produire comme résultant del’adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur la surface interne decertains matériels d’injection/per­fusion.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement et en uneseule fois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C).

Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur àl’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 emballage d’OCTANATE contient :

· Poudre en flacon (verre de type I), muni d’un bouchon (caoutchoucbro­mobutyle) et d’un capuchon amovible.

· Solvant en flacon (verre de type I), muni d’un bouchon (caoutchoucchlo­robutyle ou bromobutyle ) et d’un capuchon amovible.

· 1 boîte de matériel pour injection intraveineuse (1 dispositif detransfert, 1 nécessaire de perfusion, 1 seringue jetable).

· 2 compresses imbibées d’alcool.

Les deux présentations disponibles diffèrent en termes de quantité defacteur VIII de coagulation humain/solvant:

250 UI/flacon : reconstitution avec 5 ml.

500 UI/flacon : reconstitution avec 10ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lire attentivement les instructions et les suivre scrupuleusement !

Ne pas utiliser OCTANATE après la date de péremption mentionnée surl'étiquette.

Durant la procédure décrite ci-dessous, la stérilité doit êtremaintenue!

Avant administration, la solution reconstituée doit être examinéevisue­llement pour déceler une décoloration ou la présence de particulesétran­gères.

La solution dans la seringue doit être limpide ou légèrement nacrée. Nepas injecter de solutions troubles ou ayant des dépôts.

Utiliser immédiatement la solution préparée afin de prévenir toutecontamination microbienne.

N’utiliser que le nécessaire de perfusion fourni. L'utilisation d'un autreéquipement d'injection/per­fusion peut induire des risques additionnels et unéchec du traitement.

Instructions pour la préparation de la solution:

1. Ne pas utiliser le produit directement après la sortie duréfrigérateur. Amener le solvant et la poudre contenus dans les flaconsfermés à température ambiante.

2. Retirer les capuchons amovibles des deux flacons et nettoyer les bouchonsen caoutchouc avec l’une des compresses imbibées d'alcool fournies.

3. Le dispositif de transfert est représenté en Fig. 1. Placer le flaconde solvant sur une surface plane et le tenir fermement. Prendre le dispositif detransfert et le retourner. Placer la partie bleue du dispositif de transfert surle dessus du flacon de solvant et appuyer fermement jusqu'à ce qu'ils'enclenche (Fig. 2 + 3). Ne le faites pas tourner au moment de le fixer.

À titre de précaution, le pouls doit être mesuré avant et pendantl'injection. S'il se produit une forte augmentation de la fréquence cardiaque,réduire la vitesse d'injection ou interrompre l'administration pendant un courtmoment.

1. Fixer la seringue à la partie blanche du dispositif de transfert.Retourner le flacon et prélever la solution dans la seringue (Fig. 6).

La solution doit être limpide ou légèrement opalescente.

Dès que la solution a été transférée, tenir fermement le piston de laseringue (en la tenant tournée vers le bas) et retirer la seringue dudispositif de transfert (Fig. 7).

Eliminer le flacon vide ainsi que la partie blanche du dispositif detransfert.

2. Nettoyer le site d'injection choisi avec l’une des compresses imbibéesd'alcool fournies.

3. Fixer le nécessaire pour perfusion fourni à la seringue.

4. Introduire l'aiguille pour injection dans la veine choisie. Si un garrota été utilisé pour rendre la veine plus facile à voir, ce garrot doit êtrerelâché avant de commencer à injecter OCTANATE.

Du sang ne doit pas pénétrer dans la seringue, en raison du risque deformation de caillots de fibrine.

5. Injecter la solution dans la veine lentement, pas plus vite que 2 à3 ml par minute.

Si plus d'un flacon de OCTANATE poudre est utilisé pour un traitement, lamême aiguille pour injection et la même seringue peuvent être réutilisés.Le dispositif de transfert est réservé à un usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA FRANCE

62 BIS AVENUE ANDRE MORIZET

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 565 785 1 1 : 250 UI de poudre dans un flacon (verre de type I)muni d’un bouchon (bromobutyle) scellé par une capsule + 5 ml de solvantdans un flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (chlorobutyle oubromobutyle) scellé par une capsule. Boîte de1.

· 34009 565 786 8 9 : 500 UI de poudre dans un flacon (verre de type I)muni d’un bouchon (bromobutyle) scellé par une capsule + 10 ml de solvantdans un flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (chlorobutyle oubromobutyle) scellé par une capsule. Boîte de1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de six mois (lesétablissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicamentsdérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).

La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur desétablissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pourles malades qui y sont traités.

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