OCTAPLASLG, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OCTAPLASLG, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une poche de 200 ml contient 9 – 14 g de protéines plasmatiqueshu­maines spécifiques à chaque groupe sanguin ABO (45 – 70 mg/ml).OCTAP­LASLG est fourni en présentations distinctes, selon les groupessanguins :

· groupe sanguin A

· groupe sanguin B

· groupe sanguin AB

· groupe sanguin O

Pour plus de détails concernant les facteurs et les inhibiteurs de lacoagulation, voir rubrique 5.1 et tableau 2.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

La solution congelée a un aspect (légèrement) jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Déficits complexes en facteurs de coagulation tels que les coagulopathiesdues à une insuffisance hépatique sévère ou à une transfusion massive.

· Thérapie substitutive en cas de déficits en facteur de coagulationlor­squ'un concentré de facteur de coagulation spécifique (par exemple, lefacteur V ou le facteur XI) n'est pas disponible ou lors de situationsd'urgence lorsqu'un diagnostic de laboratoire pertinent n'est pas possible.

· Antagonisation rapide des effets des anticoagulants oraux (de typecoumarine ou indanedione) lorsqu’un concentré de complexe prothrombiniqu­en’est pas disponible ou lorsque l’administration de vitamine K estinsuffisante en raison d'une altération de la fonction hépatique ou lors desituations d'urgence.

· Hémorragies potentiellement dangereuses pendant un traitementfibri­nolytique utilisant, par exemple, des activateurs tissulaires duplasminogène chez des patients qui ne répondent pas aux mesuresconven­tionnelles.

· Procédures d'échange plasmatique thérapeutique, incluant cellesutilisées lors d’un purpura thrombotique thrombocytopé­nique (PTT).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend du tableau clinique et du trouble sous-jacent, mais12 à 15 ml d’OCTAPLASLG par kg de poids corporel est une dose initialegénéra­lement acceptée. Cette dose devrait augmenter les taux plasmatiques defacteurs de coagulation du patient d'environ 25%.

Il est important de suivre la réponse, à la fois sur le plan clinique etpar la mesure, par exemple, du temps de céphaline activée (TCA), du temps deprothrombine (TP), et/ou par le dosage de facteurs de coagulationspé­cifiques.

Posologie pour les déficits en facteurs de coagulation

En cas d’hémorragies mineures et modérées ou de chirurgie chez despatients présentant un déficit en facteurs de coagulation, un effethémostatique adéquat est normalement obtenu après la perfusion de 5 à20 ml/kg de poids corporel d’OCTAPLASLG. Cette dose devrait augmenter lestaux plasmatiques de facteurs de coagulation du patient d'environ 10 à 33%. Encas d’hémorragie majeure ou de chirurgie, l’avis éclairé d’unhématologue doit être demandé.

Posologie pour le PTT et les hémorragies lors d’échange plasmatiqueintensif

Pour les procédures d'échange plasmatique thérapeutique, l’aviséclairé d’un hématologue doit être demandé.

Chez les patients atteints de PTT, la totalité du volume plasmatiqueéchangé doit être remplacée par OCTAPLASLG.

L’administration d’OCTAPLASLG doit respecter les règles decompatibilité des groupes sanguins ABO. En cas d’urgence, OCTAPLASLG dugroupe AB peut être considéré comme plasma universel dans la mesure où ilpeut être administré à tous les patients, indépendamment de leur groupesanguin.

OCTAPLASLG doit être administré en perfusion intraveineuse aprèsdécongélation, comme décrit à la rubrique 6.6, en utilisant un dispositif deperfusion muni d’un filtre. Une technique aseptique doit être utiliséependant toute la perfusion.

Après décongélation, la solution est claire, voire légèrementopa­lescente, et ne présente pas de particules solides ou gélatineuses.

Le citrate peut être toxique si plus de 0,020 à 0,025 mmol decitrate/kg/minute sont administrés. Par conséquent, la vitesse de perfusion nedoit pas dépasser 1 ml d'OCTAPLASLG/kg/mi­nute. Les effets toxiques peuventêtre réduits au minimum en administrant du gluconate de calcium par voieintraveineuse dans une autre veine.

Population pédiatrique

Les données concernant les enfants et les adolescents (âgés de 0 à16 ans) sont limitées (voir les sections 4.4, 4.8 et 5.1).

4.3. Contre-indications

· Déficit en IgA avec présence avérée d’anticorps anti-IgA.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à des résidus du procédé de fabricationcomme décrit à la rubrique 5.3.

· Déficits sévères en protéine S.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

OCTAPLASLG ne doit pas être utilisé:

· comme liquide de remplissage vasculaire.

· en cas d’hémorragie due à des déficits en facteurs de coagulationlorsque le concentré de facteur spécifique est disponible.

· pour corriger l’hyperfibrinolyse lors de transplantation hépatique oud'autres affections associées à des troubles complexes de l'hémostasepro­voqués par un déficit d’un inhibiteur de la plasmine dénomméa2-antiplasmine.

OCTAPLASLG doit être utilisé avec précaution dans les conditionssui­vantes:

· déficit en IgA.

· allergie aux protéines plasmatiques.

· antécédents de réactions au plasma frais congelé (PFC) ou àOCTAPLASLG.

· décompensation cardiaque manifeste ou latente.

· œdème pulmonaire.

Afin de réduire le risque de thromboembolie veineuse causée parl’activité réduite de la protéine S d’OCTAPLASLG par rapport au plasmanatif (voir rubrique 5.1), une attention particulière devra être exercée etdes mesures appropriées devront être considérées chez tous les patientsprésentant des risques de complications thrombotiques.

Dans les procédures d'échange plasmatique intensives, OCTAPLASLG doit êtreutilisé uniquement pour corriger l'anomalie de la coagulation lorsqu'il seproduit une hémorragie anormale.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche de marqueursspéci­fiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsique la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficacespour l’inactivation / élimination virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres typesd’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées efficaces pour les virus enveloppéstels que le VIH, le VHB et le VHC. Les mesures prises peuvent êtred’efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le VHA,le VHE et le Parvovirus B19.

L’infection par le Parvovirus B19 peut être grave chez la femme enceinte(infection fœtale) et chez les personnes immunodéprimées ou présentant uneérythropoïèse accrue (par exemple, l’anémie hémolytique).

L’infection par le VHE peut également être grave chez la femme enceinteséroné­gative. Par conséquent, OCTAPLASLG ne doit être administré chez cespersonnes que s’il est fortement indiqué.

Une vaccination appropriée (par exemple contre le VHB et le VHA) despatients qui reçoivent régulièrement des médicaments dérivés du sang ou deplasma humain doit être envisagée.

De plus, une étape pour éliminer les prions a été ajoutée.

Lors de chaque administration d’OCTAPLASLG à un patient, il estrecommandé d’enregistrer le nom et le numéro de lot du produit afin demaintenir la traçabilité entre le patient et le lot du produit.

L’administration d’OCTAPLASLG doit respecter les règles decompatibilité des groupes sanguins ABO. En cas d’urgence, OCTAPLASLG dugroupe AB peut être considéré comme plasma universel dans la mesure où ilpeut être administré à tous les patients, quelque soit leur groupesanguin.

Les patients doivent être maintenus en observation au moins 20 minutesaprès l'administration.

En cas de réaction anaphylactique ou de choc, la perfusion doit êtrearrêtée immédiatement. Le traitement doit être initié selon les protocolesstandards du choc anaphylactique.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Des cas d’hypocalcémie, possiblement dus à une liaison au citrate, ontété observés pendant des procédures d'échange plasmatique thérapeutiquedans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). Il est recommandé desurveiller les taux de calcium ionisé lorsqu’OCTAPLASLG est utilisé danscette population.

La transmission passive de composants plasmatiques par le biais d'OCTAPLASLG(tels que la β gonadotrophine chorionique humaine ; β-HCG) peut donner lieu àdes résultats de laboratoire érronés chez le patient. A titre d’exemple,un résultat faussement positif à un test de grossesse a été rapporté à lasuite d'une transmission passive de β-HCG.

Ce médicament contient au maximum 920 mg de sodium par poche, ce quiéquivaut à maximum 46% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

· OCTAPLASLG peut être mélangé avec des globules rouges et des plaquettessi les règles de compatibilités des groupes sanguins ABO sont respectées.

· OCTAPLASLG ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments parcequ'il peut se produire une inactivation et une précipitation.

· Pour éviter la possibilité de formation d'un caillot, les solutionscontenant du calcium ne doivent pas être administrées par le même dispositifpour administration intraveineuse qu’OCTAPLASLG.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d’emploi d'OCTAPLASLG chez la femme pendant la grossesse n'apas été établie dans des essais cliniques contrôlés.

Le produit ne doit être administré chez la femme enceinte ou qui allaiteque si les thérapies alternatives sont considérées comme inappropriées.

L’effet d'OCTAPLASLG sur la capacité de reproduction n’estpas connu.

Pour le risque potentiel de transmission du Parvovirus B19 et du VHE, voirrubrique 4.4.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Après perfusion ambulatoire, le patient doit rester au repos pendantune heure.

OCTAPLASLG n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des réactions dues à une hypersensibilité peuvent être observées dans derares cas. Il s’agit de réactions modérées de type allergiquecarac­térisées par une urticaire localisée ou généralisée, un érythème,une éruption cutanée et un prurit. Une hypotension ou un œdème de Quincke duvisage ou du larynx peuvent constituer des complications plus sévères. Sid’autres systèmes d’organes sont touchés, notamment les systèmescardi­ovasculaire, respiratoire et gastro-intestinal, la réaction estconsidérée comme étant anaphylactique ou anaphylactoïde. Les réactionsanap­hylactiques peuvent apparaître très rapidement et être graves. Lessymptômes peuvent être l’hypotension, la tachycardie, des bronchospasmes,une respiration sifflante, la toux, une dyspnée, des nausées, desvomissements, des diarrhées ainsi que des douleurs abdominales ou dorsales. Lesréactions sévères peuvent évoluer vers un choc, une syncope, uneinsuffisance respiratoire et dans de très rares cas vers le décès.

Des vitesses de perfusion élevées peuvent induire rarement des effetscardiovas­culaires résultant de la toxicité du citrate (chute du calciumionisé), en particulier chez les patients présentant des troubles fonctionnelshé­patiques. Au cours des procédures d'échange plasmatique, des symptômesattri­buables à la toxicité du citrate, tels que fatigue, paresthésie,trem­blements et hypocalcémie, peuvent survenir rarement.

Lors des études cliniques réalisées avec le produit de la générationpré­cédente à OCTAPLASLG et lors de son utilisation post-AMM, les réactionsindé­sirables suivantes ont été identifiées:

Les fréquences sont définies selon les critères suivants : très fréquent(≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥1/1.000 et<1/100) ; rare (≥1/10.000 et <1/1.000); très rare (<1/10.000),inconnu (estimation impossible à partir des données disponibles).

Tableau 1 : Réactions indésirables qui ont été identifiées pour leproduit de la génération précédente d’OCTAPLASLG

*Ce tableau contient les termes MedDRA préférés sauf indicationcon­traire.

LLT, terme MedDRA de niveau minimal

Population pédiatrique

Au cours des procédures d’échange plasmatique, une hypocalcémie peutêtre observée dans la population pédiatrique, en particulier chez lespatients présentant des troubles fonctionnels hépatiques ou en cas de vitessesde perfusion élevées. Il est recommandé de surveiller les taux de calciumionisé (voir rubrique 4.4) lorsqu’OCTAPLASLG est utilisé dans cettepopulation (voir rubrique 4.2).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Des posologies ou des vitesses de perfusion élevées peuvent induire unehypervolémie/une surcharge circulatoire, un œdème pulmonaire et/ou uneinsuffisance cardiaque.

· Des vitesses de perfusion élevées peuvent induire des effetscardiovas­culaires résultant de la toxicité du citrate (chute du calciumionisé), en particulier chez les patients présentant des troubles fonctionnelshé­patiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Substituts du sang et fractions protéiquesplas­matiques,

Code ATC: B05AA.

La teneur et la distribution des protéines plasmatiques dans OCTAPLASLG sesitue dans le produit final à des niveaux comparables à ceux du plasma fraiscongelé (PFC) utilisé comme matière première, soit 45 à 70 mg/ml, et lesprotéines plasmatiques majeures figurent toutes dans les limites de référencedes donneurs de sang sains (voir tableau 2). Sur une teneur totale moyenne enprotéines de 58 mg/ml, l'albumine représente 50% (29 mg/ml), alors que lesclasses d'immunoglobulines G, A et M sont présentes à des taux respectifs de8,1, 1,6 et 0,8 mg/ml. A la suite du traitement par S/D et de lapurification, la teneur en lipides et en lipoprotéines est réduite. Ceci estsans effet dans les indications d'OCTAPLASLG.

Le procédé de fabrication réduit les variations inter-donneur et maintientles protéines plasmatiques dans un état fonctionnel. Dès lors, OCTAPLASLGpossède la même efficacité clinique que l'unité moyenne de PFC d’undonneur unique, mais il est davantage standardisé. Le produit fini estcontrôlé pour les facteurs de coagulation V, VIII et XI, ainsi que pour lesinhibiteurs protéine C et protéine S et pour l’inhibiteur de la plasmine.Un minimum de 0,5 UI/ml est obtenu pour chacun des trois facteurs decoagulation, tandis que les taux d'inhibiteurs sont garantis équivalents ousupérieurs à 0,7, 0,3 et 0,2 UI/ml. La teneur en fibrinogène est compriseentre 1,5 et 4,0 mg/ml. En production, tous les paramètres cliniquementim­portants figurent dans les limites de référence des percentiles2,5–97,5 pour le PFC d’un donneur unique, à l’exception de l'inhibiteurde la plasmine (également connu sous le nom d'α2-antiplasmine) qui est justeen limite inférieure (voir tableau 2). OCTAPLASLG présente le même profilpour les multimères du facteur von Willebrand que le plasma natif.

Tableau 2: Paramètres de coagulation globaux et facteurs et inhibiteurs dela coagulation spécifiques dans OCTAPLASLG.

* Selon [1, 2] sur la base des tests réalisés chez 100 donneurs de sangsains et définies par les percentiles 2,5 et 97,5; ou ** selon la notice de latrousse de test.

# Une désintégrine et une métalloprotéinase avec un motif thrombospondinede type 1, membre 13. Egalement connu sous le nom de protéase clivant lefacteur von Willebrand.

## Egalement connu sous le nom d'α2-antiplasmine.

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[1]Hellstern P, Sachse H, Schwinn H, Oberfrank K. Manufacture andcharacterization of a solvent/ detergent-treated human plasma. Vox Sang 1992;63:178–185

2Beeck H, Hellstern P. In vitro characterization of solvent/detergent-treatedhuman plasma and of quarantine fresh frozen plasma. Vox Sang 1998; 74 (Suppl.I):219–223

Études cliniques :

Une étude post-autorisation, ouverte, et multicentrique a évaluél'innocuité, la tolérance et l'efficacité d'OCTAPLASLG chez 37 nouveau-nés/ nourrissons (âgés de 0 à 2 ans) et 13 enfants et adolescents (âgés de2 à 16 ans). 40 patients ont subi une chirurgie cardiaque, 5 une greffe defoie orthotopique et 5 présentaient des déficits en facteurs de coagulation(4 de ces patients présentaient une septicémie). Chez les 28 patients ayanteu une circulation extracorporelle (tous âgés de moins de 2 ans), la dosemoyenne était de 20,2 ml/kg. Chez 20 autres patients, la dose moyenne de lapremière perfusion était de 16,5 ml/kg chez les patients ≤2 ans et de12,7 ml/kg chez ceux >2 ans. Aucun événement hyperfibrinolytique outhromboembolique n'a été évalué comme lié au traitement par OCTAPLASLG.Chez les patients nécessitant une perfusion de plasma pour des saignements :les résultats des tests hémostatiques réalisés suite au traitement parOCTAPLASLG se situaient dans les limites attendues.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

OCTAPLASLG a des propriétés pharmacocinétiques similaires à cellesdu PFC.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’inactivation des virus est réalisée en utilisant du tri-(N-butyl)phosphate (TNBP) et de l'octoxynol (Triton X-100). Ces réactifs S/D sontéliminés pendant le processus de purification. Les quantités maximales deTNBP et d'octoxynol présentes dans le produit fini sont respectivement de <2 µg/ml et < 5 µg/ml.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Citrate de sodium dihydraté

Phosphate monosodiquedi­hydraté

Glycine

6.2. Incompati­bilités

· OCTAPLASLG peut être mélangé avec des globules rouges et des plaquettessi les règles de compatibilités des groupes sanguins ABO sont respectées.

· OCTAPLASLG ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments parcequ'il peut se produire une inactivation et une précipitation.

· Pour éviter la possibilité de la formation d'un caillot, les solutionscontenant du calcium ne doivent pas être administrées dans le même dispositifpour perfusion intraveineuse qu’OCTAPLASLG.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après décongélation, la stabilité chimique et physique en coursd’utilisation a été démontrée pendant 5 jours entre +2 et +8 °C ou8 heures à température ambiante (20–25 °C).

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouvertureprévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas de non utilisation immédiate, les durées et conditionsde conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter congelé (à ≤ –18° C).

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

200 ml de protéines plasmatiques humaines spécifique à chaque groupesanguin ABO dans une poche (chlorure de polyvinyle) suremballée à l’aided’un film.

Boîte de10

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas utiliser après la date de péremption mentionnée surl'étiquette.

Il existe plusieurs possibilités pour décongeler l’OCTAPLASLGcon­gelé :

· Bain-marie:

Décongeler dans le suremballage pendant au moins 30 minutes dans unbain-marie à circulation d’eau entre +30°C et +37°C. Un sachetsupplémen­taire peut être utilisé pour renforcer la protection del’ensemble.

Éviter tout contact de l’eau avec le point d’entrée. La durée dedécongélation minimale est de 30 minutes à 37°C. La température dubain-marie ne doit jamais dépasser +37 °C ni être inférieure à+30 °C.

La durée de décongélation dépend du nombre de poches présentes dans lebain-marie. Si plusieurs poches de plasma sont décongelées en parallèle, ladurée de décongélation peut être prolongée sans toutefois excéder60 minutes.

· Utilisation d’un système de réchauffage à sec tel que leSAHARA-III:

Placer les poches d'OCTAPLASLG sur le plateau agitateur selon lesinstructions du fabricant et décongeler le plasma en utilisant la fonction deréchauffage rapide. Lorsqu’une température de +37°C s’affiche surl’appareil, arrêter le processus de réchauffage et retirer les poches.Pendant la décongélation d’OCTAPLASLG avec un système de réchauffage àsec, il est recommandé d'utiliser l'imprimante du système pour enregistrerl'é­volution de la température de la poche et d’éventuels messagesd'erreur.

· Autres :

D'autres systèmes de décongélation d’OCTAPLASLG pourraient êtreutilisés à condition que ces méthodes aient été validées.

Laisser la poche se réchauffer jusqu'à environ +37°C avant la perfusion.La température d’OCTAPLASLG ne doit pas dépasser +37°C. Retirer lesuremballage extérieur et vérifier que la poche ne présente pas de fissuresni de fuites.

Eviter d'agiter.

Après décongélation, la solution est claire, voire légèrementopa­lescente, et ne présente pas de particules solides ou gélatineuses.

Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des dépôts et/ou en casde décoloration.

Après décongélation, OCTAPLASLG ne doit pas être recongelé. Le produitnon utilisé doit être jeté.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA FRANCE

62 BIS AVENUE ANDRE MORIZET

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 030 9 0 : 200 ml de solution en poche (PVC). Groupe sanguinA, boite de 10.

· 34009 550 719 6 9 : 200 ml de solution en poche (PVC). Groupe sanguinA, boite de 10

· 34009 550 031 0 6 : 200 ml de solution en poche (PVC). Groupe sanguinAB, boite de 10.

· 34009 550 719 7 6 : 200 ml de solution en poche (PVC). Groupe sanguinAB, boite de 10.

· 34009 550 031 1 3 : 200 ml de solution en poche (PVC). Groupe sanguinB, boite de 10.

· 34009 550 719 9 0 : 200 ml de solution en poche (PVC). Groupe sanguinB, boite de 10.

· 34009 550 031 2 0 : 200 ml de solution en poche (PVC). Groupe sanguinO, boite de 10.

· 34009 550 720 0 3 : 200 ml de solution en poche (PVC). Groupe sanguinO, boite de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I. Médicament dérivé du sang humain.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

L'administration doit être effectuée dans un établissement de santé oudans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser desmédicaments aux malades qui y sont traités.

Agréé à l’usage des collectivités.

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