OESCLIM 50 microgrammes/24 heures (10 mg/22 cm2), dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OESCLIM 50 microgrammes/24 heures (10 mg/22 cm²), dispositiftran­sdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiolhémi­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............10 mg

Pour un dispositif transdermique de 22 cm²

Un dispositif transdermique libère 50 microgrammes d'estradiolhé­mihydraté par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique composé d'une matrice polymérique auto-adhésivecontenant de l’estradiol hémihydraté, enduite sur un support mousserectangulaire à angles arrondis. La face adhésive est recouverte d'un feuilletde protection transparent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées, dont les dernières règles datentd’au moins 6 mois (pour les ménopauses naturelles).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Appliquer OESCLIM deux fois par semaine, c'est-à-dire renouveler ledispositif transdermique tous les 3 ou 4 jours.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Ainsi, la posologie usuelle recommandée pour débuter le traitement estd’un dispositif d’OESCLIM 50 microgrammes/24 heures deux fois parsemaine.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée auxbesoins individuels :

· si la dose choisie n'a pas corrigé les signes et symptômes de déficitestrogé­nique, un dosage plus fort doit être administré,

· l'apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, derétention d’eau ou ballonnements (persistant pendant plus de 6 semaines) oud'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doitêtre modifiée.

OESCLIM 50 microgrammes/24 heures peut être utilisé selon le schémathérape­utique :

· Cyclique (discontinu) pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervallelibre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, deshémorragies de privation peuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où lessymptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement aucours de l'intervalle libre.

S’il s’agit d’une prescription chez une femme ne prenant pas de THS oud’un relais d’un THS combiné continu, le traitement peut être commencén’importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parOESCLIM 50 microgrammes/24 heures.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté aumoins 12 à 14 jours par cycle pour s'opposer au développement d'unehyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schémasuivant :

Si OESCLIM est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatifsera administré durant au moins les 12 à 14 derniers jours du traitement parl'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendantl'intervalle libre de chaque cycle.

Si OESCLIM est administré de façon continue (traitement continuséquentiel), il est recommandé de prendre le progestatif durant au moins12 à 14 jours chaque mois.

Dans les deux cas, des hémorragies de privation peuvent apparaître aprèsl'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer unprogestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose connue.

OESCLIM est un dispositif transdermique composé d'une matrice polymériqueauto-adhésive contenant du 17β-estradiol, enduite sur un support mousserectangulaire à angles arrondis. La face adhésive est recouverte d'un feuilletde protection transparent.

Une fois le feuillet de protection détaché, OESCLIM doit immédiatementêtre appliqué sur la fesse, le tronc ou le haut du bras ou de la cuisse à unendroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège defrottements vestimentaires.

La peau doit être sèche, ne doit pas être irritée ou traitée par desproduits huileux ou gras.

L’estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositiftran­sdermique ne doit pas être exposé directement au soleil.

OESCLIM ne doit pas être appliqué sur les seins. Il est recommandé de nepas l'appliquer 2 fois de suite au même endroit.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant ledispositif transdermique.

Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (eau très chaude,hypersu­dation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de lereplacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositiftran­sdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendreensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément auschéma thérapeutique initial.

En cas d’oubli de remplacement d’OESCLIM 50 microgrammes/24 heures, unnouveau dispositif transdermique doit être appliqué dès que possible.Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique­conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli de l’applicationd’un patch peut favoriser la récurrence des symptômes et la survenue desaignements et de spottings.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C,protéine S ou antithrombine) (voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans letraitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison dufaible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfi­ce/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toutela durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur natureet leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Les femmes doivent être informées qu’OESCLIM 50 microgrammes/24 heuresn’est pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et lerapport bénéfice/risque du THS réévalué individuellement. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement parOESCLIM 50 microgrammes/24 heures, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare,une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent unesensibilisation de contact à l’un des composants du patch doivent êtreaverties qu’une réaction sévère d’hypersensibilité peut survenir sil’exposition au produit responsable est maintenue.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalées de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre est de2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d’estrogènes,selon la durée du traitement et la dose d’estrogènes utilisée (voirrubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d’un traitement estro-progestatif combiné continu empêchel’augmen­tation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'unprogestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd'en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estro-progestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estro-progestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s HealthI­nitiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiqu­esprospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancerdu sein chez les femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné,appara­issant au bout d’environ 3 (1–4) ans de traitement (voirrubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue ducancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènesseuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté unelégère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risqueétant plus faible que chez les utilisatrices d’associationes­trogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accrud’accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chezces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d’estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation­prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupusérythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n’existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices dans les accidentsthrombo-emboliques veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, lesmesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. Encas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré quelorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membrede la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, desexamens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seulscertains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exempledéficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison detroubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avecprécaution.

La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifsou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd’un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risqueabsolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombrede cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’associationestro-progestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches dela ménopause, mais augmente avec l’âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidenced’augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant des estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculairecérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par uneassociation d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatifne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, commele risque absolu de base d’accident vasculaire cérébral est fortementdépendant de l'âge, le risque global de survenue d’un accident vasculairecérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voirrubrique 4.8).

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation à long terme de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtresurveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares casd’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientes recevantun traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d’un traitement parestrogènes (voir rubrique 4.5).

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). Lafixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation dela TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restentinchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que laCBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin)peuvent être augmentés, entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d’unangio-œdème, notamment chez les femmes présentant un angio-œdèmehéréditaire.

L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existeune augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant untraitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymesdu cytochrome P450 comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne,car­bamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine,né­virapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire àune diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil dessaignements utérins.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique,par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peutêtre moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sontrecommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

La prise d’estrogènes peut modifier les résultats de certains examensbiologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens,su­rrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) commela corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

OESCLIM n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par OESCLIM50 microgrammes/24 heures, impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

OESCLIM n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

OESCLIM n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques et pharmacologiques, les événementsindé­sirables suivants sont survenus chez plus de 10 % des patientes traitéespar OESCLIM :

· Réaction au site d'application avec une incidence de 32 %, considéréecomme sévère par seulement 4 % des patientes, modérée par 19 % et légère(rougeur ou démangeaisons) par 77 %.

· Symptômes d'hyperestrogénie incluant tension mammaire avec une incidencede 22 % (considérée comme légère chez 45 % des patientes, modérée chez50 % et sévère chez 5 %) et métrorragies avec une incidence de 24,6 %.

Le tableau ci-après mentionne l’incidence des effets indésirablesrap­portés chez les utilisatrices de THS selon la classification MedDRA parsystèmes d’organes (SOC).

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendantplus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associationsestro-progestatives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ansde traitement

#Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THSavant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au coursde 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plusélevé que chez les non utilisatrices.

<em>Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n’ayant pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.</em>

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation durisque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cassupplémen­taires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir l’augmentation du risque. Dansl’étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentielou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0(0,8 – 1,2)).

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond’es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a rapporté unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31–1.56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel’appa­rition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez lesfemmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un telévénement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentésci-après :

Etudes WHI – Risque supplémentaire d’accident thromboembolique veineuxsur 5 ans de traitement

<em>Etude chez les femmes hystérectomisé­es</em>

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC sur 5 ans detraitement

il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques ethémorragiques.

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l’associationavec un traitement estro-progestatif:

· Troubles cutanés ou sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,

· Purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le risque de surdosage lors d’une administration transdermique est peuprobable.

Nausées, vomissements, somnolence, sensations vertigineuses, saignementsin­tercurrents, sensation de tension mammaire, gonflement abdomino-pelvien,anxiété et irritabilité peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’existepas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

En cas de surdosage, les dispositifs transdermiques doivent être retirés.Ceci est également applicable dans le cas d’une utilisation non-indiquéechez l’enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES (G : appareil génito-urinaireet homones sexuelles), code ATC : G03CA03.

Estrogène naturel par voie transdermique.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes climatériques de la ménopause.

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La principale source d’estrogènes chez les femmes adultes ayant un cyclenormal est le follicule ovarien. A la ménopause, la sécrétion hormonaleovarienne est épuisée conduisant à un déficit marqué en estradiolcirculant, alors que l’androstènedione circulant est transformé par lescellules adipeuses en estrone, un estrogène moins puissant que l'estradiol.Ainsi, l'estrone et la forme conjuguée, le sulfate d’estrone, sont lesestrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

La substance active dans le système transdermique d'estradiol est le17β-estradiol (estradiol) sous forme hémihydratée, qui est identique àl'estradiol ovarien humain. Les données pharmacocinétiques des différentsdosages du système transdermique d'estradiol ont été obtenues au coursd’études réalisées chez des femmes ménopausées en bonne santé.

Lors de l’utilisation des systèmes transdermiques d'estradiol, l'estradiolest absorbé dans le corps par la peau. Environ 24 heures après l'applicationdes dosages à 25 µg/24 heures et 50 µg/24 heures, les concentration­ssériques d’estradiol atteignent des pics moyens respectifs de 40 et 72 pg /ml. Les concentrations plasmatiques diminuent ensuite très lentement. Lesparamètres pharmacocinétiques du système transdermique au dosage de50 µg/24 heures, calculées à partir de plusieurs études sont fournis dansle tableau ci-dessous :

Sont présentées les valeurs moyennes de la valeur arithmétique et del’écart-type (entre crochets) de 4–5 études.

Aucune accumulation du produit n’a été observée après 3 semainesd’ap­plications répétées.

Les estrogènes peuvent être retrouvés sous forme liée ou non liée.Environ 98 – 99% de la dose d'estradiol se lie aux protéines plasmatiques,dont environ 30–52% à l'albumine et environ 46 à 69% à la sex-hormonebinding globulin (SHBG).

Les principaux métabolites non conjugués et conjugués d'estradiol sontrespectivement l’estrone et le sulfate d'estrone. Ces métabolites peuventcontribuer à l'activité des estrogènes, soit directement, soit aprèstransformation en estradiol. Le sulfate d'estrone peut subir un cycleentéro-hépatique.

Etant donné que l’estradiol absorbé par voie transdermique ne subit pasde premier passage hépatique, le rapport des concentrations plasmatiques entrel’estradiol et l’un ou l’autre de ses métabolites principaux, l'estroneou le sulfate d’estrone, est plus proche de celui observé chez les femmespré ménopausées que lorsqu'il est administré par voie orale.

Le rapport moyen E2/E1 (estradiol/estrone) lors de l'utilisation desdispositifs transdermiques d'estradiol est celui observé chez la femme avant laménopause (voisin de 1).

L’estradiol est majoritairement éliminé par voie urinaire. Dans l'urine,les principaux métabolites sont les glucuronates de l'estrone et del'estradiol. Lorsque le dispositif transdermique est retiré 72 heures aprèsl'application, la concentration plasmatique d'estradiol revient à l’étatbasal au bout d'environ 8 à 24 heures.

La pharmacocinétique de l’estradiol (corrigée par rapport à l’étatbasal) est proportionnelle aux surfaces appliquées des systèmestransder­miques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données de sécurité préclinique pertinentes pour lesmédecins dans la population cible qui sont complémentaires à celles quifigurent déjà dans d’autres rubriques du Résumé des Caractéristiques duProduit (RCP).

Au cours d'études de tolérance cutanée chez le lapin, espèceparticu­lièrement sensible, le dispositif transdermique s'est révélélégèrement irritant lors d'applications locales pendant une période variantentre 4 jours et 4 semaines. Aucun pouvoir sensibilisant n'a été observéaprès les applications locales chez le cobaye.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la matrice adhésive

Poly(éthylène-acétate de vinyle) (EVA) haute et basse viscosité,éthyl­cellulose, octyldodécanol, dipropylèneglycol.

Composition du film de protection

Mousse beige : poly(éthylène-acétate de vinyle).

Film protecteur : polyester silicone.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachet (papier/aluminium) contenant chacun 1 dispositif transdermique dansdes boîtes de 1, 2, 4, 6, 8, 9, 18 ou 24 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les dispositifs transdermiques non utilisés ne doivent pas être jetés autout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Tout produit non utilisé oudéchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur ourapporté à la pharmacie.

Après utilisation, le dispositif transdermique contient encore desquantités non négligeables de substance active. Ces substances activeshormonales peuvent avoir des effets néfastes si elles atteignent le milieuaquatique. Par conséquent, le dispositif transdermique usagé doit être pliéen deux de sorte que les côtés adhésifs collent ensemble et ensuite jetéavec soin. Il ne doit pas être jeté dans les toilettes, ni dans le tout àl’égout.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 338 115–56 : dispositif transdermique en sachet(papier/a­luminium). Boîte de 1 sachet

· 34009 345 508–98 : dispositif transdermique en sachet(papier/a­luminium). Boîte de 2 sachets

· 34009 338 116–17 : dispositif transdermique en sachet(papier/a­luminium). Boîte de 4 sachets

· 34009 338 117–85 : dispositif transdermique en sachet(papier/a­luminium). Boîte de 6 sachets

· 34009 338 118–46 : dispositif transdermique en sachet(papier/a­luminium). Boîte de 8 sachets

· 34009 338 119–07 : dispositif transdermique en sachet(papier/a­luminium). Boîte de 9 sachets

· 34009 345 509–59 : dispositif transdermique en sachet(papier/a­luminium). Boîte de 18 sachets

· 34009 338 120–96 : dispositif transdermique en sachet(papier/a­luminium). Boîte de 24 sachets

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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